Nghiên cứu phác đồ hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho ung thư vòm mũi họng giai đoạn di căn hạch n2,3m0 tại bệnh viện k

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mơ vòm mũi họng (UTVMH) bệnh lý ác tính tế bào biểu mơ phủ vùng vòm họng Đây ung thư thường gặp ung thư vùng đầu cổ Do vị trí giải phẫu đặc biệt nên UTVMH khó phẫu thuật, loại ung thư nhạy cảm với xạ trị nên xạ trị phương pháp điều trị chủ yếu Theo Roger Ove, RonA Allison, (2010), tỷ lệ sống thêm năm UTVMH giai đoạn (GĐ) I-II sau xạ trị đơn 80-85% [33] GĐ III-IVb, tỷ lệ 34-56% [91] Có từ 40-47% bệnh nhân (BN) mắc bệnh GĐ III-IVb tái phát chỗ di xa vòng năm sau xạ trị đơn [103] Từ năm đầu thập niên 70 hóa trị chứng tỏ có vai trò quan trọng điều trị UTVMH GĐ lan rộng tiến xa vùng đặc biệt bệnh nhân có giải phẫu bệnh typ III Đến năm 1990, Cisplatin (Cis) phối hợp đồng thời với xạ trị áp dụng rộng rãi Phân tích gộp nhiều nghiên cứu (Nc) lâm sàng ngẫu nhiên cho thấy phối hợp làm giảm tỷ lệ tái phát chỗ, vùng, di xa cải thiện đáng kể kéo dài tỉ lệ sống thêm toàn (STTB), tăng thêm từ 15-20% sau năm [22, 23, 24, 29, 41, 37, 48] Năm 1998 thử nghiệm lâm sàng (TNLS) pha Mỹ [81] đưa phác đồ hóa xạ với cis 100mg/m2 truyền vào ngày 1, 22, 43 trình xạ trị, chu kỳ hóa chất Cis + Fluoruoracin (CF) bổ trợ, áp dụng cho UTVMH GĐ II-IVb đến trở thành hướng dẫn điều trị (NCCN) Hầu hết Nc nước Âu, Mỹ áp dụng hóa xạ trị đồng thời theo đa hóa chất, liều cao, xen kẽ tuần Tuy nhiên, thách thức lớn loại phác đồ tỷ lệ độc tính cấp gia tăng, số BN hồn tất liệu trình điều trị tương đối thấp [37, 48, 54, 82] Một số thử nghiệm ngẫu nhiên từ Singapore, Hồng Kông, Đài Loan Nam Trung Quốc điều tra ý nghĩa hóa xạ trị đồng thời, có khơng có hóa trị bổ trợ [42, 47] cho thấy cải thiện đáng kể sống thêm toàn với tỷ lệ độc tính gộp 48%, tương ứng với lợi ích sống thêm sau năm tăng 20% [89, 111] Ở Việt nam, Trần Hùng (2010) thực theo NCCN cho kết đáp ứng hoàn toàn 93,8%, có 55,5% BN truyền đủ ngày Cis, 28,5% tham gia đủ chu kỳ CF bổ trợ, 61% xuất hiên độc tính [13]; Bùi Vinh Quang áp dụng phác đồ NCCN kết hợp kỹ thuật xạ trị 3D cho kết quả: đáp ứng hoàn toàn chung 89,3%, sống thêm năm tồn 85,1%, độc tính giảm bạch cầu độ III, IV 5,1%, có 56/98 (57,1%) BN hoàn tất đầy đủ điều trị [1] Diễn đàn hợp tác hạt nhân Châu Á (FNCA) thành lập 1990 xây dựng phác đồ hóa xạ đồng thời cho UTVMH GĐ III-IV với Cis liều thấp hàng tuần (30mg/m2 da, truyền từ tuần 1-6 trình xạ trị) có khơng có hóa trị bổ trợ phác đồ CF, kết 93% BN hồn tất 4/6 chu kỳ truyền Cis hàng tuần, 85% hoàn tất chu kỳ CF, kiểm soát vùng năm, khơng di xa, sống thêm tồn tương ứng 89%, 74% 66%, độc tính cấp độ III, IV nôn/ buồn nôn, giảm bạch cầu 4%[110] Đặng Huy Quốc Thịnh (2012) áp dụng theo phác đồ FNCA kết đáp ứng hoàn toàn 72%, sống thêm toàn năm 80,6%, sống thêm toàn năm 64% Tuy nhiên, tỷ lệ thất bại sau điều trị di xa cao 23,1 %[3] Như áp dụng guideline NCCN lâm sàng, đặc biệt nước Châu Á mà UTVMH coi đặc trưng như: Trung quốc, Hongkong, Singapo, Đông nam Việt nam cho thấy phác đồ gây nhiều độc tính nặng, tuân thủ điều trị thấp Còn phác đồ FNCA việc tuân thủ điều trị tốt tỷ lệ tái phát di xa cao nên việc tiếp tục tiến hành thêm TNLS để tìm liều hóa trị thích hợp tiếp tục Theo Nc cho thấy hóa trị trước làm tăng tỉ lệ đáp ứng gần 90%[85] giảm tỉ lệ di xa, lý mà FNCA tiếp tục Nc phác đồ với việc đưa trước chu kỳ CF, truyền Cis xạ trị tuần phác đồ trước Những kết bước đầu phác đồ cho thấy khả quan UTVMH loại ung thư biểu mơ khơng biệt hóa đáp ứng tốt với hóa trị xạ trị Tại Việt nam, typ chiếm 90% loại UTVMH Do đó, hóa xạ trị đồng thời cho UTVMH GĐ tiến xa chỗ, vùng xem điều trị tiêu chuẩn Việt nam nước phát triển, hạn chế thể chất khó khăn theo dõi, chăm sóc xử trí độc tính liên quan điều trị việc tìm phác đồ hóa xạ trị đồng thời vừa có hiệu kiểm sốt bệnh vừa kiểm sốt an tồn độc tính cần thiết Từ kết đáng khích lệ NC tổng quan lại y văn liên quan, thấy Việt nam chưa có cơng trình NC hồn chỉnh nào, đánh giá cách tồn diện lợi ích độc tính hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho UTVMH có mơ bệnh học typ III, GĐ di hạch N2,3M0 Vì vậy, chúng tơi thực đề tài: “Nghiên cứu phác đồ hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho ung thư vòm mũi họng giai đoạn di hạch N2,3M0 Bệnh viện K ” với mục tiêu: Đánh giá kết hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho ung thư vòm mũi họng giai đoạn có di hạch N2, M0 bệnh viên K Đánh giá số độc tính hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỄ HỌC UTVMH UTVMH loại ung thư xuất phát từ lớp biểu mơ vòm hầu Đây loại ung thư có nét đặc trưng riêng mặt dịch tễ học bao gồm khác biệt xuất độ theo vùng địa lý, chủng tộc yếu tố gia đình 1.1.1 Sự phân bố theo vùng địa lý Theo Parkin CS [108], UTVMH gặp nhiều quốc gia khác Tuy nhiên, xuất độ thường 1/100.000 dân hầu hết vùng miền giới Dựa xuất độ UTVMH, người ta phân chia vùng địa lý giới thành vùng có xuất độ cao, trung bình thấp Những vùng có xuất độ UTVMH cao tập trung miền Nam Trung Quốc Hong Kong Trong Quảng Đơng vùng có xuất độ UTVMH cao giới, thay đổi từ 20-50/100.000 nam giới Vì UTVMH có tên gọi "bướu Quảng Đông" Theo số liệu Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế, hàng năm toàn giới có khoảng 80.000 ca UTVMH 50.000 ca tử vong, riêng Trung Quốc chiếm đến 40% tổng số Những vùng có xuất độ UTVMH mức trung bình bao gồm nước Đơng Nam Á Malaysia, Thái Lan, Singapore, Philipines, Việt Nam…, giống dân Eskimos vùng Bắc cực, số nước Bắc Phi Trung đông 1.1.2 Sự phân bố theo tuổi giới Nhìn chung, UTVMH gặp nhiều nam nữ Theo Parkin CS [108] tỷ lệ 2-3:1 Tỷ lệ không khác biệt so với vùng dịch tễ dịch tễ Tuy nhiên, có khác biệt rõ rệt phân bố tuổi mắc bệnh UTVMH vùng dịch tễ vùng địa lý khác Theo Chien CS [48], nước vùng dịch tễ, UTVMH gia tăng theo tuổi, nước vùng dịch tễ, xuất độ UTVMH gia tăng từ sau tuổi 30, đỉnh tuổi cao 40-59 tuổi, giảm dần sau 1.1.3 Sự phân bố theo chủng tộc UTVMH gặp nhiều dân da vàng, dân da sậm màu, cuối dân da trắng Trong vùng, khả mắc bệnh UTVMH khác chủng tộc Tại Trung Quốc người nói tiếng Quảng Đơng mắc bệnh UTVMH gấp lần người nói tiếng Triều Châu Tại Mỹ, xuất độ UTVMH cao gặp người Trung Hoa, Philipine, dân da đen, thấp dân da trắng Theo Parkin CS, người di cư từ vùng dịch tễ UTVMH đến sinh sống nước có xuất độ thấp Mỹ, Úc, Châu Âu…vẫn giữ nguyên xuất độ mắc bệnh, cao so với dân địa phương Tương tự, Bắc Phi nơi có tỷ lệ UTVMH tương đối cao, dân di cư đến Israel, vùng có xuất độ UTVMH thấp có xuất độ mắc bệnh cao Tuy nhiên, nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh hệ thứ hai, thứ ba dân di cư giảm xuống ½ Ngược lại, người da trắng sinh trưởng Trung Hoa, Philipines lại có tỷ lệ mắc bệnh UTVMH cao người sinh trưởng Bắc Mỹ Nghiên cứu Jeannel CS cho thấy người Pháp sinh trưởng Bắc Phi mắc bệnh UTVMH nhiều người sinh trưởng Pháp Sự khác biệt tỷ lệ mắc bệnh dân di cư gợi ý 02 yếu tố gen môi trường đóng vai trò quan trọng sinh bệnh học UTVMH [81] 1.1.4 Yếu tố gia đình UTVMH loại ung thư có yếu tố gia đình Nếu có thành viên gia đình mắc bệnh UTVMH khả mắc bệnh UTVMH thành viên lại tăng 4-10 lần so với gia đình khơng có người mắc UTVMH Theo Yu, Hong Kong, Quảng Đơng tỷ lệ gia đình có nhiều người bị UTVMH 7,2% 5,9% Trong đó, Thượng Hải vùng có xuất độ UTVMH trung bình, tỷ lệ UTVMH có yếu tố gia đình 1,85% (Yuan CS) Hầu hết người mắc UTVMH gia đình thuộc hệ thứ nhất, gặp hệ thứ hai thứ ba [81] 1.2 SƠ LƯỢC GIẢI PHẪU HỌC CỦA VÒM HỌNG 1.2.1 Giới hạn giải phẫu vòm họng Vòm họng phần cao họng Đây khoang cân mạc gắn kết hốc mũi họng miệng Vòm họng hình hộp với giới hạn giải phẫu sau: Hình 1.1: Phân đoạn vùng họng "Nguồn: Atlas of Human Anatomy" [109] Hình 1.2: Cấu trúc liên quan thành vòm họng "Nguồn: Atlas of Human Anatomy" [109] Xoang bướm, Ngách mũi trên, Ngách mũi giữa, Gờ vòi, Hạnh nhân hầu, Lỗ vòi Eustach, Gờ loa vòi, Ngách hầu, Khẩu mềm, 10 Lưỡi gà, 11 Xoang trán, 12 Ngách bướm sàng, 13 Xoắn mũi trên, 14 Xoắn mũi giữa, 15 Xoắn mũi dưới, 16 Tiền đình mũi, 17 Ngách mũi dưới, 18 Xương cứng, 24 Tiền đình ngách mũi -Thành vòm họng gọi vòm họng, lớp niêm mạc dày độ 2mm Qua lớp niêm mạc, vòm họng tiếp giáp với đáy sọ thân xương bướm Vùng có nhiều dây thần kinh chui khỏi đáy sọ: Khe hốc mắt: dây III, IV, V (nhánh mắt), VI; Lỗ tròn: nơi chui dây V (nhánh hàm trên); Lỗ bầu dục: dây V (nhánh hàm dưới) Lỗ gai: nhánh quặt ngược dây V; Lỗ đơn nằm xương thái dương, có dây IX, X, XI chui khỏi đáy sọ Dây XII chui đáy sọ qua ống hạ thiệt xương thái dương UTVMH lan rộng phá hủy đáy sọ gây triệu chứng liệt dây thần kinh sọ lâm sàng - Thành bên: thành bên vòm họng có ống vòi nhĩ hay ống Eustache UTVMH ăn lan bít lỗ vòi nhĩ gây triệu chứng giảm thính lực, ù tai Hố Rosenmuller hố tạo từ chỗ tiếp giáp niêm mạc thành bên thành sau vòm họng Đây xem nơi xuất phát điểm UTVMH Hố Rosenmuller có lớp niêm mạc điểm yếu vòm họng, ung thư dễ dàng phá hủy lớp niêm mạc sớm ăn lan khoang cạnh họng[16] - Giới hạn trước vòm họng: tiếp giáp phía trước với cửa mũi sau vách mũi - Thành sau: qua lớp niêm mạc vòm họng tiếp giáp với khối trước cột sống cổ UTVMH xâm lấn khối gây triệu chứng cứng gáy lâm sàng - Giới hạn vòm họng: mặt vòm mềm, qua vòm họng liên quan với họng miệng 1.2.2 Dẫn lưu bạch huyết vòm họng Mạng lưới bạch huyết vòm họng phong phú dày đặc Từ vòm họng, dẫn lưu bạch huyết đổ nhóm hạch bạch huyết chính, là: chuỗi hạch bạch huyết tĩnh mạch cảnh trong, chuỗi hạch nhóm gai chuỗi hạch sau họng Do dẫn lưu bạch huyết phong phú nên cho UTVMH thường sớm cho di hạch thường hạch bên 1.3 BỆNH HỌC UTVMH Các triệu chứng UTVMH chia thành nhóm dựa vị trí giải phẫu bị ảnh hưởng, gồm: triệu chứng hạch cổ, triệu chứng mũi, triệu chứng mắt, triệu chứng tai, triệu chứng thần kinh, nhức đầu, hội chứng cận ung thư triệu chứng khác 1.3.1 Hạch cổ Đây triệu chứng thường gặp lý khiến người bệnh khám bệnh 43% BN có hạch cổ 02 bên lúc khám lâm sàng Hầu hết trường hợp khởi đầu hạch cổ nhóm cao trước xuất hạch cổ nhóm nhóm thấp[16, 17] Hạch cổ nhóm cao thường có khuynh hướng to nhiều so với hạch cổ nhóm thấp, nói lên khuynh hướng phát triển di hạch từ cao xuống thấp Hạch thường khơng đau trừ có viêm nhiễm kèm theo 1.3.2 Triệu chứng mũi Thường gặp chảy máu mũi, kèm theo nghẹt mũi hai bên, khoảng 30% BN chảy máu mũi âm ỉ từ thành sau, chảy xuống họng khiến người bệnh khạc nhầy máu qua đường miệng Một số BN biểu triệu chứng kích thích hắt hơi, chảy nhầy mũi lẫn máu ho khạc máu vào sáng sớm, điều giải thích máu chảy từ mũi vơ tình chảy vào đường hô hấp vào ban đêm ngủ, sáng kích thích phản ứng ho từ đường hơ hấp Do bị nghẹt mũi, nhiều BN đến bệnh viện nói giọng mũi, nghĩ bị viêm mũi xoang lâu ngày 1.3.3 Triệu chứng tai Thường gặp giảm thính lực, thường giảm thính lực 01 bên hay gặp người lớn trẻ em Các triệu chứng tai khác bao gồm ù tai, thường bên, gặp 1/3 BN UTVMH, u xâm lấn dây thần kinh thiệt họng, BN bị đau tai kèm [16] 1.3.4 Triệu chứng thần kinh Bị ảnh hưởng nhiều dây thần kinh V dây VI, gây triệu chứng dị cảm tê ½ mặt, nhìn đơi Tổn thương dây dấu hiệu xoang hang bị u xâm lấn (dây V VI nằm xoang hang dây thần kinh nằm gần vòm họng) Dây III dây dễ bị tổn thương 10 u ăn lan rộng xung quanh, nhiên dây III bị ảnh hưởng đơn độc mà khơng có tổn thương dây V dây VI kèm (Li CS) [96] Các dây IX, X, XI, XII bị tổn thương bệnh tiến xa chỗ Hội chứng Horner kèm với tổn thương 01 dây thần kinh Trong số tình gặp, sợi giao cảm quanh động mạch cảnh trong, ống cảnh bị tổn thương, hội chứng Horner xảy đơn độc 1.3.5 Triệu chứng mắt Nhìn đơi dấu hiệu liệt dây VI xoang hang bị u xâm lấn Trong số trường hợp gặp, BN bị lồi mắt u xâm lấn vào hốc mắt qua khe hốc mắt 1.3.6 Nhức đầu Nhức đầu báo hiệu u xâm lấn sọ, thường ưu bên vùng chẩm thái dương Nhức đầu UTVMH triệu chứng đau thần kinh nhánh thần kinh V bị kích thích BN có cảm giác đau ngửa đầu xâm nhiễm u phía sau vào khối trước sống, di hạch sau hầu 1.3.7 Hội chứng cận ung thư Tuy gặp, NC Teo CS năm 1989 cho thấy có 1% BN UTVMH có biểu viêm da kèm 10 BN có viêm da 03 số có UTVMH sau Các tổn thương da bao gồm tăng sừng, bóng nước hồng li ti Vị trí thường mặt mi mắt, xuống cổ, vai chi Yếu thường xảy sau biểu da 1.3.8 Các triệu chứng khác Lee [90], 1-5% BN có biểu di xa trước có triệu chứng vòm họng Biểu di xa thường gặp triệu chứng cột sống ngực, triệu chứng di phổi gan 113 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 85 bênh nhân UTVMH giai đoạn III, IVb (N2,3 M0) có typ mơ bệnh học ung thư biểu mơ khơng biệt hóa điều trị bênh viên K trung ương từ tháng năm 2011 đến tháng 11 năm 2015 phác đồ hóa xạ trị NPC III FNCA Chúng rút số kết luận sau: Đặc điểm đối tượng nghiên cứu - Tuổi trung bình mắc bệnh 40,9 ±13,8, thấp 14 tuổi, cao 65 tuổi - Nam mắc nhiều nữ tỷ lệ nam/nữ=3,05/1 - Thời gian đến viện đa số tháng (71,8%), tháng (28,2%) - Triệu lý khiến bệnh nhân đến viện hạch cổ (80,0%) - Triệu chứng hay gặp bệnh nhân hạch cổ (98,8%) - U xâm lấn tồn vòm (85,9%), xâm lấn thần kinh 3,5%, u thể sùi (82,3%) - Hạch cổ hai bên (68,2%), hạch nhóm chiếm đa số (89,4%), hạch (89,4%), dính thành khối (69,4%), hạch không đau (67,1%) 114 - Đa số bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu giai đoạn T2 (64,7%) N3 (68,2%), giai đoạn bệnh chủ yếu giai đoạn IVb (67,1%) Kết điều trị 2.1 Đáp ứng điều trị - Ngay sau điều trị: Đáp ứng hoàn toàn u 98,8%, đáp ứng phần 1,2% Đáp ứng hoàn toàn hạch 89,4%, đáp ứng phần 10,6% - Sau kết thúc hóa xạ trị tháng đáp ứng hồn tồn chung (96,5%), có 3,5% bệnh nhân đáp ứng bán phần 2.2 Kết sống thêm - Ở nhóm 61 bệnh nhân có thời giam theo dõi năm tỷ lệ sống thêm năm toàn đạt 90,2%, tỷ lệ sống thêm năm không bệnh đạt đạt 88,5% - Ở nhóm 29 bệnh nhân có thời gian theo dõi năm tỷ lệ sống thêm năm tồn năm khơng bệnh đạt 62,1% - Qua phân tích đơn biến chúng tơi thấy yếu tố như: Nhóm tuổi, số toàn trạng, đáp ứng điều trị yếu tố tiên lượng ảnh hưởng đến thời gian sống thêm có ý nghĩa thống kê (p