Đánh giá hiệu quả điều trị vô sinh do hội chứng buồng trứng đa năng bằng CLomiphen citrat và metformn

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BÙI MINH TIẾN ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG BẰNG NỘI KHOA LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2011 TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BÙI MINH TIẾN ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG BẰNG NỘI KHOA Chuyên ngành: Phụ khoa Mã số: 62.72.13.05 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2011 ĐẶT VẤN ĐỀ Năm 1935, Stein Leventhal lần mô tả triệu chứng phức tạp có liên quan đến tượng khơng phóng nỗn “Hội chứng Stein- Leventhal” tên gọi cho tượng thời gian dài sau Hiện nay, “Hội chứng buồng trứng đa nang” (HCBTĐN) tên gọi sử dụng rộng rãi nhất, mô tả đặc điểm hội chứng này, hình ảnh buồng trứng với nhiều nang nhỏ siêu âm Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) tên gọi tiếng Anh hội chứng HCBTĐN bệnh lý thường gặp điều trị vô sinh nội tiết phụ khoa Trong trường hợp vơ sinh khơng phóng noãn, nguyên nhân HCBTĐN chiếm tỷ lệ tới 75% Năm 1988, Polson cộng nghiên cứu phụ nữ khoẻ mạnh, không bị muộn, buồng trứng đa nang tìm thấy 22% số phụ nữ Ả Rập bình thường Gardir (1992) thấy tần suất hội chứng 16% Theo Phạm Như Thảo (2004), Bệnh viện Phụ sản Trung ương nguyên nhân vơ sinh khơng phóng nỗn có 51,6% HCBTĐN [32], [58], [92] Buồng trứng phận quan trọng người phụ nữ với hai chức nội tiết ngoại tiết Chức nội tiết buồng trứng tiết hormon sinh dục nữ Chức ngoại tiết tạo nỗn chín để trì khả sinh sản Trong HCBTĐN hai chức bị ảnh hưởng Ngay từ năm 1935, Stein Leventhal ủng hộ cắt góc buồng trứng cho phụ nữ có PCOS Sau vào năm 60 kỷ XX, người ta bắt đầu ứng dụng điều trị nội khoa với clomiphen citrat (CC) Tới năm 1984, Gjonnaess ứng dụng phẫu thuật nội soi đốt điện buồng trứng PCOS mở phương pháp điều trị ngoại khoa PCOS [65] Vào năm 1994, Velazquer lần áp dụng metformin điều trị hội chứng Từ có nhiều nghiên cứu ứng dụng metformin điều trị vô sinh giới mở hướng điều trị HCBTĐN [101] Hiện tồn nhiều phác đồ nội khoa điều trị hội chứng buồng trứng đa nang, chúng tơi nghiên cứu đề tài: "Đánh giá kết điều trị hội chứng buồng trứng đa nang nội khoa" Bệnh viện Phụ sản Trung ương với mục tiêu: Xác định tỷ lệ phóng nỗn tỷ lệ có thai sau điều trị nội khoa Đánh giá thay đổi hormon sau điều trị nội khoa CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giải phẫu, sinh lý mô học buồng trứng 1.1.1 Giải phẫu buồng trứng 1.1.1.1 Vị trí, hình thể, kích thước Người phụ nữ có hai buồng trứng phải trái nằm hố buồng trứng Buồng trứng bình thường hình hạt đậu dẹt, phụ nữ trưởng thành buồng trứng có kích thước khoảng 1cm x 2cm x 3cm [3] Buồng trứng có hai mặt: mặt lồi tiếp xúc với tua phễu vòi tử cung quai ruột, mặt liên quan với thành bên chậu hơng Buồng trứng có hai bờ: bờ tự quay sau liên quan tới quai ruột, bờ mạc treo buồng trứng quay vào mặt sau dây chằng rộng Buồng trứng có hai cực: cực vòi tròn hướng lên nơi bám dây chằng treo buồng trứng; cực tử cung nhỏ quay xuống dưới, hướng phía tử cung nơi bám dây chằng riêng buồng trứng [11] 1.1.1.2 Các phương tiện giữ buồng trứng Buồng trứng cố định dây chằng mạc treo: - Mạc treo buồng trứng: nếp phúc mạc nối buồng trứng vào cánh sau dây chằng rộng Người ta tưởng tượng mạc treo buồng trứng lề - Dây chằng tử cung buồng trứng: thừng tròn nối sừng tử cung với đầu buồng trứng bên - Dây chằng thắt lưng buồng trứng: di tích dây chằng hồnh lúc phơi thai, có tác dụng dính buồng trứng vào thành chậu hông cực bờ trước buồng trứng - Dây chằng vòi buồng trứng: dây từ loa vòi tử cung tới đầu ngồi buồng trứng, có tua loa phía ngồi vòi tử cung dính vào buồng trứng gọi riềm Richard hay tua buồng trứng [4] 1.1.1.3 Mạch máu thần kinh buồng trứng  Động mạch: chủ yếu động mạch buồng trứng tách từ động mạch chủ bụng nơi xuất phát động mạch thận, ngồi có nhánh buồng trứng động mạch tử cung  Tĩnh mạch: theo động mạch tạo thành đám rối tĩnh mạch hình dây leo gần rốn buồng trứng  Bạch mạch: mạch bạch huyết buồng trứng tĩnh mạch đổ vào mạch bạch huyết vùng thắt lưng  Thần kinh: tách từ đám rối liên mạc treo đám rối thận, theo động mạch buồng trứng để vào buồng trứng [25] 1.1.2 Sinh lý buồng trứng Buồng trứng có hai chức quan trọng: chức ngoại tiết chức nội tiết Hoạt động buồng trứng phụ thuộc vào chức trục đồi tuyến yên - buồng trứng theo chế hồi tác (feedback) [2], [6], [20] Buồng trứng chịu ảnh hưởng hai hormon tuyến yên:  Hormon kích thích nang (FSH - Follicule Stimulating Hormon) kích thích nang noãn phát triển, sản xuất estrogen  Hormon LH (Luteinizing Hormon) + LH làm cho nang noãn phát triển thêm đến độ “chín” phóng nỗn + Sau phóng nỗn, hồng thể hình thành, LH có vai trò trì hồng thể + LH kích thích nang nỗn hoàng thể tổng hợp tiết hormon sinh dục nữ estrogen progesteron  Chức nội tiết Hormon buồng trứng: có hai hormon buồng trứng estrogen progesteron chất steroid Chúng tác dụng lên nội mạc tử cung, âm đạo nhiều mô khác thể người phụ nữ Những biến đổi kinh nguyệt tính chất chu kỳ liên quan chặt chẽ với hormon  Estrogen: + Nguồn gốc: lớp áo nang noãn tiết, nửa sau chu kỳ kinh nguyệt hoàng thể tiết, có thai rau thai tiết lượng nhỏ tuyến vỏ thượng thận tiết + Estrogen bao gồm: estradiol, estron, estriol Trong đó, có estradiol estron có tác dụng sinh học, estriol có tác dụng sinh học + Estrogen tác dụng lên niêm mạc tử cung tạo chu kỳ kinh nguyệt, tăng co bóp tử cung, gây sừng hóa biểu mơ âm đạo phát triển tuyến vú + Estrogen làm xuất phát triển đặc tính sinh dục phụ vào tuổi dậy + Estrogen làm tăng hoạt động tạo cốt bào (osteoblast) Vì vậy, vào tuổi dậy tốc độ phát triển thể tăng nhanh  Progesteron tác dụng hiệp đồng đối kháng lên nội mạc tử cung, âm đạo tuyến vú Ở nội mạc tử cung kích thích tuyến chế tiết, giảm co bóp tử cung đặc biệt trì thai nghén [19]  Chức ngoại tiết: hình thành đồn hệ nang noãn, nang noãn phát triển để đạt đến mức độ chín phóng nỗn ● Sinh lý kinh nguyệt Sinh lý kinh nguyệt phụ thuộc vào hoạt động bình thường trục đồi tuyến yên - buồng trứng Hoạt động theo chế hồi tác cần thiết cho vòng kinh có phóng nỗn Khi hồng thể bị thối hóa làm giảm chế tiết estrogen progesteron gây biến đổi nội mạc tử cung dẫn đến kinh nguyệt Cơ chế hồi tác âm gây tăng tiết GnRH vùng đồi GnRH kích thích tuyến yên tăng chế tiết FSH LH FSH kích thích nang nỗn phát triển trưởng thành Nang noãn buồng trứng chế tiết estradiol tăng dần; số nang noãn phát triển có nang nỗn vượt trội phát triển tới chín gọi nang De Graaf Ở giai đoạn nang nỗn muộn, lại gây hồi tác dương nên tạo đỉnh LH trước ngày phóng nỗn đỉnh FSH thấp Sau phóng nỗn, nồng độ cao estrogen, progesteron ức chế vùng đồi chế tiết GnRH tuyến yên giảm chế tiết FSH LH theo chế hồi tác âm [18] Sau phóng nỗn, hồng thể hình thành bắt đầu chế tiết progesteron Progesteron làm cho nội mạc tử cung từ giai đoạn tăng sinh tác dụng estrogen chuyển sang giai đoạn chế tiết Khi hồng thể thối hóa, estrogen progesteron giảm đột ngột làm cho mạch máu xoắn nội mạc tử cung bị co thắt, hoại tử, chảy máu bong lớp nông (lớp chức năng) nội mạc tử cung, kinh nguyệt xảy Hiện tượng chảy máu chu kỳ kinh nguyệt bình thường kéo dài 3-5 ngày Khi vòng kinh khơng phóng nỗn gây rối loạn kinh nguyệt, rối loạn chức sinh sản [36] Khơng phóng nỗn khởi nguồn HCBTĐN 1.1.3 Mơ học buồng trứng Trên diện cắt dọc buồng trứng, ta phân biệt hai vùng: vùng trung tâm hẹp gọi vùng tủy vùng ngoại vi rộng gọi vùng vỏ Vùng tủy cấu tạo mô liên kết thưa, có nhiều sợi tạo keo, nhiều sợi chun tế bào sợi vùng vỏ Ngồi có sợi trơn, động mạch xoắn, cuộn tĩnh mạch tạo nên mơ cương buồng trứng Mặt ngồi vùng vỏ buồng trứng phủ lớp biểu mô vng đơn Dưới biểu mơ mơ kẽ có tế bào hình thoi, tế bào biệt hóa thành tế bào nội tiết gọi tế bào kẽ Những tế bào kẽ tế bào vỏ buồng trứng đảm nhiệm chức tiết hormon steroid Vùi mô kẽ phần vỏ buồng trứng nang noãn Mỗi nang noãn chứa noãn Cùng với trưởng thành thể, nang noãn phát triển từ nang noãn nguyên thuỷ thành nang noãn tiến triển cuối thành nang trứng trưởng thành (còn gọi nang trứng chín) [4], [17] Khi nang nỗn chín, nỗn giải phóng ngồi, phần lại nang nỗn buồng trứng biến thành hồng thể Vào cuối vòng kinh, hoàng thể teo để lại sẹo trắng gọi vật trắng hay bạch thể Đơi hồng thể khơng thối triển mà trở thành nang hồng thể 1.2 Sinh bệnh học tƣợng khơng phóng nỗn Khởi đầu chu kỳ kinh nguyệt, thùy trước tuyến yên tăng tiết FSH khỏi hồi tác âm tính estrogen, progesteron yếu tố ức chế Sự tăng sớm FSH cần thiết cho nang noãn phát triển hình thành steroid Khi nang nỗn tiếp tục phát triển, yếu tố nội tiết/ngoại tiết sản xuất nang nỗn trì độ nhạy nang nỗn với FSH, dẫn tới chuyển hóa từ tiểu mơi trường thống trị androgen sang môi trường thống trị estrogen Đây thay đổi cần thiết cho trọn vẹn thành cơng qng đời nang nỗn Tiếp tục kết hợp hoạt động FSH yếu tố hoạt động (activin) dẫn đến xuất thụ quan LH tế bào hạt, đòi hỏi điều kiện tiên cho phóng nỗn hồng thể hóa Phóng nỗn xảy tăng nhanh chu kỳ estradiol Một đáp ứng hồi tác dương tính nồng độ thùy trước tuyến yên (và vùng đồi) có kết điểm đường cong cần thiết LH cho phóng nỗn thành lập hồng thể Sau phóng nỗn, tăng progesteron với tăng lần hai estradiol, đem lại 14 ngày pha hồng thể mơ tả nồng độ thấp FSH LH Sự thối hóa hoàng thể, xảy đồng thời với tượng tụt thấp mức độ hormon, cho phép FSH tăng trở lại, lại bắt đầu chu kỳ Trong pha nang noãn sớm, tế bào hạt nang noãn chưa trưởng thành sản xuất yếu tố hoạt động giúp nâng cao hoạt động FSH phản ứng thơm hóa thành lập thụ quan LH FSH, đồng thời ngăn chặn việc tổng hợp androgen tế bào hạt Trong pha nang noãn muộn, tế bào hạt tăng sản xuất yếu tố ức chế (và giảm sản xuất yếu tố hoạt động) Điều giúp cải thiện tổng hợp androgen tế bào vỏ phản ứng với LH insulin-like growth factor-II (IGFII) để cung cấp chất cho sản xuất estrogen chí lớn tế bào hạt Các tinh chế kỹ thuật thử nghiệm bộc lộ yếu tố ức chế B (inhibin B) dạng yếu tố ức chế chiếm ưu tiết tế bào hạt pha nang noãn chu kỳ Trong tế bào hạt trưởng thành, yếu tố hoạt động cung cấp để tránh hoàng thể hóa sớm sản xuất progesteron Nang nỗn đạt tới phóng nỗn nang đạt nồng độ cao hoạt động thơm hóa thụ quan LH phản ứng với FSH Nang noãn đạt tới phóng nỗn mơ tả nồng độ estrogen cao (dành cho hoạt động hồi tác trung tâm) sản xuất yếu tố ức chế lớn (dành cho hoạt động trung tâm địa phương) Sự hồn thành diễn đồng thời với kích thích đầy đủ yếu tố hoạt động yếu tố phát triển Các protein hoạt động (được nâng cao hoạt động FSH), sớm sản xuất lượng lớn phát triển nang noãn để nâng cao tiếp nhận nang noãn với FSH Sự tập trung nhiều androgen tế bào hạt đẩy mạnh hoạt động thơm hóa sản xuất yếu tố ức chế, yếu tố ức chế quay lại đẩy mạnh phóng thích LH tế bào vỏ tổng hợp androgen Sản xuất androgen tế bào vỏ nâng cao hoạt động nội yếu tố phát triển giống insulin Bằng chứng chứng tỏ IGF nội sinh nang trứng loài người IGF-II tế bào vỏ tế bào hạt Các nghiên cứu hoạt động IGF-I với mơ buồng trứng người giải thích thực tế hoạt động IGF-I IGF-II điều chỉnh dạng I thụ quan IGF, mà cấu trúc giống với thụ quan insulin Khi nang nỗn phát triển, việc giải phóng yếu tố ức chế chịu điều khiển LH Chìa khóa phóng nỗn thành cơng chức hoàng thể sản xuất yếu tố ức chế với đáp ứng LH chuyển biến, để trì khả chặn trung tâm FSH nâng cao hoạt động LH địa phương Cơ chế quay vòng điều chỉnh vật chất chức hormon kinh điển (FSH, LH, estradiol, yếu tố ức chế) truyền tín hiệu buồng trứng, trục đồi - tuyến yên yếu tố nội tiết/ngoại tiết (IGF-II, yếu tố ức chế, yếu tố hoạt động số chất khác) phối hợp hoạt động liên tục nang nỗn để riêng cho phóng nỗn Mối liên hệ hồi tác âm tính yếu tố hoàng thể (estradiol, progesteron, yếu tố ức chế) FSH đưa đến tăng then chốt FSH suốt chu kỳ kinh nguyệt Mối liên hệ hồi tác dương tính estradiol LH kích thích phóng nỗn Trong buồng trứng, IGF-II, yếu tố ức chế, yếu tố hoạt động sửa chữa thụ quan (receptor) nang noãn phản ứng cần thiết cho chức phận phát triển Rối loạn chức phận chu kỳ nguyên nhân bất thường nhiều vai trò số chất cấu thành khả đáp ứng với tín hiệu [61] 1.3 Các điều kiện buồng trứng Rối loạn cân then chốt bên nang nỗn dẫn tới khơng phóng nỗn Yếu tố kiểm sốt tự thân tế bào/yếu tố kiểm soát tế bào liền kề nội tránh tượng chít hẹp giảm nồng độ FSH cách tăng cường hoạt động FSH tăng số lượng thụ cảm FSH bên nang nỗn [9] Theo cách làm tăng độ nhạy nang nỗn với FSH Bên cạnh đó, yếu tố làm tăng kích thích thụ quan LH thông qua FSH, chuẩn bị cho nang nỗn đáp ứng với đỉnh LH chu kỳ Bất kỳ hoạt động buồng trứng xuất không tương xứng chức bị suy yếu dẫn tới nang nỗn khơng thể phát triển phóng nỗn được: Trong ngày 5-7, lựa chọn nang trội thiết lập, nồng độ ngoại vi estradiol bắt đầu tăng có ý nghĩa vào ngày Nhận từ nang trội, nồng độ estradiol tăng vững hiệu hồi tác âm tính, đưa ảnh hưởng lớn có tác dụng ngăn chặn tăng dần nấc tác dụng đến giải phóng FSH Yếu tố phát triển giống insulin II (IGF-II) sản xuất tế bào vỏ hưởng ứng kích thích gonadotropin Hưởng ứng làm tăng lên estradiol hormon phát triển Trong hoạt động yếu tố kiểm sốt tự thân tế bào, IGF-II làm tăng kích thích LH sản xuất androgen tế bào vỏ IGF-II kích thích tăng nhanh tế bào vùng tủy, hoạt động thơm hóa tổng hợp progesteron FSH ức chế tổng hợp IGF gắn protein làm tối đa hóa khả yếu tố phát triển FSH kích thích yếu tố ức chế yếu tố hoạt động sinh tế bào vùng tủy Yếu tố hoạt động làm tăng hoạt động FSH: bộc lộ thụ quan FSH, thơm hóa, sản sinh yếu tố ức chế/yếu tố hoạt động bộc lộ thụ quan LH Yếu tố ức chế làm tăng kích thích LH tổng hợp androgen tế bào vùng vỏ để cung cấp cho thơm hóa thành estrogen tế bào vùng tủy Trong nồng độ FSH giảm, tăng estradiol nang nỗn trung gian đưa tác động hồi tác dương tính việc chế tiết LH vào máu Nồng độ LH tăng vững thời gian pha nang nỗn muộn, kích thích sản sinh androgen tế bào vùng vỏ 10 Hoạt động dương tính estrogen bao gồm sửa đổi phân tử gonadotropin, làm tăng chất lượng (sinh khả dụng) số lượng LH chu kỳ 11 Yếu tố ức chế yếu tố quan trọng follistatin chế tiết tế bào vùng tủy phản ứng với FSH, trực tiếp ngăn cản tuyến yên chế tiết FSH 12 FSH gây xuất thụ quan LH tế bào vùng tủy [101] 1.4 Hội chứng Stein & Leventhal HCBTĐN Stein Leventhal mô tả lần vào năm 1935 có biểu sau:  Kinh ít, kinh thưa vơ sinh  Rậm lơng  Béo phì  Khám thấy hai buồng trứng to, soi ổ bụng thấy hai buồng trứng có vỏ dày trắng ngà, ẩn nhiều nang noãn phát triển [17] Trong suốt 60 năm qua, có nhiều nghiên cứu tác giả phụ khoa nội tiết học tiến hành để khảo sát buồng trứng đa nang Nhiều giả thiết nguyên nhân, hướng điều trị đưa Tuy nhiên vấn đề gây nhiều tranh luận 1.4.1 Nguyên nhân (cơ chế bệnh sinh) hội chứng buồng trứng đa nang Mặc dù có nhiều nghiên cứu giả thiết nguyên nhân chế bệnh sinh HCBTĐN, song chưa có thống chung cho vấn đề Một số quan điểm nhắc tới nhiều năm qua, là: 1.4.1.1 Do viêm nhiễm Quan điểm đưa từ thời Stein Leventhal Người ta cho tình trạng viêm nhiễm gây nên vỏ xơ dày đặc hiệu buồng trứng đa nang Lớp vỏ dày ngăn cản khơng cho phóng nỗn nên nang tồn ngày nhiều dẫn tới đa nang Chính giả thuyết dẫn tới phương pháp cắt góc buồng trứng, bóc vỏ xơ để giải phóng cho nang nỗn dễ phóng nỗn [21] 1.4.1.2 Giả thuyết estron Thuyết cho hội chứng buồng trứng đa nang hậu vòng xoắn bệnh lý, buồng trứng tuyến thượng thận tiết nhiều androstenedion thơm hóa ngoại vi thành estron Nồng độ estron gia tăng kéo dài máu ngoại vi dẫn đến tăng chế tiết LH mà khơng có ức chế Khi sử dụng clomiphen chức buồng trứng trở bình thường Điều cho thấy tăng tiết mức estron có vai trò bệnh sinh hội chứng buồng trứng đa nang Tuy nhiên, giảm nồng độ estron đơn khơng đủ để bình thường hóa hoạt động buồng trứng Do đó, thuyết gây nhiều tranh luận (sơ đồ 1.1, Đã tác giả đồng ý cho sử dụng sơ đồ) Sơ đồ 1.1 Bệnh sinh hội chứng buồng trứng đa nang [22] 1.4.1.3 Nồng độ androgen buồng trứng Một quan điểm sinh bệnh học khác cho gia tăng nồng độ androgen buồng trứng nguyên nhân làm đẩy nhanh tốc độ thối hóa nang nỗn ngăn cản trưởng thành hoàn toàn đến giai đoạn nang De Graaf Nếu chấp nhận hội chứng buồng trứng đa nang dạng rối loạn trưởng thành nang nỗn Trong q trình thối hóa nang nỗn diễn tượng chết theo chương 2.5.1 Siêu âm buồng trứng………………………………………………………….72 2.5.2 Kỹ thuật định lượng hormon máu…………………………………… 72 2.6 Tiến hành nghiên cứu……………………………………………………………73 2.7 Các quy ước tiêu chuẩn đánh giá nghiên cứu…………………………… 74 2.7.1 Tiêu chuẩn đánh giá dấu hiệu nam tính……………………………………………74 2.7.2 Tiêu chuẩn đánh giá kinh nguyệt………………………………………………… 74 2.7.3 Tiêu chuẩn đánh giá số khối thể…………………………………………….74 2.7.4 Tiêu chuẩn đánh giá siêu âm HCBTĐN………………………………………… 74 2.7.5 Tiêu chuẩn đánh giá phóng nỗn khơng phóng nỗn………………………… 74 2.7.6 Tiêu chuẩn đánh giá kết sinh hóa nội tiết……………………………………75 2.8 Các phác đồ điều trị: 75 2.9 Xử lý số liệu .77 2.10 Các biến số nghiên cứu 77 2.11 Đánh giá kết .78 2.12 Đạo đức nghiên cứu 78 Chƣơng 3: Kết nghiên cứu……………………… 79 3.1 Thông tin chung đối tượng nghiên cứu 79 3.2 Các kết sau điều trị …… .81 3.2.1 Thay đổi kinh nguyệt sau điều trị…………………………………………….81 3.2.2 Thay đổi BMI sau điều trị…………………………………………………….83 3.2.3 Thay đổi buồng trứng qua siêu âm sau điều trị 84 3.2.4 Kết có thai phóng nỗn sau điều trị .88 3.3 Thay đổi hormon sau điều trị ……………………………………………………90 3.4 Thay đổi hormon nhóm điều trị số hiệu quả….…………….……100 3.5 Tác dụng phụ tai biến hai loại thuốc dùng nghiên cứu…… …….103 Chƣơng 4:Bàn luận 105 4.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết phóng nỗn có thai 105 4.1.1 Độ tuổi mắc bệnh 105 4.1.2 Tình trạng sinh đẻ 106 Thay đổi kinh nguyệt sau điều trị .107 Thay đổi số khối thể sau điều trị .108 Bàn luận hình ảnh siêu âm buồng trứng 112 4.2 Bàn luận khả sinh sản 115 4.2.1 Tỷ lệ có thai sau điều trị phương pháp điều trị 115 4.2.2 Tỷ lệ phóng nỗn ba nhóm điều trị .121 4.3 Thay đổi biểu nội tiết trước sau điều trị 130 4.3.1 Nồng độ LH máu nhóm 130 4.3.2 Nồng độ FSH máu nhóm 131 4.3.3.Nồng độ estradiol máu nhóm 132 4.3.4 Nồng độ prolactin máu nhóm 133 4.3.5.Nồng độ testosteron máu nhóm .134 4.4 Tác dụng phụ hai loại thuốc áp dụng nghiên cứu…………… .… 136 Kết luận ……………………………………………………………….….………… 138 Kiến Nghị……………………………………………………………………………….139 DANH MỤC BẢNG BIỂU Chƣơng Sơ đồ 1.1 Bệnh sinh hội chứng buồng trứng đa nang 14 Bảng 1.1: Các hoạt động insulin ống nghiệm tế bào tủy buồng trứng, dựa nghiên cứu tế bào buồng trứng động vật có vú bình thường 18 Sơ đồ 1.2: Các chế phân tử hoạt động insulin tế bào vỏ buồng trứng 20 Sơ đồ 1.3 Cơ chế phân tử liên quan hoạt động insulin tế bào tủy buồng trứng 22 Bảng 1.2: Điểm mấu chốt hoạt động insulin HCBTĐN 24 Hình 1.1: Hình ảnh siêu âm buồng trứng đa nang qua đầu dò âm đạo 29 Hình 1.2: Hình ảnh buồng trứng đa nang cắt ngang .30 Hình 1.3: Cơng thức hóa học clomiphen 36 Hình 1.4: Cơng thức hóa học metformin 41 Bảng 1.3: Thử nghiệm ngẫu nhiên từ học viện Quốc gia mạng y học sức khoẻ sinh sản 43 Chƣơng Bảng 2.1 Tiêu chuẩn tinh dịch bình thường theo Tổ chức y tế Thế giới (who) năm1999 66 Sơ đồ 2.1: Sắp sếp ngẫu nhiên vào nhóm nghiên cứu 69 Sơ đồ 2.2: Thiết kế nghiên cứu 70 Chƣơng Bảng 3.1: Tính đồng thơng số liên quan đến ba nhóm đối tượng nghiên cứu trước điều trị (X±SD) .79 Bảng 3.2: : Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 80 Bảng 3.3: : Tình trạng sinh đẻ .80 Bảng 3.4: Thay đổi kinh nguyệt trước sau điều trị nhóm 81 Bảng 3.5: Thay đổi kinh nguyệt trước sau điều trị nhóm2 82 Bảng 3.6: Thay đổi kinh nguyệt trước sau điều trị nhóm 82 Bảng 3.7: Thay đổi BMI sau điều trị nhóm 83 Bảng 3.8: Thay đổi BMI sau điều trị nhóm 83 Bảng 3.9: Thay đổi BMI sau điều trị nhóm 84 Bảng 3.10: Thay đổi thể tích buồng trứng qua siêu âm sau điều trị nhóm 84 Bảng 3.11: Thay đổi thể tích buồng trứng qua siêu âm sau điều trị nhóm 85 Bảng 3.12: Thay đổi thể tích buồng trứng qua siêu âm sau điều trị nhóm 85 Bảng 3.13: Thay đổi số lượng nang noãn/diện cắt siêu âm sau điều trị nhóm 1: .86 Bảng 3.14: Thay đổi số lượng nang noãn/diện cắt siêu âm sau điều trị nhóm 2: .86 Bảng 3.15: Thay đổi số lượng nang noãn/diện cắt siêu âm sau điều trị nhóm 3: .87 Bảng 3.16: : Kết có thai theo thời gian 88 Bảng 3.17: Tỷ lệ phóng nỗn kết hợp có thai phương pháp điều trị 89 Bảng 3.18: Tỷ lệ phóng nỗn phương pháp điều trị .89 Bảng 3.19 Thay đổi nồng độ LH Nhóm 90 Bảng 3.20: Thay đổi nồng độ LH nhóm 91 Bảng 3.21: Thay đổi nồng độ LH nhóm 92 Bảng 3.22 Kết định lượng nồng độ FSH ba nhóm sau điều trị .92 Bảng 3.23: Nồng độ estradiol máu nhóm .93 Bảng 3.24: Nồng độ estradiol máu nhóm .94 Bảng 3.25: Nồng độ estradiol máu nhóm .94 Bảng 3.26 Nồng độ prolactin nhóm .95 Bảng 3.27: Nồng độ prolactin nhóm 96 Bảng 3.28: Nồng độ prolactin nhóm 96 Bảng 3.29 Nồng độ testosteron nhóm 97 Bảng 3.30: Nồng độ testosteron nhóm 98 Bảng 3.31: Nồng độ testosteron nhóm 99 Bảng 3.32: Tác dụng CC nghiên cứu nên hormon .100 Biểu đồ 3.1: Chỉ số hiệu điều trị nhóm NC 100 Bảng 3.33: Tác dụng metformin nghiên cứu nên hormon 101 Biểu đồ 3.2: Chỉ số hiệu điều trị nhóm NC 101 Bảng 3.34: Tác dụng metformin phối hợp với CC nghiên cứu nên hormon 102 Biểu đồ 3.3: Chỉ số hiệu điều trị nhóm NC 102 Bảng 3.35: Tác dụng phụ CC nghiên cứu 103 Bảng 3.36: Tác dụng phụ metformin nghiên cứu .103 Bảng 3.37: Tác dụng phụ kết hợp bệnh nhân metformin nghiên cứu .104 Chƣơng Sơ đồ 4.1: Tóm tắt giải pháp điều trị phụ nữ mắc HCBTĐN 120 Sơ đồ 4.2: Sử dụng CC, FSH metformin cho bệnh HCBTĐN 123 nhân PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU Mà Họ tên SỐ 125 Lê Thị N 269 Bùi Thị D Tuổi Đặng Thị Th Nguyễn Thu Tr Trần Thị Ng Nguyễn Thị Th Nguyen Thu H Đỗ Thị Hải H Nguyễn Thị L Đào Thị M 26 Nguyễn Phương H Nguyễn Thị Th Phạm Thị H Đào Diệu L Phạm Thị Ph Trần Thị Th Nguyễn Thị 254 279 209 99 54 268 207 127 62 76 11 175 39 169 104 Địa Số ĐT Linh Đàm Hà Nội Đông Hưng Thái Bình Tiên Du Bắc Ninh 09.12633338 03.63552165 09.02233288 22 Lê Chân Hải phòng Trần Phú Bắc Giang Việt Hưng Bắc Giang Lam Sơn Thanh Hóa Thường Tín Hà Nội 25 Thạch Thất Hà Nội 01.65446813 23 09.72933391 24 Khoái Châu Hưng Yên Hoàng Mai Hà Nội 27 Tứ Kỳ Hải Dương 09.74508738 23 Văn Lâm Hưng Yên 11-Đinh Tiên Hồng Hà Nội Kiến Xương, Thái Bình Vĩnh Tường, Vĩnh Phúc Ba Vì, Hà Nội 01.688138068 27 21 27 26 26 25 27 26 23 22 09.04045653 09.76074446 09.46088079 09.82585348 09.36331369 09.04564815 09.12868494 01.687933107 09.82726619 09.77586957 235 183 165 79 52 101 57 97 55 174 257 295 256 136 10 150 180 129 197 69 236 98 L Trần Thị Kim Th Bùi Thị Minh Ng Nguyễn Thị Lệ Th Nguyễn Thị H Nguyen Thi Phương N Bùi Thị H Ngô Thị Ng 09.84696899 26 Tp.Hải Dương, Hải Dương Hoàng Mai, Hà Nội 31 Nam Đàn, Nghệ An 03.83922898 28 Mỹ Đức, Ha Noi 09.89479034 28 09.15534343 25 09.47808669 Trần Thị Th Trần Thị L 26 Hồ Thu Quế Ph Đỗ Thị Bích D Nguyễn Thị Tuyết H Phạm Thị L Đỗ Thị Hồng Ng Quàng Thị H Hoàng Thị N Nguyễn Thị A Nguyễn Thị N Nguyễn Thị Thanh H Lê Thị Minh H Lưu Thị Tú A Đặng Thị 23 Đông Kinh, Lạng Sơn Vụ Bản, Nam Định Tiên Lạc, Vĩnh Phúc Lộc Vượng, TP Nam Định Quang Trung, TP Nam Định Vũ Thư, Thái Bình 21 Ba Đình, Hà Nội 01.666804086 28 Thường Tín, Hà Nội 01.666240442 26 27 Ba Vì, Hà Nội Tây Hồ, Hà Nội 09.86833495 09.14800139 22 Tx Son La, Sơn La 01.686957363 25 01.682236988 26 Đơng Hưng, Thái Bình Tiên sơn, Bắc Ninh 26 Gia Lâm, Hà Nội 04.36785069 24 Tx Lào Cai, Lào Cai Đống Đa, Hà Nội 01.662745799 Tx.Hưng Yên, Hưng Yên Văn Giang, Hưng 09.36222982 22 23 25 29 27 24 09.87390557 09.12548001 09.89254138 09.85828966 09.74611448 04.39036033 09.12722866 09.7486644 263 232 300 280 106 33 63 221 219 88 218 156 146 138 59 90 38 80 137 189 195 130 305 H Nguyễn Thị X Sùng Thị Sớ Trần Thị Kh Nguyễn Thị Thanh X Nguyễn Thị N Trần Thị Q 20 Yên Quỳnh Lưu, Nghệ An Mộc Châu, Sơn La 28 Vụ Bản, Nam Định 01.234923735 24 Long Biên, Hà Nội 09.8414478 24 Cẩm Phả, Quảng Ninh TT Đơng Anh, Hà Nội Đống Đa, Hà Nội Hồng Mai, Hà Nội 09.7791901 09.84575054 20 Tx Hưng Yên, Hưng Yên Chương Mỹ, Hà Nội 19 22 Quốc Oai, Hà Nội Kỳ Sơn, Hòa Bình 01.699781495 01.686482311 28 Hiệp Hòa, Bắc Giang Xuân Châu, Hưng Yên Văn Giang, Hưng Yên Yên Mỹ, Hưng Yên Đong Đa, Hà Nội 09.87325044 09.75139634 09.36088866 27 Mỹ Hào, Hưng Yên 27, TT lương thực, Hà Đơng, Hà Nội Phúc Thành, TP Ninh Bình Gia Lộc, Hải Dương 23 Hai Bà Trưng, Hà Nội 04.39429120 20 Long Biên, Hà Nội 09.12082485 24 26 Vũ Thị G Nguyễn Thị L Vũ Thị Phương L Trịnh Thị X Tạ Thị Ng Nguyễn Thị Th Vũ Thị Minh T Lê Thị D 23 23 Đặng Thị H Lưu Thị L Trần Thị Ng Bùi Thị Ng Nguyễn Ngọc D Nguyễn Thị Th Đoàn Thị H Nguyễn Mai P Nguyễn Thu 26 30 23 31 24 28 31 27 09.75807989 09.46608289 09.36066349 01.65059268 09.82459436 09.85330657 01.665218953 09.72976605 01.685104846 09.79758184 09.84078567 01.698162523 151 284 157 74 49 96 243 77 167 71 155 158 142 87 84 112 210 85 199 192 18 P Hoàng Thanh T Nguyễn Thị L Vương Thị O Nguyễn Thị Q Nguyễn Thị T Đỗ Thị Th Mai Thị Hồng Q Nguyễn Thanh H Đào Thị N Trương Thị Minh Đ Phạm Thị Thanh H Nguyễn thị H Lê Thị Th 20 Ứng Hòa, Hà Nội 09.75540896 21 28 01.689996190 01.689163707 24 Đống Đa, Hà Nội Phạm Ngũ Lão,TP Hải Dương Quế Võ, Bắc Ninh 26 Kim Bảng, Hà Nam 03.513826734 26 26 09.76227101 09.73202567 25 Gia Lộc, Hải Dương An Dương, Hải Phòng Tx.Phú Thọ, Phú Thọ Quốc Oai, Hà Nội Hùng Long, Tx.Phú Thọ, Phú Thọ Vụ Bản, Nam Định 20 Phúc Thọ, Hà Nội 01.698622756 22 Hạ Long, Quảng Ninh Thanh Trì, Hà Nội 09.74865823 TP Hải Dương, Hải Dương Quỳ Châu, Nghệ An 09.83006411 09.36764428 28 25 28 01.693111436 09.72277989 09.82575633 09.78229184 09.78274824 Nguyễn Thị Châu H Nguyễn Thị Vân Ngân Thị Tr Vũ Thị L 26 Trần Thị Lan H Nguyễn Thị T Phạm Thị Thanh M Lê Thị Hòa Lê Thị Th 19 Đơng Thọ,Tp Thái Bình Từ Liêm, Hà Nội 20 Phú Xuyên, Hà Nội 09.85788679 26 Vân Đồn, Quảng Ninh Đại Kim, Hà Nội 09.48322759 Hai Bà Trưng, Hà Nội 09.87569752 27 25 26 25 26 04.36876064 09.77685279 01.665436696 09.77049980 287 Đào Thị T 28 51 Trịnh Thị X Bùi Thị Th Nguyễn Thị H 20 Hoàng Thuý D Hoàng Thị Thùy D Nguyễn Thị D Nguyễn Thị Vân A Nguyễn Thị T Nguyễn Thị H Nguyễn Thị Hải Y Nguyễn Thu H Phạm Thị Thanh L Nguyễn Thị T Nguyễn Thị L Nguyễn Bích H Nguyễn Lan P Nguyễn Thị B Nguyễn Thị L Lại Thị H Đặng Thanh Th Phạm Thị V Phạm 28 116 163 258 168 110 61 93 145 128 203 186 42 118 202 95 283 53 177 262 222 25 Phổ Yên, Thái Nguyên Chương Mỹ, Hà Nội 01.674188567 01.696061881 09.15151184 23 Ứng Hòa, Hà Nội Khâm Thiên, Hà Nội Hàm Rồng, Thanh Hóa Trại Cá, Hà Nội 20 Tiên Lữ, Hưng Yên 09.72746713 26 09.12588590 26 Hồng Sơn, Tp Vinh, Nghệ An Kim Bảng, Hà Nam 25 Mỹ Đức, Hà Nội 09.88319574 26 09.86187378 22 Kiến Xương, Thái Bình Lê Chân, Hải Phòng 22 Bình Lục, Hà Nam 09.12677225 25 Từ Liêm, Hà Nội 09.77838272 28 Gia Lộc, Hải Dương 09.77306988 25 09.14667869 24 Cẩm Phả, Quảng Ninh Thanh Xuân, Hà Nội Mỹ Đình, Hà Nội 21 Yên Mỹ, Hưng Yên 01.693471795 26 23 Hoàn Kiếm, Hà Nội Hồng Mai, Hà Nội 04.39324276 09.87191985 24 27 Sóc Sơn, Hà Nội Đông Anh, Hà Nội 09.85739509 09.12208509 31 25 20 03.43229439 09.04718372 09.82798683 03.51826734 09.89652788 04.3563710 09.73044383 260 147 Thanh Th Hoàng Thị Thùy D Nguyễn Thị L Nguyễn Thị L Trần Thị Th Lê Thị H Cao Thị H 56 Pham Thu H 27 264 30 26 Hoàng Mai, Hà Nội 09.46060942 27 188 Bùi Thị X 31 265 Nguyễn Thị Thanh B Nguyễn Thị Thành D Bùi Thị N 30 Hồng Bàng, Hải Phòng Gia Viễn, Ninh Bình Định Hóa, Thái Ngun Ngơ Quyền, Hải Phòng Bệnh viện Phụ Sản Trung ương Long Biên, Hà Nội 09.73880910 126 66 Phạm Thị Kim O Hoàng Thị T Tạ Thị Thu T Phạm Thị V Vũ Thị M Văn Chấn, Yên Bái Thanh Hà, Hải Dương Hai Bà Trưng, Hà Nội Chùa Bộc, Hà Nội 01.668716002 21 19 20 20 Quốc Oai, Hà Tây Hải Hậu, Nam Định Tuyên Quang 09.75119834 03.503772337 09.87936032 26 Thanh Ba, Phú Thọ 09.76067444 234 Nguyễn Thị T Đỗ Thị H Vũ Thị T Lương Thị A Đặng Nguyễn Hồng P Phan Thị D Kỳ BḠTp Thái Bình Thạch Thất, Hà Nội 29 09.86783683 293 Hồng Thị 25 Con Cng, Nghệ An Hai Bà Trưng, Hà 102 255 176 94 193 259 206 179 251 45 228 89 78 23 27 24 32 25 22 23 25 28 34 Hai Bà Trưng, Hà Nội Ba Đình, Hà Nội 09.82798683 Nam Sách, Hải Dương Ân Thi, Hưng Yên 01.693922432 09.73527811 09.88645538 01695211017 09.4542105 09.36225587 09.15512801 09.88177177 09.82458746 03.43654106 01.797693134 01.679237789 09.04647666 01.696666168 26 159 164 75 286 135 252 185 285 217 292 241 37 170 196 298 181 304 244 48 91 231 166 253 275 P Hà Thị Thanh H Nguyễn Thị L Bùi Thị T 25 22 24 Nguyễn Thị T Đinh Thị H 29 Trần Thị Ngọc B Phùng Thị N Nguyễn Thị L Chu Thị H Đào Thị T Trần Thị M Trần Thị M Đoàn Thị D Bùi Thị Thúy H Kiều Thị V Nguyễn Thị Th Nguyễn Hoàng Q Đoàn Thị Thu H Trần Thị H Phú Thị H Đặng Thị H Nguyễn Thị B Nguyễn Thị V Nguyễn Thị P Nguyễn Thị P 33 Nội Nguyễn Trãi, Tp Hải Dương Văn Lâm, Hưng Yên Đan Phượng, Hà Nội Vũ Thư, Thái Bình 01.663284636 01.683142247 09.77999448 09.84564787 Trương Định, Hà nội Tây Hồ, Hà Nội Hoài Đức, Hà Nội 01.216141915 09.87488135 32 20 23 25 26 24 n Phong, Bắc Ninh Đơng Anh, Hà Nội Khối Châu, Hưng n Mỹ XḠTp Nam Định ng Bí, Quảng Ninh Đống Đa, Hà Nội Đơng Hưng, Thái Bình 19 35 Quốc Oai, Hà Nội Chương Hỹ , Hà Nội 01.692555671 01.679380367 22 Gia Lâm, Hà Nội 09.16091839 27 Tiên Du, Bắc Ninh 09.36523614 19 25 27 26 Yên Mỹ, Hưng Yên Cẩm Phả, Quảng Ninh Hoàng Mai, Hà Nội TP Bắc Giang, Bắc Giang 01.688418914 01.68238852 01.667131563 09.83703414 29 Tp Vinh, Nghệ An 01.679391400 19 Yên Lạc, Vĩnh Phúc 09.76439411 23 Từ liêm, Hà Nội 09.86008461 28 23 25 09.88882668 09.42600583 09.75633064 09.8394534 01.235404667 01.687637005 09.83447366 01.696122528 160 182 214 50 201 86 Đặng Thị N Giang Thị Thu H Trần Thị Thanh H Nguyễn Thị N Lưu Thị N Đặng Thị H Vũ Thị Thu T 35 20 Diễn Châu, Nghệ An Khoái Châu, Hưng Yên 01.662660228 01.662539198 25 Thịnh Đán, Tp.Thái Nguyên 09.77008884 26 Chương Mỹ, Hà Nội 09.76986407 31 20 Từ Sơn, Bắc Ninh Gia Lâm, Hà Nội 09.85814280 01.688774361 23 Võ Cường, Tp Bắc Ninh 01.797693134 Xác nhận Bệnh viện Phụ Sản Trung ương PHỤ LỤC MẪU PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU MS I Phần hành Họ tên:…………………………………….Tuổi - Nghề nghiệp: CBCNV Nội trợ Làm ruộng Các nghề khác - Địa chỉ: Thành thị Nông thôn Điện thoại cd:…………… dđ: - Điều trị nội khoa: phác đồ1(Clomiphen) phác đồ 2(Metformin) phác đồ 3(Metformin sau dùng Clomiphen) - Ngày vào viện:……/……/Năm 200 - Lý vào viện: II Tiền sử: - Tiền sử nội khoa: - Tiền sử phụ khoa: Kinh bình thường Thiểu kinh Vơ kinh  Không đềuRong kinh - Tiền sử sản khoa: Chưa có gia đình Vơ sinh I Vơ sinh II  Có ≥ III Tình trạng ngƣời bệnh lúc vào viện 1- Biểu nam tính hóa: Ria mép, râu Lông chân kiểu nam Lông mu kiểu nam Khơng có 2- Biểu béo phì: Trước ĐT: Chiều cao Cân nặng Chỉ số BMI Sau ĐT: Chiều cao Cân nặng Chỉ số BMI 3-Trước điều trị: số LH FSH  Tỷ số LH/FSH Sauđiều trị: số LH FSH  Tỷ số LH/FSH 4- Nồng độ testosteron máu: Trước điều trị: Sau điều trị: 5- Nồng độ Estradiol máu: Trước điều trị: Sau điều trị: 6- Nồng độ Prolactin máu: Trước điều trị: Sau điều trị: 7- Hình ảnh siêu âm buồng trứng: + Trước điều trị: Buồng trứng to bên Buồng trứng to hai bên Hai buồng trứng bình thường + Sau điều trị: Buồng trứng to bên Buồng trứng to hai bên Hai buồng trứng bình thường 8- Số nang noãn diện cắt siêu âm: + Trước điều trị : < 5 5-10 > 10 + Sau điều trị : < 5 5-10 > 10 9- Kết có thai: , ≤ 12 tháng , ≤ tháng, ≤ thángSau tháng 11- Kết phục hồi kinh nguyệt:  RLKN  Rong kinh  Vô kinh  Thiểu kinh Kinh nguyệt bình thường 12- Kết điều trị nội Phác đồ Có thai Có phóng nỗn Có Khơng Có Khơng Clomiphen Citrat Metformin Met + CC 13- Tác dụng phụ thuốc : Clomiphen Citrat Metformin Có Khơng Có Khơng Rụng tóc   Biếng ăn  Chóng mặt   Buồn nôn  Đau đầu   Nôn  Nôn   Sốt  Trầm cảm   Tăng nhịp thở  Căng thẳng thần kinh   Khó chịu……  Mất ngủ   Đau bụng……  Nhìn mờ   ỉa chảy………  Tăng cân   Bất tỉnh………  Đau bụng hạ vị   Đa thai   Nóng bừng mặt   14- Bỏ điều trị: ,phác đồ1(CC) phác đồ 2(Met) phác đồ 3(Met + CC) ... HCBTĐN [101] Hiện tồn nhiều phác đồ nội khoa điều trị hội chứng buồng trứng đa nang, nghiên cứu đề tài: "Đánh giá kết điều trị hội chứng buồng trứng đa nang nội khoa" Bệnh viện Phụ sản Trung ương... hội chứng buồng trứng đa nang Người ta thấy có tác động di truyền hội chứng buồng trứng đa nang Di truyền mang tính trội nhiễm sắc thể thường hay nhiễm sắc thể X Có tuyp phụ hội chứng buồng trứng. .. chứng buồng trứng đa nang từ đến 10% [105] 1.4.2 Giải phẫu bệnh hội chứng buồng trứng đa nang Khi so sánh với buồng trứng bình thường, buồng trứng đa nang có đặc điểm mơ học sau:  Buồng trứng hình