ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ GIAI đoạn MUỘN

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi loại ung thư phổ biến, đứng thứ hai giới UTP nguyên nhân gây tử vong ung thư thường gặp Ước tính có khoảng 1.8 triệu ca mắc, chiếm 12,9% tổng số ung thư loại [1] Năm 2014, ước tính UTP chiếm gần 27% tổng số tử vong ung thư nói chung [2],[3] UTP chia làm hai loại chính, Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) Ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) Trong UTPKTBN chiếm 85%-90% [3] Mặc dù có nhiều tiến chẩn đốn, phần lớn BN UTP đến giai đoạn muộn, bệnh lan tràn di xa Thời gian sống thêm năm giai đoạn muộn thấp (4%) [1] Điều trị UTP giai đoạn muộn điều trị toàn thân tính chất lan tràn bệnh Trước đây, điều trị UTP giai đoạn muộn có đóng góp vai trò hoá trị chủ yếu Các phác đồ hoá trị kéo dài thời gian sống thêm cải thiện chất lượng sống cho hàng ngàn người Hoá trị trải qua thời gian phát triển, cải tiến nhằm nâng cao hiệu điều trị, caỉ thiện sống Các phối hợp hố trị hệ III với Platinum đạt tới trần hiệu [4] Thời gian sống thêm khơng q 12 tháng [5] Hóa trị vấp phải vấn đề thiếu tính chọn lọc đặc hiệu cá thể, độc tính tuỷ xương cao, hiệu lực hạn chế kháng thuốc [5],[6],[7],[8] Trong 10 năm gần hiểu biết mô bệnh học sinh học phân tử ung thư nâng cao giúp tối ưu hóa việc điều trị cho bệnh nhân UTPKTBN Nghiên cứu lâm sàng đưa kết luận UTPKTBN bệnh phức tạp với nhiều phân loại nhóm dựa mô bệnh học sinh học phân tử Việc phân loại xác đặc điểm mơ bệnh học đặc điểm sinh học phân tử khối u giúp lựa chọn phương án điều trị Những tiến điều trị dựa sinh học phân tử mở triển vọng cải thiện kết điều trị UTP giai đoạn muộn [8],[9] Bài tiểu luận xin tập trung vaò điều trị UTP giai đoạn muộn với tiến bộ, đặc biệt vấn đề xoay quanh phương thức điều trị nhắm trúng đích phân tử, điều trị hướng tới cá thể, bật EGFR TKIs DỊCH TẾ HỌC UNG THƯ PHỔI: UTP UT phổ biến toàn cầu nhiều thập kỉ Ước tính có khoảng 1.8 triệu ca mắc (12.9% tổng số ung thư loại), 58% nước phát triển UTP ung thư có tỷ lệ tử cong cao loại ung thư giới (1.59 triệu ca, 19.4% tổng số) Theo Globocan-2012 UTP đứng hàng đầu nam giới với 1,2 triệu ca chiếm 16,7% tổng số ca mắc tất loại ung thư, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi cao nước Đông Âu (53.5/100000 dân) Đông Á(50.4/100 000 dân), tỉ lệ mắc thấp nước Trung Tây Phi(2.0-1.7/100 000 dân Ở nữ giới tỷ lệ mắc thấp khác biệt chủng tộc UTP đứng hàng thứ số bệnh ung thư thường gặp nữ với 583 000 ca mắc năm 2012 (chiếm 8,7 % số loại ung thư ) đứng thứ tử vong ung thư với 491 000 ca (chiếm tỷ lệ 12,8%) UTP nữ gặp nhiều Bắc Mỹ (33.8), Bắc Âu (23.7) Đông Á (19.2), thấp Tây Trung Phi (1.1 0.8)[1] Tại Việt Nam, ghi nhận ung thư dự án quốc gia phòng chống ung thư năm 2008-2010 tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi nam tăng từ 29,3/100.000dân (2000) lên 35,1/100000 dân (2010) từ 6,5/100.000 dân (2000) lên 13,9/100.000 dân (2010) nữ [10] Tại Hà Nội, thành phố có tỷ lệ UTP mắc chuẩn theo tuổi cao nhất, tỉ lệ 39,9 /100.000 dân (giai đoạn 2004 – 2008) nam 13,2/100.000 dân (giai đoạn 2004 – 2008) nữ [11] BỆNH SINH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ: - Thuốc lá: hút thuốc nguyên nhân nói đến UTP Thuốc có chứa nhiều hoạt chất gây ung thư: Nicotin, nitrosamines, benzo(a)pyrene diol epoxide [12] Ước tính có 85%-90% ca UTP có liên quan đến thuốc Những người hút thuốc có nguy bị UTP cao gấp 10 lần so với người không hút, đặc biệt người hút bao thuốc ngày nguy tăng lên 15 - 20 lần Nguy mắc tăng theo số lượng thuốc hút ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu hút Sau ngừng hút thuốc 10 - 15 năm nguy mắc UTP hạ thấp nguy mắc bệnh người không hút thuốc Hút thuốc thụ động trường hợp phơi nhiễm thuốc người không hút thuốc làm tăng nguy UTP lên 24% (RR=1.24 ) HR (Harad ratio)= 1.05 [13],[14] Bỏ thuốc trước tuổi 40 tránh tăng nguy UTP[15] Bệnh nhân UTP giai đoạn IIIB-IV hút thuốc tiên lượng sống thêm bệnh nhân không hút thuốc mắc bệnh tuổi trẻ hơn[16] - Tuổi: UTP hay gặp lứa tuổi 35 - 75, với đỉnh cao lứa tuổi 55 - 65 - Giới: Nam nhiều nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1 Tại Việt Nam, từ trước năm 1994 tỉ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1; tỉ lệ 4:1 Phụ nữ khơng hút thuốc có khả mắc UTP cao namm giới không hút thuốc avf phân týp nhóm khác Tiên lượng sống thêm năm nữ 20% so với 15.4% nam [17] - Các yếu tố môi trường + Ô nhiễm môi trường: chất thải công nghiệp, chất thải từ động ô tô, xe máy xả vào khơng khí, chất phóng xạ, arsen, hydrocarbon [18] + Một số chất hóa học:  Khí Radon: người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với khí Radon có khả tăng nguy bị UTP [19]  Chất gây UT amiăng, benryllium, ête, hydrocarbon thơm đa vòng, crơm, nickel hợp chất asen vơ [20] Bệnh lý mãn tính phổi: nốt vơi hóa, sẹo cũ, tổn thương lao, viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì, COPD [21] Nội tiết thay thế: Nhiều nghiên cứu không chứng minh việc sử dụng nội tiết thay phụ nữ mãn kinh làm tăng tỷ lệ UTP Tuy nhiên tỷ lệ tử vong tăng BN bị UTP [22] Tỷ lệ tử vong không tăng dùng Estrogel [23] Đã dùng Estrogel kết hợp progestin < năm giảm nhẹ nguy UTP Tuổi mãn kinh cao giảm nguy UTP, tăng số kèm tăng nguy UTP [17] Gen: Người ta thấy nhiễm sắc thể bị đoạn nhiều tế bào UTP, bật nhiễm sắc thể vùng 3p21 Gen p53, gen nghiên cứu rộng rãi UTPTBN, bị biến đổi typ UTP Ngày nhiều đột biến phát ung thư phổi Các đột biến EGFR, KRAS, ALK hiểu biết sâu sắc điều trị nhắm trúng đích phân tử UTP CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH UNG THƯ PHỔI: Chẩn đoán UTP dựa vào triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng mô bệnh học 3.1 Triệu chứng lâm sàng: Một số bệnh nhân khơng có biểu triệu chứng lâm sàng mà tình cờ chụp X quang phát thấy khối u phổi (5%-10%) Còn lại, đại đa số ung thư phổi phát giai đoạn muộn với biểu lâm sàng phong phú chia thành loại [24],[25]: * Các triệu chứng phát triển chỗ, vùng khối u: - Các khối u trung tâm thường gây ho, ho máu, triệu chứng bít tắc phế quản gây viêm phế quản tắc nghẽn - Các khối u ngoại vi thường không biểu triệu chứng lâm sàng nhỏ Khi khối u lớn thường có biểu ho, đau ngực viêm phổi bội nhiễm + Các triệu chứng khối u xâm lấn, chèn ép vào tổ chức xung quanh: + Đau xâm lấn màng phổi lồng ngực: đau dai dẳng cố định vùng thành ngực + Khàn tiếng giọng khối u xâm lấn vào dây thần kinh quặt ngược + Nấc, khó thở tổn thương dây thần kinh phế vị dây thần kinh hồnh + Khó nuốt u chèn ép xâm lấn thực quản + Phù cổ mặt phù áo khoác u chèn ép tĩnh mạch chủ (bên phải) thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái + Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai cánh tay bên với dị cảm vùng da chi phối đốt sống cổ (C7) ngực (D1) u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay + Hội chứng Claude-Bernard-Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đau vai gáy u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm đám rối thần kinh vùng cổ + Đau tiêu xương sườn ung thư xâm lấn + Tràn dịch màng phổi ác tính * Các hội chứng cận u: - Các hội chứng nội tiết: Hội chứng tiết hormon chống niệu không phù hợp ADH (SIADH): gây hạ natri huyết thanh, dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật + Hội chứng tăng tiết ACTH: sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali huyết, ACTH huyết cao + Tăng calci huyết + Hội chứng tăng sản sinh βHCG: biểu lâm sàng chứng vú to nam giới dậy sớm nữ giới + Tăng sản sinh hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin - Các hội chứng thần kinh: + Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược giả): viêm đa dây thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu gốc chi mệt mỏi + Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính + Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp + Các hội chứng cận u biểu da: viêm da, dày lớp gai, chai đa sừng hố lòng bàn tay gót chân + Các biểu tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc, huyết tắc không nhiễm khuẩn, huyết tắc xa, tình trạng máu nhanh đơng chiếm 10 15% Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% trường hợp + Các biểu thận: viêm cầu thận màng hội chứng thận * Các triệu chứng di căn: UTPKPTBN di tới vị trí thể phổ biến di não, xương, gan - Đau đầu hội chứng thần kinh tuỳ theo vị trí di não - Đau xương di xương - Đau vùng bụng trên, vàng da, suy kiệt di gan * Các triệu chứng toàn thân: - Chán ăn, gày sút cân triệu chứng phổ biến - Thiếu máu, sốt Tuy nhiên, triệu chứng lâm sàng UTPKPTBN thường không đặc hiệu nên có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [26] 3.2 Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng: Việc chẩn đốn UTP q trình nhiều xét nghiệm phải làm Chẩn đốn hình ảnh bước cho chẩn đoán ban đầu chẩn đoán giai đoạn BN UTPKTBN, bước đánh giá BN nghi ngờ có UTP 3.2.1 X- quang phổi thẳng nghiêng: [25],[27] Là bước chẩn đoán đầu tiên, phổ biến nhất, có triệu chứng ung thư phổi XQ phổi cho thấy khối lồng ngực với đặc điểm nghi ngờ: hình mờ khu trú (nốt khối), tràn dịch màng phổi, thâm nhiễm, xẹp phổi, số lượng u, hạch lớn rốn phổi trung thất, bên phổi hay hai bên, xâm lấn tổn thương vào thành phần: trung thất, màng phổi, màng tim (biểu tràn dịch) tổn thương xương phối hợp… XQ lồng ngực thơng thường, đủ tiêu chuẩn phát tổn thương dạng khối, nốt ≥ cm Nhược điểm: Bỏ sót tổn thương 12-30% [28] khơng khẳng định tổn thương ung thư 3.2.2 Chụp cắt lớp vi tính (CT scans)[29],[30],[31]: Trong chẩn đốn UTP, chụp cắt lớp vi tính có giá trị đánh giá u nguyên phát, tình trạng hạch di căn, hạch trung thất, mức độ xâm lấn u tổn thương di căn: phổi đối bên, gan, thượng thận, não nhờ thực với CT scanner ngực, bụng, não để phát u nguyên phát di Định hướng phân biệt tổn thương ác tính hay lành tính qua hình ảnh tổn thương khơng có ranh giới rõ với xung quanh, bờ tua gai, bất thường 90% ác tính Hình ảnh đường phế quản chứa khí hình ảnh giả hang với trung tâm sang thường hình ảnh tổn thương ác tính Độ dày vách hang gợi ý lành hay ác tính, hang có thành mỏng 1cm 90% lành tính, hang có thành dày 15mm, 80% tổn thương ác tính [32] * Giúp chẩn đốn xác định: CT ngực thường sử dụng hướng dẫn chọc dò sinh thiết tổn thương lồng ngực: u, hạch rốn phổi, trung thất để lấy bệnh phẩm tế bào học, giải phẫu bệnh giúp chẩn đoán xác định ung thư 3.2.3 Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging - MRI) - MRI cho phép xác định xác vị trí, số lượng, kích thước khối u não Độ nhạy MRI cao phát khối di não [32] Hướng dẫn NCCN đưa việc sử dụng MRI cho chẩn đoán ban đầu thường qui phát di não, trừ giai đoạn IA [33] 3.2.4 Y học hạt nhân chẩn đoán UTP - Positron Emission Tomography - PET: Kỹ thuật PET (Positron Emission Tomography) dựa vào đặc tính mơ ung thư có chuyển hóa Glucose cao hầu hết mơ khác, hình ảnh PET cho phép chẩn đốn sớm thương tổn chúng giai đoạn rối loạn chuyển hóa mức tế bào PET/PET-CT phương pháp có độ nhạy độ đặc hiệu cao, hẳn phương pháp chẩn đốn hình ảnh khác [34] Độ xác PET/PET-CT hẳn phương pháp khác việc phát hạch di ≤ 1.5cm Hiện PET/PET-CT phương pháp hình ảnh giá trị chẩn đốn, đánh giá giai đoạn, lựa chọn phương pháp thích hợp, điều trị ung thư, theo dõi phát tái phát, di sau điều trị Đánh giá di xa: Do khả qt tồn thân nên PET/CT cơng cụ hữu hiệu để đánh giá tổn thương di phổi, độ nhạy 90-92% [35] Ngoại trừ não, PET/CT phát xác tổn thương so với phương pháp chẩn đốn hình ảnh khác [36] Chẩn đốn phân biệt khối u (tăng hấp thụ dược chất FDG) tổ chức xẹp phổi (không tăng) [37], tổn thương u tồn sau điều trị, đặc biệt 10 sau xạ trị tổn thương u chưa điều trị ổn định hay tổn thương xơ hoá tồn sau điều trị [37] 68 Yang JC, Sequist LV, Yamamoto N, et al (2013), "Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations.", J Clin Oncol, 31, tr 33273334 69 Carcereny E, Rosell R, Gervais R, et al., "Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase trial", Lancet Oncol, 13, tr 239-246 70 Zosia Chustecka (2015), "Nivolumab in lung cancer shows " unprecedented" survival", Medscape Oncology 71 Llombart A, Casas A, Martin M (2013), "Denosumab for the treatment of bone metastases in advanced breast cancer", Breast, 22, tr 585-592 72 Scher N, Ibrahim A, Williams G, et al (2003), "Approval summary for zoledronic acid for treatment of multiple myeloma and cancer bone metastases.", Clin Cancer Res, 9, tr 2394-2399 73 Geldart TR, Eccles BK, Laurence VM, et al (2011), "Experience of first- and subsequent-line systemic therapy in the treatment of nonsmall cell lung cancer", Ther Adv Med Oncol, 3, tr 163-170 74 DeVore R, Fossella FV, Kerr RN, et al (2000), "Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinumcontaining chemotherapy regimens The TAX 320 Non-Small Cell Lung Cancer Study Group", J Clin Oncol, 18, tr 2354-2362 75 Rodrigues Pereira J, Shepherd FA, Ciuleanu T, et al (2005), "Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer.", N Engl J Med 353, tr 123-132 76 Xu Y, Becker K (2014), "Management of tyrosine kinase inhibitor resistance in lung cancer with EGFR mutation", World J Clin Oncol, 5, tr 560-567 77 Janne PA, Sacher AG, Oxnard GR (2014), "Management of acquired resistance to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors in patients with advanced non-small cell lung cancer", Cancer, 120, tr 2289-2298 78 Atagi S, Katakami N, Goto K, et al (2013), "LUX-Lung 4: a phase II trial of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer who progressed during prior treatment with erlotinib, gefitinib, or both.", J Clin Oncol, 31, tr 3335-3341 79 Cadranel J, Hirsh V, Cong XJ, et al (2013), "Symptom and quality of life benefit of afatinib in advanced non-small-cell lung cancer patients previously treated with erlotinib or gefitinib: results of a randomized phase IIb/III trial (LUX-Lung 1)", J Thorac Oncol, 8, tr 229-237 80 Kris MG, Riely GJ, Zhao B, et al (2007), "Prospective assessment of discontinuation and reinitiation of erlotinib or gefitinib in patients with acquired resistance to erlotinib or gefitinib followed by the addition ofeverolimus", Clin Cancer Res, 13, tr 5150-5155 81 Chun-Ming Tsai Keunchil Park, Myung-ju Ahn, et al (2012), " ASPIRATION: Phase II study of continued erlotinib beyond RECIST progression in Asian patients (pts) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC)", J Clin Oncol, 30(suppl; abstr TPS7614) 82 Ciuleanu TE, Garon EB, Arrieta O, et al (2014), "Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase trial", Lancet, 384, tr 665-673 83 Shepherd FA, Hanna N, Fossella FV, et al (2004), "Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy", J Clin Oncol, 22, tr 1589-1597 84 Langer CJ (2013), "Epidermal growth factor receptor inhibition in mutation- positive non-small-cell lung cancer: is afatinib better or simply newer? ", J Clin Oncol 31, tr 3303-3306 85 Hirsh V, Miller VA, Cadranel J, et al (2012), "Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial", 13, tr 528-538 86 Minna JD, Larsen JE (2011), "Molecular biology of lung cancer: clinical implications", Clin Chest Med, 32, tr 703-740 87 Lam DC, Luo SY (2013), "Oncogenic driver mutations in lung cancer ", Tránl Respir Med, 1, tr 88 Ettinger DS Forde PM (2013), "Targeted therapy for non-small-cell lung cancer: past, present and future", Expert Rev Anticancer Ther, 13, tr 745-758 89 M D, M K T, S M cộng (2013), "Eosinophilic cystitis mimicking bladder tumour - a rare case report", J Clin Diagn Res, 7(10), tr 2282-3 90 K Aziz, M T, S Aziz cộng (2004), "Evaluation and comparison of blood pressure profiles of Pakistani cohort of children", J Coll Physicians Surg Pak, 14(5), tr 314-8 91 Solomon B, Shaw AT (2011), "Targeting anaplastic lymphoma kinase in lung cancer", Clin Cancer Res, 17, tr 2081-2086 92 Heymach JV, Herbst RS, Lippman SM (2008), "Lung cancer", N Engl J Med, 359, tr 1367-1380 93 Trần Văn Thuấn Bùi Cơng Tồn (2007), "Ung thư phổi ”", Chẩn đoán điều trị bệnh ung thư, nhà xuất y học, tr 178-187 94 Yuankai Shi, Pan-Chyr Yang, Joseph Siu-kie Au, et al (2012), "Molecular Epidemiological prospective study of EGFR mutation from Asian patients with advanced lung adenocarcinoma (PIONEER)", J Clin Oncol, 30, tr 1534 95 Johnson BE, Kris MG, Berry LD, et al (2014), "Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs", JAMA, 311, tr 1998-2006 96 Cancer Genome Atlas Research Network (2014), "Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma", Nature., 511, tr 543-550 97 Waltman BA, Sequist LV, Dias-Santagata D, et al (2011), "Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors.", Sci Transl Med, 3, tr 75-26 98 Varghese AM, Paik PK, Sima CS, et al (2012), "Response to erlotinib in patients with EGFR mutant advanced non-small cell lung cancers with a squamous or squamous-like component", Mol Cancer Ther, 11, tr 2535-2540 99 Lee BJ, Hrustanovic G, Bivona TG (2013), "Mechanisms of resistance to EGFR targeted therapies Cancer Biol Ther", Cancer Biol Ther, 14, tr 304-314 100 Caicun Zhou, Yi-Long Wu, Cheng-Ping Hu et al (2014), "Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase trial", Lancet Oncol 15, tr 213-22 101 Temin S, Keedy VL, Somerfield MR, et al (2011), "American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: epidermal growth factor receptor (EGFR) Mutation testing for patients with advanced non-small- cell lung cancer considering first-line EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy", J Clin Oncol, 29, tr 2121-2127 102 Ciuleanu T, Cappuzzo F, Stelmakh L, et al (2010), "Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase study ", Lancet Oncol 11, tr 521-529 103 Wu YL, Mok T, Thongprasert S, et al Gefitinib or carboplatin– paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma Med 2009;361:947N Engl J – 57 (2009), "Gefitinib or carboplatin–paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma.", N Engl J Med, 361, tr 947-57 104 Bryant AS, Cerfolio RJ, Ojha B (2006), "Restaging patients with N2 (stage IIIa) non-small cell lung cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy: a prospective study", J Thorac Cardiovasc Surg 131, tr 1229-1235 105 Soda M, Choi YL, Yamashita Y, et al (2010), "EML4-ALK mutations in lung cancer that confer resistance to ALK inhibitors", N Engl J Med, 363, tr http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20979473 106 Hirsh V, Kim ES, Mok T, et al (2008), "Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): A randomised phase III trial", Lancet, 372, tr 1809-1818 107 Stelmakh L, Ciuleanu T, Cicenas S, et a, "Efficacy and safety of erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced, non-small-cell lung cancer with poor prognosis (TITAN): A randomised multicentre, open-label, phase study", Lancet Oncol, 13, tr 300-308 108 Shepherd FA, Douillard JY, Hirsh V, et al (2010), "Molecular predictors of outcome with gefitinib and docetaxel in previously treated nonsmall-cell lung cancer: Data from the randomized phase III INTEREST trial", J Clin Oncol, 28, tr 744-752 109 C Zhou Y L Wu, Y Cheng, S Lu, G Chen, C Huang et al (2011), "A phase II study (CTONG0803) of erlotinib as second-line treatment in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) with asymptomatic brain metastases (BM) after first-line chemotherapy (CT)", J Clin Oncol, 29(suppl; abstr 7605) 110 Wu YL, Mok TS, Thongprasert S, et al (2009), "Gefitinib or carboplatin- paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma", N Engl J Med, 361, tr 947-957 111 Miller VA, Jackman DM, Cioffredi LA, et al (2009), "mpact of epidermal growth factor receptor and KRAS mutations on clinical outcomes in previously untreated non-small cell lung cancer patients: results of an online tumor registry of clinical trials", Clin Cancer Res, 155267-5273 112 Wu YL, Zhou C, Chen G, et al (2011), "Updated efficacy and qualityof-life (QoL) analyses in OPTIMAL, a phase III, randomized, openlabel study of first-line erlotinib versus gemcitabine/carboplatin in patients with EGFR-activating mutation-positive (EGFR Act Mut+) advanced non- small cell lung cancer (NSCLC) ", J Clin Oncol, 29(Suppl 15), tr 7520 113 Wu YL, Zhou C, Chen G, et al (2011), "Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase study", Lancet Oncol 12, tr 735-724 114 Blumenthal GM, Khozin S, Jiang X, et al (2014), "U.S Food and Drug Administration approval summary: Erlotinib for the first-line treatment of metastatic non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor exon 19 deletions or exon 21 (L858R) substitution mutations", Oncologist, 19, tr 774-779 115 Tortora G, Ciardiello F (2008), "EGFR antagonists in cancer treatment", N Engl J Med, 358, tr 1160-1174 116 Carcereny E, Resell R, Gervais R, et al (2010), "Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase trial", Lancet Oncol, 13, tr 239-246 117 Hirsh V, Kim ES, Mok T, et al (2008), "Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial", Lancet 372, tr 1809-1818 118 Ciardiello F, Gridelli C, Gallo C, et al (2011), "First-line erlotinib followed by second-line cisplatin-gemcitabine chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: the TORCH randomized trial", J Clin Oncol, 30, tr 3002-3011 119 Grimminger P, Gandara DR, Mack PC, et al (2010), "Association of epidermal growth factor receptor activating mutations with low ERCC1 gene expression in non- small cell lung cancer", J Thorac Oncol, 5, tr 1933-8 120 Moran T, Rosell R, Queralt C, et al (2009), "Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer ", N Engl J Med 36, tr 958-67 121 Shin JY, Lee JK, Kim S, et al (2013), " Primary resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in patients with nonsmall-cell lung cancer harboring TKI-sensitive EGFR mutations: an exploratory study Ann Oncol ", Ann Oncol 2013;24:2080–7., 24, tr 2080-7 122 Sun Y, Zhang Y, Wang L, et al (2013), "Sequential treatment of tyrosine kinase inhibitors and chemotherapy for EGFR-mutated non-small cell lung cancer: a meta-analysis of Phase III trials", Oncol Target ther, 29, tr 1771-7 123 Janne PA, Paez JG, Lee JC, et al (2004), "EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy", Science, 304, tr 1497-1500 CÁC CHỮ VIẾT TẮT AJCC : American Joint Committee on Cancer : Uỷ ban liên kết chống ung thư Hoa kỳ ASCO : American society of clinical oncology: Hội ung thư học lâm sàng Hoa kỳ BN : Bệnh nhân CEA : (Carcino Embryonic Antigan ) Kháng nguyên biểu mô phôi EGFR : (Epidemal Grow factor Receptor) Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô MRI : Magnetics Resonance Imaging: chụp cộng hưởng từ OS : (overall surviver ) Thời gian sống thêm toàn PFS : (Progresive Free Surviver) Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển RR : Respone rate Tỷ lệ đáp ứng RECIST : Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor TKI : ( Tyrosin Kinase Inhibitor) Ức chế tyrosin kinase UICC : Union International Contre la Cancer Uỷ ban phòng chống ung thư quốc tế UT : Ung thư UTBM : Ung thư biểu mô UTP : Ung thư phổi UTPKTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ UTPTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ WHO : Tổ chức Y tế giới (World Health Orgnization) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 DỊCH TẾ HỌC UNG THƯ PHỔI BỆNH SINH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ 3 CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH UNG THƯ PHỔI 3.1 Triệu chứng lâm sàng 3.2 Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng 3.3 Chẩn đoán xác định 14 CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN 14 MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ PHỔI 18 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 19 6.1 Các phương pháp điều trị ung thư phổi 19 6.1.1 Phẫu thuật 19 6.1.2 Xạ trị 20 6.1.3 Hóa trị .21 6.1.4 Điều trị sinh học 22 6.1.5 Miễn dịch liệu pháp 23 6.2 Điều trị theo giai đoạn UTPKTBN 24 6.2.1 Điều trị UTPKTBN giai đoạn I 24 6.2.2 Điều trị UTPKTBN giai đoạn II .25 6.2.3 Điều trị UTPKTBN giai đoạn IIIA 25 6.2.4 Điều trị UTPKTBN giai đoạn IIIB 26 6.2.5 Điều trị UTPKTBN giai đoạn IV 26 6.3 Điều trị trì 30 6.4 Điều trị tiếp sau (bước 2, bước 3) bệnh nhân UTP giai đoạn tiến xa 31 SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG UNG THƯ PHỔI 34 7.1 Vai trò TKIs 34 7.2 Cơ chế tác dụng thuốc EGFR TKIs 35 7.3 Các phương pháp phát đột biến .37 7.4 Đột biến EGFR TKIs 38 7.5 Tiêu chuẩn Kháng thuốc Jackman 40 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA ERLOTINIB ĐƠN THUẦN TRONG UTPKTBN 40 8.1 Các nghiên cứu điều trị bước 2, BN không chọn lọc .40 8.2 Nghiên cứu Erlotinib bước BN có đột biến 43 8.3 Điều trị EGFR TKIs trước hay sau hố trị BN có đột biến nhạy cảm thuốc 44 KẾT LUẬN 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Giai đoạn ung thư phổi tế bào nhỏ 17 Bảng 2: Các nghiên cứu điều trị Erlotinib bước BN UTP không tế bào nhỏ giai đoạn muộn 43 DANH MỤC HÌNH Hình 1: Lược đồ điều trị bước UTPKTBN giai đoạn muộn 27 Hình 2: Lược đồ điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn 31 Hình 3: Cơ chế tác dụng thuốc EGFR TKIs .36 Hình 4: Các đột biến thường gặp EGFR 39 Hình 5: Phân tích gộp từ liệu thử nghiệm so sánh hai trình tự điều trị TKIs trước sau hố trị điều trị BN UTPKTBN có đột biến EGFR .45 ... điển hình) ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHƠNG TẾ BÀO NHỎ: 6.1 Các phương pháp điều trị ung thư phổi: 6.1.1 Phẫu thuật: Được định cho BN giai đoạn I, II, IIIA có chọn lọc BN ung thư phổi giai đoạn I, II,... N3(-) điều trị giai đoạn IIIA(T4, N0-1) Nếu N3(+): HXĐT triệt +HC 6.2.5 Điều trị UTPKTBN giai đoạn IV(M1) [6]: Điều trị giai đoạn biết đến nhiều năm qua điều trị hệ thống với hoá trị Ngày điều trị. .. chọn phương án điều trị Những tiến điều trị dựa sinh học phân tử mở triển vọng cải thiện kết điều trị UTP giai đoạn muộn [8],[9] Bài tiểu luận xin tập trung vaò điều trị UTP giai đoạn muộn với tiến