Đánh giá kết quả đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp với hóa chất toàn thân trong điều trị ung thư đại trực tràng di căn gan

1 ĐẶT VẤN ĐÊ Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) bệnh lý ác tính thường gặp Theo thống kê tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu Globocan năm 2012, UTĐTT đứng hàng thứ ba số ung thư nam đứng hàng thứ hai nữ Năm 2012, ước tính có 694.000 ca tử vong UTĐTT, chiếm 8,5% tất nguyên nhân tử vong ung thư Tại Việt Nam, UTĐTT đứng hàng thứ tư nam thứ hai nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 19,0 14,7/ 100.000 dân Mỡi năm có khoảng 8700 bệnh nhân (BN) mắc 5900 ca tử vong [1], [2] Do đặc điểm giải phẫu, hệ thống tĩnh mạch bạch mạch đại trực tràng (ĐTT) đổ về gan nên tỷ lệ di gan UTĐTT cao Khoảng 20-25% bệnh nhân UTĐTT phát di gan với thời điểm chẩn đoán u nguyên phát, 20-30% số trường hợp tiến triển di gan vòng năm sau điều trị ban đầu, coi nguyên nhân gây tử vong bệnh [3] [4] [5] [6] Với bệnh nhân UTĐTT di gan tái phát di gan mà khơng có di ngồi gan thì phẫu thuật cắt bo toàn u nguyên phát tổn thương di gan coi điều trị triệt Tuy nhiên, có khoảng 20% bệnh nhân còn khả phẫu thuật, tổn thương di còn đơn độc khu trú [5] Đối với bệnh nhân di khơng còn định phẫu thuật, thì hóa chất tồn thân điều trị tiêu chuẩn Trong đó, FOLFOX4, FOLFIRI phác đồ sử dụng rộng rãi đã chứng minh hiệu về kéo dài thời gian sống thêm nhiều nghiên cứu [7] [8] [9] Trong thập kỷ qua, đã có nhiều tiến kỹ thuật can thiệp nhằm kiểm sốt chỡ khối u như: hóa tắc mạch, tiêm ethanol, vi sóng, nhiệt lạnh Đốt nhiệt sóng cao tần (ĐNNSCT) phương pháp phá hủy khối u chỗ bằng nhiệt nghiên cứu ứng dụng điều trị di gan từ UTĐTT nhiều nước giới Kỹ thuật can thiệp có thể tiến hành phẫu thuật, qua nội soi ổ bụng, qua da hướng dẫn chẩn đốn hình ảnh Trong ĐNSCT qua da hướng dẫn siêu âm kỹ thuật xâm lấn mang lại hiệu cao Hiện nay, kỹ thuật đề xuất phương pháp điều trị di gan từ UTĐTT mà không còn định phẫu thuật [7] [10] [11] [12] Mặt hạn chế ĐNSCT vẫn còn tỉ lệ cao bệnh nhân tái phát chỡ vị trí mà nguyên nhân vi di phá hủy khối u chưa triệt để Kết hợp ĐNSCT với hóa chất tồn thân điều trị đa mô thức, phối hợp điều trị chỗ toàn thân Phương pháp phối hợp đã chứng minh số nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng về tính an tồn khả kéo dài thời gian sống thêm so sánh với điều trị hóa chất đơn [13] [14] [15] Ở nước ta có số sở y tế lớn áp dụng ĐNSCT cho bệnh nhân UTĐTT di gan chưa có cơng trình nghiên cứu về hiệu cũng tính an tồn phương pháp này, đặc biệt kết hợp ĐNSCT với hóa chất Vì chúng tơi tiến hành đề tài “Đánh giá kết đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp với hóa chất tồn thân điều trị ung thư đại trực tràng di gan” nhằm hai mục tiêu Đánh giá kết điều trị đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp hóa chất tồn thân bệnh nhân UTĐTT di gan Đánh giá tác dụng không mong muốn, tai biến, biến chứng nhóm bệnh nhân Chương TỔNG QUAN 1.1 Tình hình dịch tễ UTĐTT thế giới và Việt Nam 1.1.1 Tình hình dịch tễ UTĐTT giới Theo Globocan 2012, tồn giới có khoảng 1.360.056 trường hợp mắc UTĐTT, chiếm khoảng 10% tổng số bệnh lý ung thư ước tính có 694.000 người tử vong UTĐTT Khoảng 55% trường hợp ung thư đại trực tràng nước phát triển Tỉ lệ mắc UTĐTT thay đổi tùy theo vùng địa lý, cao New Zealand (tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 44.8 32.2/100.000 nam nữ), thấp Tây Phi (4,5 3,8/100.000 dân) Tỷ lệ mắc nước Đông Nam Á 68 52/100.000 dân tương ứng nam nữ [1] Tại Mỹ, năm 2016 ước tính có khoảng 95.270 trường hợp ung thư đại tràng (UTĐT), 39,220 trường hợp ung thư trực tràng (UTTT) mắc cũng năm có 49.190 trường hợp tử vong Tỷ lệ mắc UTĐTT giảm trung bình 3% năm tính từ 2003 đến 2012 [7] Tuổi yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc UTĐTT bất kỳ yếu tố khác Tại Mỹ, tỷ lệ mắc độ tuổi 15-39 3,2/100.000 dân độ tuổi 70-74 161,7/100.000 dân Ở hầu hết quốc gia, tỷ lệ mắc nam cao nữ độ tuổi [1] Một nghiên cứu Mỹ cho thấy chiều hướng mới, tỷ lệ mắc UTĐTT nhóm tuổi trẻ có xu hướng gia tăng Mặc dù, tỷ lệ mắc UTĐTT chung giảm kể từ năm 1998 tỷ lệ mắc độ tuổi 50 tăng lên Tác giả cũng đến năm 2030 tỷ lệ mắc UTĐTT nhóm tuổi 20-34 sẽ tăng từ 90-124,2% Nguyên nhân tượng vẫn chưa rõ [16] Một số nghiên cứu thấy rằng người di cư từ vùng có tỷ lệ mắc thấp tới vùng có tỷ lệ mắc cao thì tỷ lệ mắc sẽ tăng cao vòng hệ Những người Trung Quốc di cư tới Mỹ có tỷ lệ mắc UTĐTT cao cư dân địa Điều cho thay đổi chế độ ăn lối sống Chủng tộc cũng ảnh hưởng tới tỷ lệ mắc UTĐTT, người Mỹ gốc Phi có tỷ lệ mắc cao người Mỹ da trắng Điều cho rằng đột biến di truyền gen sửa chữa lỗi DNA phổ biến người Mỹ gốc Phi Nhìn chung, tỷ lệ mắc UTĐTT cao nước có điều kiện kinh tế phát triển Điều có thể liên quan đến chế độ tiêu thụ lượng thịt nhiều giảm bớt hoạt động thể lực Tỷ lệ mắc người Bắc Triều Tiên thấp người Hàn Quốc tương ứng 181.19 307,77/100.000 dân Tỷ lệ tử vong cao Đông Trung Âu (20,3 11,7/100.000 dân nam nữ), thấp Tây Phi (3,5 3,0/100.000 dân) Các nước Đông Nam Á, tỷ lệ tử vong ung thư đại trực tràng nam nữ 48 37/100.000 [1] Hinh 1.1: Bản đồ phân bố tỷ lệ mắc UTĐTT tồn giới (Ng̀n: Globocan 2012 [1]) 1.1.2 Tình hình dịch tễ UTĐTT tại Việt Nam Tại Việt Nam, theo số liệu công bố tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu (Globocan 2012- IARC), tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ số ung thư sau ung thư phổi, gan, vú dày Mỗi năm có khoảng 8700 ca bệnh nhân mắc 5900 ca tử vong ung thư đại trực tràng Mặc dù tỷ lệ tử vong ung thư đại trực tràng giảm dần từ năm 1990 vẫn bệnh gây tử vong hàng thứ số ung thư [1] Theo số liệu ghi nhận ung thư vùng năm 2010, UTĐTT đứng hàng thứ tư nam thứ hai nữ với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi 19,0 14,7/ 100.000 dân Tại vùng khác Việt Nam cũng có tỉ lệ mắc khác Tại Hà Nội, UTĐTT đứng hàng thứ tư nam thứ hai nữ, với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi 26,9 15,6/100.000 dân UTĐTT đứng hàng thứ ba nam thứ tư nữ với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi 13,6 8,7/100.000 dân, Thành Phố Hờ Chí Minh [2] Kết nghi nhận ung thư quần thể Thành Phố Hờ Chí Minh năm 2014, UTĐTT chiểm 16% tổng số loại ung thư, đứng hàng thứ ba nam nữ Khi phân tích theo nhóm tuổi giới thì tỷ lệ mắc UTĐTT cao tất loại ung thư nam độ tuổi 25-34 [17] 1.2 Sinh lý bệnh và chế di của UTĐTT 1.2.1 Sinh lý bệnh UTĐTT Các yếu tố liên quan đến sinh bệnh học UTĐTT gồm: yếu tố dinh dưỡng, yếu tố di truyền tổn thương tiền ung thư 1.2.2.1 Chế độ dinh dưỡng Ung thư đại trực tràng liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật Béo phì yếu tố nguy độc lập làm tăng tỉ lệ mặc UTĐTT Chế độ ăn chất xơ, làm giảm khối lượng phân dẫn tới kéo dài thời gian phân lại ruột gây sinh chất ung thư nội sinh Chế độ ăn thiếu Vitamin đặc biệt thiếu Vitamin D, Vitamin C làm tăng nguy mắc UTĐTT, vì chất có tác dụng làm giảm nguy mắc ung thư [18], [19] 1.2.2.2 Các tổn thương tiền ung thư - Viêm đại tràng chảy máu bệnh Crohn: bệnh nhân bị viêm đại trực tràng chảy máu bệnh Cronh tăng nguy bị UTĐTT [18] - Polyp đại trực tràng tổn thương tiền ung thư Có nhiều loại polyp: polyp tuyến, polyp tăng sản polyp loạn sản phôi (Hamatomatous polyp) Nguy ung thư hóa polyp tùy theo kích thước loại mơ học Loại polyp tăng sản ác tính hóa polyp nhung mao có nguy ung thư hóa 25-40% Polyp có kích thước > cm có nguy ung thư hóa cao [19] 1.2.2.3 Yếu tố di truyền - Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng sinh bệnh UTĐTT với gen sinh ung thư hội chứng di truyền bao gồm: + Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình (Familial Adenomatous polyposis): liên quan đến đột biến gen APC, gen chội nằm nhiễm sắc thể thường Đại trực tràng có hàng trăm, hàng ngàn polyp, có thể gặp lứa tuổi Tỉ lệ ung thư hóa bệnh tới 100% khơng điều trị phẫu thuật cắt bo [19], [20] + Hội chứng ung thư đại trực tràng di trùn khơng có polyp (Hội chứng Lynch): tiền sử gia đình có nhiều người mắc UTĐTT ung thư biểu mô dày, buồng trứng, thận [18], [19] + Hội chứng Peutz – Jeghers: di truyền gen trội nằm nhiễm sắc thể thường Bệnh nhân có nhiều polyp ống tiêu hóa kèm theo vết sắc tố da, niêm mạc miệng [19], [20] + Hội chứng Gardner: gờm đa polyp kèm theo u bó sợi (Desmoid tumor) - Gen sinh ung thư: trình sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương hai nhóm gen; gen sinh ung thư gen kháng ung thư Hai nhóm gen bình thường tế bào đóng vai trò quan trọng kiểm soát trình sinh sản, biệt hóa chết theo chương trình tế bào, tạo nên ổn định sinh học thể Tiền gen sinh ung thư (proto- oncogen) dạng bình thường gen sinh ung thư Đây gen có chức sinh lý tế bào điều hòa đường dẫn truyền tín hiệu để tế bào nhận kích thích cho phân bào chết theo chương trình Khi gen bị đột biến tạo gen sinh ung thư gây tăng sinh tế bào khơng kiểm sốt Trái ngược với gen sinh ung thư, gen kháng ung thư (tumor suppressor genes) có vai trò làm chậm phân chia tế bào Hoạt động hệ thống gen với hệ thống sửa chữa DNA cần thiết cho ổn định vốn liếng di truyền Khi gen bị đột biến, khiếm khuyết thì có thể di truyền qua tế bào mầm Chúng nguyên nhân hội chứng di truyền dễ bị ung thư Trong UTĐTT người ta đã phát số gen bị đột biến : + Gen APC: gen kháng ung thư nằm nhánh ngắn nhiễm sắc thể số Gen mã hóa cho loại protein có chức làm kết dính tế bào Trên 90% bệnh nhân đa polyp đại trực tràng gia đình có đột biến gen + Gen K-Ras: tiền gen ung thư nằm nhiễm sắc thể số 12, mã hóa cho loại protein có chức trùn tín hiệu phân bào Khoảng 40-70% u tuyến có kích thước lớn cm ung thư biểu mơ có đột biến gen K-Ras + Gen DCC: gen kháng ung thư nằm nhánh dài nhiễm sắc thể 18 Đột biến gen thấy khoảng 50% u tuyến 70% UTĐTT + Gen p53: gen kháng ung thư nằm nhánh dài nhiễm sắc thể 17 Hầu hết UTĐTT di có đột biến gen p53 + Gen hMSH1 gen hMSH2 gen nằm nhiễm sắc thể 2,3 kiểm soát việc sửa chữa ADN Khi gen bị đột biến làm kém bền vững cấu trúc ADN, thúc đẩy đột biến gen sinh ung thư gen kháng ung thư Các gen liên quan tới loại UTĐTT di truyền không polyp Cơ chế sinh UTĐT đã sáng to qua chế gen sinh ung thư Quá trình sinh UTĐTT trải qua nhiều giai đoạn, liên quan đến tổn thương nhiều gen tác động yếu tố gây ung thư Một số nghiên cứu cho thấy, gen hMSH1 hMSH2 gen kiểm soát sửa chữa DNA, đột biến đã làm gen sinh ung thư bền vững, trở nên dễ bị đột biến có tác động yếu tố gây ung thư [18], [19], [20] Hình 1.2: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng qua chế gen sinh ung thư (Nguồn Sandra Van Schaeybroeck [19]) 1.2.2 Cơ chế di của UTĐTT Ung thư đại trực tràng di theo đường chính: lan tràn chỡ, theo đường máu đường bạch huyết Trong di theo đường máu đường bạch huyết đóng vai trò quan trọng Di hạch tượng có mặt tế bào ung thư xoang hạch bạch huyết Tế bào ung thư xâm lấn lớp bạch mạch niêm rồi đến lớp cơ, hạch bạch huyết cạnh đại tràng, hạch trung gian, hạch dọc thân mạch (hạch trung ương) Quá trình di tế bào ung thư nhìn chung theo thứ tự chặng hạch đơi có trường hợp nhảy cóc [21] Con đường di theo đường máu chủ yếu qua đường tĩnh mạch Hệ thống tĩnh mạch toàn đại tràng phần trực tràng dẫn về tĩnh mạch mạc treo tràng dưới, rồi đổ vào tĩnh mạch cửa [22] Như vậy, gan nơi đến tế bào ung thư di theo đường tĩnh mạch Cấu trúc hệ thống xoang tĩnh mạch gan khơng có hàng rào để ngăn cản tế bào ung thư xâm nhập tạo điều kiện thuân lợi cho chúng xuyên qua cư trú lại Hơn nữa, vi môi trường gan phù hợp cho tế bào ung thư phát triển Đây nguyên nhân dẫn tới UTĐTT di gan với tỷ lệ cao [21], [23] 1.2 Chẩn đoán ung thư đại trực tràng 1.2.1 Chẩn đốn lâm sàng UTĐTT thường phát triển âm thầm, khơng có triệu chứng đặc hiệu Bệnh có thể phát sớm chưa có triệu chứng nhờ xét nghiệm sàng lọc tìm máu AND bất thường phân, nội soi đại trực tràng ống 10 mềm Ở giai đoạn đã có di căn, có thể biểu triệu chứng liên quan tới khối u nguyên phát và/hoặc dấu hiệu tổn thương di gây Di có thể phát từ đầu với thời điểm chẩn đoán khối u nguyên phát có thể tái phát di xa sau đã chẩn đoán điều trị trước Rối loạn lưu thơng ruột: dấu hiệu sớm, báo hiệu ung thư thường hay bị bo qua Sớm có thể thay đổi thói quen đại tiện, đảo lộn giấc ngoài, số lần từ vài lần đến vài chục lần ngày Bệnh nhân bị táo bón, ngồi phân long, xen kẽ táo bón phân long [24] Đi ngồi phân có lẫn máu: triệu chứng hay gặp bệnh UTĐTT Đây triệu chứng quan trọng báo hiệu ung thư trực tràng Bệnh nhân có thể ngồi máu đo tươi lờ lờ máu cá, từng đợt kéo dài Dấu hiệu ngồi phân lẫn máu có thể nhầm lẫn với bệnh trĩ bệnh lị, có điểm khác biệt điều trị nội khoa không đỡ [24] Đau bụng: triệu chứng thường gặp, đau có thể khối u xâm lấn tổ chức xung quanh, bán tắc ruột tắc ruột Hội chứng phân long nhầy mũi, bán tắc ruột kiểu Koenig hay gặp khối u đại tràng phải Trong hội chứng táo bón, bán tắc ruột tắc ruột thường gặp UTĐT trái Thăm trực tràng: phương pháp thăm khám quan trọng khơng để chẩn đốn bệnh mà còn dùng để sàng lọc UTTT cộng đồng Thăm khám trực tràng cho phép phát vị trí, kích thước khối u, mức độ xâm lấn khối u vào tổ chức xung quanh Theo Nguyễn Văn Hiếu độ xác thăm trực tràng chẩn đoán mức độ xâm lấn u 67,0% [25] Tùy thuộc vào vị trí di mà có dấu hiệu khác nhau: có thể phát hạch ngoại vi, thường hạch thượng đòn, vàng da di gan di 82 W Shady, E N Petre, M Gonen et al (2016) Percutaneous Radiofrequency Ablation of Colorectal Cancer Liver Metastases: Factors Affecting Outcomes A 10-year Experience at a Single Center Radiology, 278 (2), 601-611 83 A Stang, K J Oldhafer, H Weilert et al (2014) Selection criteria for radiofrequency ablation for colorectal liver metastases in the era of effective systemic therapy: a clinical score based proposal BMC Cancer, 14 84 T Ruers, F Van Coevorden, C J Punt et al (2017) Local Treatment of Unresectable Colorectal Liver Metastases: Results of a Randomized Phase II Trial J Natl Cancer Inst, 109 (9) 85 S L Wong, P B Mangu, M A Choti et al (2010) American Society of Clinical Oncology 2009 clinical evidence review on radiofrequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer J Clin Oncol, 28 (3), 493-508 86 T F Jakobs, R T Hoffmann, C Trumm et al (2006) Radiofrequency ablation of colorectal liver metastases: mid-term results in 68 patients Anticancer Res, 26 (1b), 671-680 87 Protocol ValleylabTM RF Ablation System with Cool-tipTM Technology (2009) Valleylab RF Ablation Switching Controller with Cool-tip Technology tissue verification testing protocol 88 Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) (2013), Questionnaire Supplement to the Study Data Tabulation Model Implementation Guide for Human Clinical Trials 89 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2017) Clinical Practice Guidelines in Oncology, Adult cancer Pain https://www.nccn.org/patients/default.aspx 90 Haesun Choi, Evelyne M Loyer, Ronelle A DuBrow et al (2001) Radiofrequency Ablation of Liver Tumors: Assessment of Therapeutic Response and Complications RadioGraphics 91 Mi-hyun Park, Hyunchul Rhim, Young-sun Kim et al (2008) Spectrum of CT Findings after Radio-frequency Ablation of Hepatic Tumors RadioGraphics 92 Fernanda D Gonzalez-Guindalini, Marcos P F Botelho, Carla B Harmath et al (2013) Assessment of Liver Tumor Response to Therapy: Role of Quantitative Imaging RadioGraphics, Special issue, 1781-1800 93 S N Goldberg, C J Grassi, J F Cardella et al (2009) Image-guided tumor ablation: standardization of terminology and reporting criteria J Vasc Interv Radiol, 20 (7 Suppl), S377-390 94 M M Oken, R H Creech, D C Tormey et al (1982) Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group Am J Clin Oncol, (6), 649-655 95 WHO Toxicity Grades (1998), Cancer Therapy Evaluation Program Common Toxicity Criteria Version 2.0 96 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (2009) Version 4.0 U.S.DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, National Institutes of Health, National Cancer Institute 97 Nguyễn Xuân Hùng Trịnh Hồng Sơn (2001) Kết điều trị ung thư đại tràng bệnh viện Việt Đức (1994-1998) Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học, Bộ Y tế, bệnh viện Việt Đức, tập II, tr 166-171 98 Lê Đình Roanh, Hồng Văn Kỳ Ngơ Thu Thoa (1999) Nghiên cứu hình thái học ung thư đại trực tràng gặp bệnh viện K Hà Nội (1994-1999), Tạp chí Thơng tin y dược, Số 11, tr 66-70 99 SEER (2014), “SEER stat Fact Sheets: Colon and Rectum”, http://www.seer.cancer.gov/statfacts/html/colorect.html 100 Huỳnh Quyết Thắng (2009) Điều trị ung thư đại tràng giai đoạn II-III bệnh viện ung bướu Cần Thơ, Y học thành phố Hờ Chí Minh, số 1.2009, tr 177-186 101 E Berber, R Pelley A E Siperstein (2005) Predictors of survival after radiofrequency thermal ablation of colorectal cancer metastases to the liver: a prospective study J Clin Oncol, 23 (7), 1358-1364 102 K R Sheth and B M Clary (2005) Management of hepatic metastases from colorectal cancer Clin Colon Rectal Surg, 18 (3), 215-223 103 H Kobayashi, H Mochizuki, K Sugihara et al (2007) Characteristics of recurrence and surveillance tools after curative resection for colorectal cancer: a multicenter study Surgery, 141 (1), 67-75 104 E Maiello, V Gebbia, F Giuliani et al (2005) FOLFIRI regimen in advanced colorectal cancer: the experience of the Gruppo Oncologico dell'Italia Meridionale (GOIM) Ann Oncol, 16 Suppl 4, 56-60 105 G Colucci, V Gebbia, G Paoletti et al (2005) Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell'Italia Meridionale J Clin Oncol, 23 (22), 4866-4875 106 M Levy (2012) Follow up and recurrent of colonrectal cancer Colonrectal cancer – From prevention to patient care, pp 363- 374 107 M E Clark and R R Smith (2014) Liver-directed therapies in metastatic colorectal cancer J Gastrointest Oncol, (5), 374-387 108 J P McGahan, S Loh, F J Boschini et al (2010) Maximizing parameters for tissue ablation by using an internally cooled electrode Radiology, 256 (2), 397-405 109 H Rathke, B Hamm, F Guttler et al (2014) Comparison of four radiofrequency ablation systems at two target volumes in an ex vivo bovine liver model Diagn Interv Radiol, 20 (3), 251-258 110 L Chen, J Sun and X Yang (2016) Radiofrequency ablation-combined multimodel therapies for hepatocellular carcinoma: Current status Cancer Lett, 370 (1), 78-84 111 K K Ng, C M Lam, R T Poon et al (2005) Porcine liver: morphologic characteristics and cell viability at experimental radiofrequency ablation with internally cooled electrodes Radiology, 235 (2), 478-486 112 Nupur Chakravorty, Shweta Jaiswal, Devashish Chakravarty et al (2006) anaesthetic management of radiofryquency tumor ablation: our experience, Indian J Anaesth 2006; 50 (2) : 123 - 127 Indian J Anaesth 50 (2) : 123 127 113 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2017) Clinical Practice Guidelines in Oncology Rectal Cancer https://www.nccn.org/patients/default.aspx 114 H J Schmoll, E Van Cutsem, A Stein et al (2012) ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer a personalized approach to clinical decision making Ann Oncol, 23 (10), 24792516 115 Lê Thị Mỵ Ngô Lê Lâm (2016) Đánh giá hiệu đốt sóng cao tần có bơm dịch màng phổi dịch ổ bụng nhân tạo điều trị ung thư biểu mô tế bòa gan, Hội nghi khoa học chuyên đề ung thư gan toàn quốc lần thứ Tạp chí y dược lâm sàng 108, tr 198-203 116 K Khong, H Nguyen, C S Li et al (2014) Percutaneous Radiofrequency Ablation of Hepatocellular Carcinoma against the Diaphragm: Is Artificial Ascites Necessary? Open Journal of Radiology, 04 (01), 32-43 117 S Cizginer, S Tatli, S Hurwitz et al (2011) Biochemical and hematologic changes after percutaneous radiofrequency ablation of liver tumors: experience in 83 procedures J Vasc Interv Radiol, 22 (4), 471-478 118 E Berber and A E Siperstein (2007) Perioperative outcome after laparoscopic radiofrequency ablation of liver tumors: an analysis of 521 cases Surg Endosc, 21 (4), 613-618 119 Nguyễn Thu Hường, Lê Văn Quảng Nguyễn Tuyết Mai (2009) Đánh giá hiệu phác đồ FOLFOX4 điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn bệnh viện K từ 01/2006 đến 06/2008, Y học thực hành (664), số 6/2009, tr 58-62 120 M S Braun and M T Seymour (2011) Balancing the efficacy and toxicity of chemotherapy in colorectal cancer Ther Adv Med Oncol, (1), 4352 121 Luigi Solbiati, Muneeb Ahmed, Luca Cova et al (2012) Small Liver Colorectal Metastases Treated with Percutaneous Radiofrequency Ablation: Local Response Rate and Long-term Survival with Up to 10-year Follow-up Radiology: Volume 265: Number 122 T Livraghi, L Solbiati, F Meloni et al (2003) Percutaneous radiofrequency ablation of liver metastases in potential candidates for resection: the "test-of-time approach" Cancer, 97 (12), 3027-3035 123 K M Chan, T H Wu, C H Cheng et al (2014) Prognostic significance of the number of tumors and aggressive surgical approach in colorectal cancer hepatic metastasis World J Surg Oncol, 12, 155 124 M S Park, N J Yi, S Y Son et al (2014) Histopathologic factors affecting tumor recurrence after hepatic resection in colorectal liver metastases Ann Surg Treat Res, 87 (1), 14-21 125 V P Khatri and J McGahan (2004) Non-resection approaches for colorectal liver metastases Surg Clin North Am, 84 (2), 587-606 126 K Homayounfar, A Bleckmann, L C Conradi et al (2013) Metastatic recurrence after complete resection of colorectal liver metastases: impact of surgery and chemotherapy on survival Int J Colorectal Dis, 28 (7), 10091017 127 E K Abdalla, J N Vauthey, L M Ellis et al (2004) Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases Ann Surg, 239 (6), 818-825; discussion 825-817 128 E Tanis, B Nordlinger, M Mauer et al (2014) Local recurrence rates after radiofrequency ablation or resection of colorectal liver metastases Analysis of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer #40004 and #40983 Eur J Cancer, 50 (5), 912-919 129 N Boame, G Gresham, D Jonker et al (2014) Use of chemotherapy and radiofrequency ablation to treat colorectal cancer metastases: a retrospective review of The Ottawa Hospital Cancer Centre over years Curr Oncol, 21 (4), e557-563 130 P Luna-Perez, D F Rodriguez-Coria, B Arroyo et al (1998) The natural history of liver metastases from colorectal cancer Arch Med Res, 29 (4), 319-324 131 J Rothbarth and C J van de Velde (2005) Treatment of liver metastases of colorectal cancer Ann Oncol, 16 Suppl 2,144-149 132 J Zhao, L Shi, M Ji et al (2017) The combination of systemic chemotherapy and local treatment may improve the survival of patients with unresectable metastatic colorectal cancer Mol Clin Oncol, (6), 856-860 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ========= NGUYỄN VIT LONG Đánh giá kết đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp với hóa chất toàn thân điều trị ung th đại trực tràng di gan Chuyờn ngành : Ung thư Mã số : 62720149 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Mai Hồng Bàng HÀ NỘI - 2017 LỜI CAM ĐOAN Tơi Nguyễn Việt Long, nghiên cứu sinh khóa 32 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy GS.TS Mai Hồng Bàng Công trình không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu khác đã công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, đã xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về cam kết Hà Nội, ngày 01 tháng 08 năm 2017 Người viết cam đoan Nguyễn Việt Long CÁC CHỮ VIẾT TẮT BN : Bệnh nhận CEA : Carcinoma Embrynic Antigen CHT : Cộng hưởng từ CLVT : Cắt lớp vi tính ĐNSCT : Đốt nhiệt sóng cao tầng ĐT : Đại tràng TT : Trực tràng UTĐT : Ung thư đại tràng UTĐTT : Ung thư đại trực tràng UTTT : Ung thư trực tràng MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐÊ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Tình hình dịch tễ UTĐTT giới Việt Nam 1.1.1 Tình hình dịch tễ UTĐTT giới 1.1.2 Tình hình dịch tễ UTĐTT Việt Nam 1.2 Chẩn đoán UTĐTT di .5 1.2.1 Chẩn đoán lâm sàng 1.2.2 Những tiến chẩn đoán hình ảnh UTĐTT 1.3 Điều trị UTĐTT di gan 13 1.3.1 Điều trị UTĐTT di gan còn khả phẫu thuật 13 1.3.2 Tến điều trị UTĐTT di gan không còn khả phẫu thuật 16 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1 Đối tượng nghiên cứu 40 2.1.1 Tiêu chẩn lựa chọn bệnh nhân .40 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: .40 2.2 Phương pháp nghiên cứu .41 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .41 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu .41 2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 41 2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu .44 2.3 Các tiêu nghiên cứu .49 2.3.1 Các thông số lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân trước điều trị:49 2.3.2 Các thông số về kỹ thuật tác dụng không mong muốn, tai biến, biến chứng can thiệp: 51 2.3.3 Các thông số về kết điều trị 51 2.4 Phân tích xử lý số liệu 55 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng BN nghiên cứu trước điều trị 58 3.2 Đặc điểm về kỹ thuật can thiệp điều trị hóa chất 65 3.3 Diễn biến lâm sàng kết sớm sau điều trị 68 3.4 Kết lâu dài sau điều trị 78 Chương 4: BÀN LUẬN .88 4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu trước điều trị 88 4.1.1 Tuổi giới 88 4.1.2 Một số đặc điểm về ung thư nguyên phát nhóm BN nghiên cứu 88 4.1.3 Triệu chứng lâm sàng số xét nghiệm cận lâm sàng 89 4.1.4 Một số đặc điểm hình thái di gan trước điều trị .91 4.2 Một số đặc điểm về phương pháp điều trị 92 4.2.1 Một số đặc điểm về kỹ thuật ĐNSCT 92 4.2.2 Một số đặc điểm về điều trị hóa chất 95 4.2.3 Các phương pháp điều trị sau ĐNSCT hóa chất .96 4.3 Diễn biến lâm sàng kết sớm sau điều trị 97 4.3.1 Tác dụng phụ biến chứng sau ĐNSCT .97 4.3.2 Thay đổi xét nghiệm cận lâm sàng sau ĐNSCT 100 4.3.3 Tác dụng không mong muốn điều tri hóa chất 101 4.3.4 Đáp ứng khối u yếu tố liên quan 106 4.4 Kết lâu dài sau điều trị 108 4.4.1 Các kết về tái phát, di tử vong 108 4.4.2 Kết thời gian sống thêm khơng tiến triển tồn 110 4.4.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm khơng tiến triển tồn 112 KẾT LUẬN .115 KIẾN NGHỊ .117 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Protocol hướng dẫn lựa chọn kim đốt, thời gian đốt theo kích thước u 46 Bảng 2.2 Chỉ số tổng trạng ECOG 50 Bảng 2.3 Tác dụng phụ điều trị theo tiêu chuẩn WHO hệ tạo huyết, gan thận tiêu hóa 54 Bảng 2.4 Tác dụng phụ điều trị theo tiêu chuẩn WHO hệ thần kinh toàn thân 55 Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi, giới 58 Bảng 3.2 Một số đặc điểm chung BN vào nghiên cứu 60 Bảng 3.3 Một số xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị 62 Bảng 3.4 Tăng CEA theo tổng đường kính u 63 Bảng 3.5 Một số đặc điểm hình thái khối u di gan trước điều trị 64 Bảng 3.6 Một số đặc điểm về kỹ thuật ĐNSCT 65 Bảng 3.7 Thời gian, số lượng kim ĐNSCT theo tổng đường kính u 66 Bảng 3.8 Thời gian, số lượng kim ĐNSCT theo số lượng u 66 Bảng 3.9 Đặc điểm BN điều trị hóa chất 67 Bảng 3.10 Diễn biến lâm sàng sau ĐNSCT 68 Bảng 3.11 Biến đổi xét nghiệm sau ĐNSCT 68 Bảng 3.12 Biến chứng sau can thiệp .69 Bảng3.13 Tác dụng khơng mong muốn hóa chất với hệ tạo máu theo từng phác dờ hóa chất 71 Bảng 3.14 Tác dụng khơng mong muốn hóa chất với gan, thận tiêu hóa 73 Bảng 3.15 Tác dụng không mong muốn hóa chất hệ thần kinh tồn thân hai phác đồ FOLFOX4 FOLFIRI 75 Bảng3.16 Đáp ứng khối u theo phân nhóm sau ĐNSCT .77 Bảng 3.17 Các biến cố tái phát di tử vong 78 Bảng 3.18 Một số yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm không tiến triển bệnh BN nghiên cứu .81 Bảng 3.19 Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm toàn BN nghiên cứu 84 Bảng 3.20 Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm toàn 87 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 2.1 Biểu đồ 3.1 Biểu đồ 3.2 Biểu đồ 3.3 Biểu đồ 3.4 Biểu đồ 3.5 Biểu đồ 3.6 Biểu đồ 3.7 Biểu đồ 3.8 Biểu đồ 3.9 Biểu đồ 3.10 Biểu đồ 3.11 Biểu đồ 3.12 Biểu đồ 3.13 So sánh thời gian sống thêm toàn sống thêm khơng tiến triển điều trị hóa chất đơn hóa chất kết hợp với ĐNSCT 39 Phân bố về tuổi nhóm nghiên cứu 59 Phân bố về giới nhóm nghiên cứu 59 Triệu chứng lâm sàng BN trước điều trị .61 Chỉ số thể trạng (ECOG) trước điều trị .61 Xét nghiệm CEA trước điều trị 63 Điều trị sau ĐNSCT hóa chất 67 Tác dụng khơng mong muốn hóa chất với hệ tạo máu 70 Tác dụng không mong muốn hóa chất với gan, thận tiêu hóa 72 Tác dụng khơng mong muốn hóa chất hệ thần kinh toàn thân 74 Đáp ứng khối u thời điểm thống kê 76 Tỷ lệ sống thêm thời điểm thống kê 79 Đường cong sống thêm không tiến triển (PFS) 80 Đường cong sống thêm toàn (OS) 80 Biểu đồ 3.14 Biểu đồ 3.15 Biểu đồ 3.16 Biểu đồ 3.17 Biểu đồ 3.18 Biểu đồ 3.19 Biểu đồ 3.20 Biểu đồ 3.21 Đường cong sống thêm khơng tiến triển theo nhóm đường kính u lớn .82 Đường cong sống thêm không tiến triển theo phân nhóm tổng đường kính u 82 Đường cong sống thêm khơng tiến triển theo nhóm số lượng u 83 Đường cong sống thêm khơng tiến triển theo nhóm tăng CEA 83 Đường cong sống thêm tồn theo nhóm số lượng u .85 Đường cong sống thêm toàn theo nhóm kích thước u lớn .85 Đường cong sống thêm tồn theo nhóm tổng đường kính 86 Đường cong sống thêm tồn theo nhóm tăng CEA 86 DANH MỤC HÌNH Hinh 1.1: Bản đờ phân bố tỷ lệ mắc UTĐTT toàn giới Hình 1.2 Hình ảnh ung thư đại tràng sớm typ IIc nội soi thường nhuộm màu Hình 1.3 Hình ảnh thể UTĐT tiến triển nội soi Hình 1.4: Hình ảnh CT Scan UTĐTT di gan 10 Hình 1.5: Hình ảnh CHT di gan từ UTĐTT 12 Hình 1.6 Tiến điều trị hóa chất dẫn tới cải thiện thời gian sống thêm nhóm bệnh nhân ung thư đại tràng di .21 Hình 1.7: Sơ đồ minh họa ĐNSCT qua da điều trị khối u gan 28 Hình 1.8: Hình ảnh kim Cool-tip có hệ thống làm nguội đầu điện cực bằng dòng nước lạnh chạy thân kim kim chùm Boston Scientific Le Veen 29 Hình 1.9: Hình ảnh kim điện cực có dòng nước muối chạy bên Berchold Sử dụng đồng thời kim điện cực để làm tăng đường kính phá hủy u gan 29 Hình 1.10: Đường kính nhu mô gan bị hoại tử 10 cm sau sử dụng đồng thời kim điện cực .30 Hình 1.11 Các hệ thóng máy ĐNSCT 31 Hình 1.12 Sơ đồ kỹ thuật “multipolar” 33 Hình 1.13 Một số tai biến sau ĐNSCT 36 Hình 2.1 Máy ĐNSCT The New Cool-tip RF Ablation System E Series, kim điện cực miếng điện cực trung tính dán ngồi da 42 Hình 2.2 Các hóa chất sử dụng nghiên cứu 44 Hình 2.3: Sử dụng máy siêu âm để hướng dẫn chọc kim điện cực vào khối u theo dõi trình tiến hành kỹ thuật 47 Hình 2.4: (a) Hình ảnh khối di gan trước ĐNSCT CT scan 52 Hình 2.5: Hình ảnh khối u đáp ứng không hồn tồn sau thán ĐNSCT (còn vùng mơ mềm tăng sinh mạch vùng rìa khối u), hình ảnh tái phát chỗ thời điểm tháng 53 Hình 3.1 Di gan đa ổ 65 Hình 3.2 U gan đáp ứng hoàn toàn sau ĐNSCT 76 Hình 3.3 Tái phát chỗ di xa sau điều trị .79 4,8,9,10,12,21,28,29,30,31,36,42,44,47,52,53,59,61,63,65,67,70,72,74,76,79, 80,82,83,85,86 1-3,5-7,11,13-20,22-27,32-35,37-41,43,45,46,48-51,54-58,60,62,64,66,6869,71,73,75,77,78,81,84,87- ... kết hợp với hóa chất tồn thân điều trị ung thư đại trực tràng di gan nhằm hai mục tiêu Đánh giá kết điều trị đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp hóa chất tồn thân bệnh nhân UTĐTT di gan Đánh giá. .. hóa chất động mạch gan, tắc mạch… 1.3.2.1 Tiến điều trị hóa chất Trong vòng 40 năm qua, đã có nhiều tiến hóa trị ung thư đại trực tràng di Với thời kỳ fluorouracil hóa chất hiệu ung thư đại. .. phác đồ kết hợp bevacizumab với loạt hóa chất khác irinotecan oxaliplatin điều trị bước bước ung thư đại trực tràng di đã khẳng định Từ năm 2004, bệnh nhân ung thư đại trực tràng di bắt đầu