NGHIÊN cứu NồNG độ PIVKA II HUYếT THANH BệNH NHÂN UNG THƯ BIểU mô tế bào GAN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGÔ THỊ PHƯƠNG NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ PIVKA II HUYẾT THANH BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MƠ TẾ BÀO GAN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN Y KHOA KHÓA 2013 – 2017 HÀ NỘI – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGÔ THỊ PHƯƠNG NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ PIVKA II HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MƠ TẾ BÀO GAN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN Y KHOA KHÓA 2013 – 2017 Người hướng dẫn khoa học: ThS.BS Trần Khánh Chi HÀ NỘI – 2017 LỜI CẢM ƠN Sau thời gian nỗ lực học tập nghiên cứu thực đề tài, hôm thời điểm hồn thành khóa luận tốt nghiệp, em xin phép bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến người dạy bảo, hướng dẫn, quan tâm giúp đỡ em suốt thời gian qua Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: - Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới ThS.BS.Trần Khánh Chi, cô luôn tận tình hướng dẫn, động viên giúp đỡ em suốt thời gian học tập thực khóa luận - Ban giám hiệu nhà trường, Phòng quản lý đào tạo Đại học, Bộ mơn Hóa Sinh - Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện cho em có mơi trường học tập làm việc tốt - Ban lãnh đạo khoa xét nghiệm bệnh viện Đại học Y Hà Nội nhân viên khoa tạo điều kiện, giúp đỡ em suốt q trình hồn thành khóa luận - Phòng kế hoạch tổng hợp, phòng lưu trữ hồ sơ Bệnh viện Đại học Y Hà Nội Bệnh viện Bạch Mai nhiệt tình giúp đỡ em q trình hồn thành khóa luận - Con cảm ơn bố mẹ nuôi nấng, dạy dỗ luôn bên dù có chuyện xảy - Và cuối xin cảm ơn bạn bè, người sát cánh bên suốt thời gian qua Hà Nội, ngày 14 tháng năm 2017 Sinh viên Ngô Thị Phương LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi trực tiếp tiến hành hướng dẫn cô hướng dẫn Các số liệu thu thập, kết nghiên cứu khóa luận tính tốn trung thực, xác chưa công bố tài liệu khác Hà Nội, ngày 14 tháng năm 2017 Sinh viên Ngô Thị Phương MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan 1.1.1 Tình hình dịch tễ học giới 1.1.2 Tình hình dịch tễ học Việt Nam 1.2 Các yếu tố nguy gây ung thư biểu mô tế bào gan 1.2.1 Các bệnh gan virus .7 1.2.2 Xơ gan .8 1.2.3 Nghiện rượu 1.2.4 Nhiễm độc Aflatoxin .9 1.3 Các phương pháp chẩn đoán .10 1.3.1 Đặc điểm lâm sàng 10 1.3.2 Dấu ấn sinh học .10 1.3.3 Chẩn đốn hình ảnh .15 1.3.4 Chẩn đoán dựa vào xét nghiệm tế bào học mô bệnh học 17 1.3.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán UTBMTBG Việt Nam 18 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .20 2.1 Đối tượng nghiên cứu 20 2.2 Phương pháp nghiên cứu .21 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .21 2.2.2 Địa điểm nghiên cứu .21 2.2.3 Thời gian nghiên cứu 21 2.2.4 Các kỹ thuật xét nghiệm sử dụng nghiên cứu 21 2.2.5 Thông tin cần thu thập 22 2.2.6 Đạo đức nghiên cứu .22 2.2.7 Xử lý phân tích số liệu .23 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .24 3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu .24 3.1.1 Đặc điểm tuổi 24 3.1.2 Đặc điểm giới 25 3.1.3 Đặc điểm xét nghiệm nhóm nghiên cứu 25 3.1.4 Đặc điểm khối u 26 3.2 Khảo sát mối tương quan nồng độ Bilirubin TP, Albumin, AST, ALT, AFP với nồng độ PIVKA II 27 3.3 Khảo sát mối liên quan nồng độ AFP, PIVKA II với kích thước khối u 28 3.4 Khảo sát mối liên quan nồng độ AFP, PIVKA II với số lượng khối u .29 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 30 4.1 Đặc điểm chung nhóm đối tượng nghiên cứu .30 4.1.1 Đặc điểm tuổi 30 4.1.2 Đặc điểm giới 31 4.1.3 Đặc điểm xét nghiệm nhóm nghiên cứu 31 4.1.4 Đặc điểm khối u 33 4.2 Khảo sát mối tương quan nồng độ Bilirubin TP, Albumin, AST, ALT, AFP với nồng độ PIVKA II 33 4.3 Khảo sát mối liên quan nồng độ AFP, PIVKA II với kích thước khối u 34 4.4 Khảo sát mối liên quan nồng độ AFP, PIVKA II với số lượng khối u .36 KẾT LUẬN 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AFP Alpha fetoprotein ALT Alanine transaminase AST Aspartate transaminase Bilirubin TP Bilirubin toàn phần CHT Cộng hưởng từ CLVT Cắt lớp vi tính HBV Hepatitis B virus HCC Hepatocellular carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào gan) HCV Hepatitis C virus PIVKA II Protein induced by vitamin K absence II UTBMTBG Ung thư biểu mô tế bào gan UTG Ung thư gan UTGNP Ung thư gan nguyên phát DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Đặc điểm tuổi đối tượng nghiên cứu .24 Bảng 3.2: So sánh giá trị số xét nghiệm nhóm bệnh nhóm chứng 25 Bảng 3.3: Đặc điểm khối u bệnh nhân nhóm bệnh 26 Bảng 3.4: Mối tương quan nồng độ Albumin, AST, ALT, AFP với nồng độ PIVKA II .27 Bảng 3.5: Nồng độ AFP, PIVKA II theo nhóm kích thước khối u .29 Bảng 3.6: Nồng độ AFP, PIVKA II theo nhóm số lượng khối u .29 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biếu đồ 3.1: Phân bố giới nhóm nghiên cứu 25 Biểu đồ 3.2: Mối tương quan nồng độ Bilirubin TP với nồng độ PIVKA II .27 Biểu đồ 3.3: Mối tương quan nồng độ AFP với kích thước khối u 28 Biểu đồ 3.4: Mối tương quan nồng độ PIVKA II với kích thước khối u .28 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong HCC nam nữ giới Hình 1.2 Các nguyên nhân dẫn đến ung thư biểu mô tế bào gan Hình 1.3 Cấu trúc phân tử Alpha fetoprotein .11 Hình 1.4 Cấu trúc phân tử PIVKA II 14 Hình 2.1 Mơ tả ngun lý xét nghiệm máy µ Tas Wako i30 22 32 thường bị nhiễm người trưởng thành hầu hết người mang HBV bị nhiễm từ lúc nhỏ 4.1.2 Đặc điểm giới Trong nghiên cứu chúng tôi, nhóm bệnh tỷ lệ nam giới chiếm 82,1%, nữ giới chiếm 17,9%, tỷ lệ nam/ nữ ≈ 4,59/1 Kết tỷ lệ giới nhóm mắc HCC nghiên cứu tương tự nghiên cứu số tác giả khác Việt Nam Theo nghiên cứu Trần Văn Hợp Đào Văn Long 562 người bệnh HCC thấy nam có 471 trường hợp (83,8%) nữ 91 trường hợp (16,2%) Tỷ lệ nam/nữ 5,17 [8] Kết nghiên cứu tác giả Thái Doãn Kỳ (2015), tỷ lệ nam/nữ cao (20/1) [46] Nguyên nhân tỷ lệ mắc HCC nam cao nữ nam giới tiếp xúc với nhiều yếu tố nguy rượu, thuốc lá, tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B C cao Giả thuyết liên quan hormon sinh dục tiến triển ung thư đề cập, tác giả đưa lý giải tỷ lệ ung thư gan hay gặp nam giới bao gồm estrogen có tác dụng ức chế q trình viêm thơng qua interleukin làm giảm tổn thương tế bào gan testosteron làm tăng đường dẫn truyền thơng qua thụ thể androgen từ thúc đẩy phát triển tế bào gan Tuy nhiên cần có thêm nghiên cứu để khẳng định giả thuyết [9],[10] 4.1.3 Đặc điểm xét nghiệm nhóm nghiên cứu Khi tiến hành nghiên cứu nồng độ xét nghiệm Bilirubin TP, Albumin, AST, ALT, AFP, PIVKA II nhóm bệnh nhóm chứng, chúng tơi nhận thấy có khác biệt nồng độ xét nghiệm nhóm nghiên cứu Nồng độ trung bình xét nghiệm Bilirubin TP (43,51 ± 106,13 µmol/L), AST (90 ± 79,65 U/L), ALT (89,43 ± 41,18 U/L), AFP (11735,98 ± 67107,23 ng/mL), PIVKA II (4597,02 ± 9178,39 mAu/mL) nhóm bệnh cao so với nồng độ trung bình Bilirubin TP (12,38 ± 7,46 µmol/L), AST (42,41 ± 33 5,83 U/L), ALT (41,18 ± 31,20 U/L), AFP (10,2 ± 21 ng/mL), PIVKA II (27,1 ± 22,7 mAu/mL) nhóm chứng, nồng độ Albumin nhóm bệnh (35,83 ± 6,34 g/L) lại thấp nồng độ Albumin (42,41 ± 5,83 g/L) nhóm chứng Sự khác biệt nồng độ xét nghiệm nhóm bệnh nhóm chứng có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Kết nghiên cứu tương tự với kết nghiên cứu số tác giả khác Theo kết nghiên cứu Mai Hồng Bàng, Albumin giảm 23,4%, Bilirubin TP tăng 16,4%, xét nghiệm men gan tăng 44,5% khác biệt giá trị xét nghiệm nhóm bệnh nhóm chứng có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 [47] Cũng theo nghiên cứu Lopez Malaysia so sánh nồng độ xét nghiệm đánh giá chức gan 80 bệnh nhân có HCC 152 người khỏe mạnh cho kết nồng độ xét nghiệm Bilirubin TP xét nghiệm men gan tăng cao hơn, nồng độ Albumin giảm so với nhóm người khỏe mạnh khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 [50] Albumin thường giảm trường hợp suy chức gan, Bilirubin tăng chức thải độc gan bị giảm, tổ chức xơ phát triển u gan xâm lấn đường mật gây vàng da tắc mật Transaminase tăng cao tế bào gan bị hủy hoại, nghiên cứu thấy AST tăng cao so với ALT Theo Okuda, AST tăng cao ALT mơ ung thư gan phóng thích AST vào máu với tốc độ cao [47] AFP PIVKA II marker sinh học đặc hiệu để phát ung thư biểu mô tế bào gan, tăng nồng độ xét nghiệm có ý nghĩa bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan Rất nhiều nghiên cứu nước giới cho kết tương tự hầu hết bệnh nhân UTBMTBG có nồng độ AFP PIVKA II tăng cao, khác biệt nồng độ nhóm có HCC với nhóm viêm gan, xơ gan có có ý nghĩa thống kê Trong nghiên cứu Đại học Cairo, Ấn Độ cho kết nồng độ AFP, 34 PIVKA II nhóm bệnh nhân HCC tăng cao so với nhóm bệnh nhân HCV Nghiên cứu rằng, nồng độ AFP PIVKA II tăng cao bệnh ung thư biểu mô tế bào gan bệnh viêm gan virus [51] Vai trò AFP, PIVKA II chẩn đoán phân biệt HCC viêm gan chứng minh nghiên cứu Durazo FA vào năm 2008, nghiên cứu 240 bệnh nhân viêm gan B C mạn, có 47 viêm gan mạn, 49 xơ gan 144 mắc HCC, thấy bệnh nhân HCC có mức tăng nồng độ AFP PIVKA II cao rõ rệt so với bệnh nhân viêm gan, xơ hóa gan xơ gan không HCC với p < 0,0001 [52] Theo hướng dẫn chẩn đoán xác định UTBMTBG Bộ Y Tế, AFP đưa vào kết hợp với xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh khác giúp chẩn đoán xác định UTBMTBG [45] Hiện nay, PIVKA II FDA phê chuẩn để xác định nguy HCC vào năm 2013 Như vậy, kết nghiên cứu với nghiên cứu khác hầu hết bệnh nhân mắc HCC có mức tăng cao nồng độ xét nghiệm đánh giá chức gan, AFP PIVKA II Theo khuyến cáo hội nghiên cứu gan châu Á - Thái Bình Dương (Asian Pacific Association for the Study of Liver - APASL) mạng lưới ung thư quốc gia Mỹ (National Comprehensive Cancer Network - NCCN) bệnh nhân có nguy cao bị HCC cần kiểm tra AFP kết hợp siêu âm định kỳ Sự tăng cao nồng độ xét nghiệm AFP, PIVKA II có ý nghĩa giúp phát sớm HCC 4.1.4 Đặc điểm khối u Đặc điểm khối u nghiên cứu 39 bệnh nhân mắc HCC Số bệnh nhân có khối u 24 người chiếm 61,5% bệnh nhân có số lượng u > 15 người chiếm 38,5% Ở nhóm kích thước khối u, bệnh nhân có khối u ≤ cm 12 người chiếm 30,8% 27 người có kích thước khối u > cm chiếm 69,2% 35 4.2 Liên quan nồng độ Bilirubin TP, Albumin, AST, ALT, AFP với nồng độ PIVKA II Trong nghiên cứu, tiến hành khảo sát mối tương quan xét nghiệm Bilirubin TP, Albumin, AST, ALT, AFP với PIVKA II nhóm bệnh nhân mắc HCC Kết cho thấy khơng có mối tương quan nồng độ Albumin, AST, ALT, AFP với nồng độ PIVKA II (p > 0,05) Có mối tương quan thuận nồng độ Bilirubin TP với nồng độ PIVKA II (p = 0,02) mức độ tương quan trung bình r = 0,37 Theo nghiên cứu Ahmad Abdel Samie El-Sherif, cho kết khơng có mối tương quan PIVKA II với xét nghiệm [53] Tuy nhiên theo nghiên cứu Jong Young Choi, cho kết nồng độ PIVKA II có mối tương quan với nồng độ Bilirubin TP, Albumin, AST, ALT khơng có mối tương quan với nồng độ AFP [54] Nghiên cứu Park Tae Hee Hàn Quốc 64 bệnh nhân HCC cho kết mối tương quan nồng độ AFP với nồng độ PIVKA II Nghiên cứu Park Sang Joon lại cho kết ngược lại, nồng độ PIVKA II có mối tương quan thuận với nồng độ AFP với p < 0,001 mức độ tương quan trung bình r = 0,422 [55] Kết mối tương quan nồng độ Bilirubin TP, Albumin, xét nghiệm men gan, AFP với nồng độ PIVKA II có nhiều khác biệt nghiên cứu chưa thể cho kết luận rõ ràng Điều cần phải nghiên cứu thêm 4.3 Liên quan nồng độ AFP, PIVKA II với kích thước khối u Kết nghiên cứu thể biểu đồ 3.3 3.4 cho thấy có mối tương quan thuận nồng độ AFP, PIVKA II với kích thước khối u với mức độ tương quan trung bình r = 0,4, r = 0,358 Nghiên cứu chúng tơi có kết tương tự với số nghiên cứu khác giới Nghiên cứu Amanullah Abbasi 98 bệnh nhân HCC, cho kết có mối tương quan thuận nồng độ AFP với kích thước khối u 36 hệ số tương quan r = 0,472 [56] Một nghiên cứu khác Đào Văn Long bệnh viện Bạch Mai, tương quan nồng độ AFP kích thước khối u có ý nghĩa thống kê p < 0,05, tương quan thuận mức độ trung bình r = 0,413 [57] Theo nghiên cứu Takikawa cộng sự, nồng độ đo PIVKA II AFP 628 bệnh nhân bị bệnh khác nhau, có 253 bệnh nhân xơ gan 116 bệnh nhân bị HCC PIVKA II phát 54,3% bệnh nhân bị HCC nồng độ cho thấy mối tương quan tích cực với kích thước khối [38] Nghiên cứu Durazo FA Mỹ nghiên cứu Park Tae Hee Hàn Quốc cho kết tương tự [52], [58] Hầu hết nghiên cứu có mối tương quan tích cực nồng độ AFP, PIVKA II với kích thước khối u Trong nghiên cứu chúng tôi, xét nồng độ AFP, PIVKA II hai nhóm kích thước khối u ≤ cm ˃ cm, nhận thấy nồng độ AFP (16944,5 ± 80562,4 ng/mL), PIVKA II (5339,3 ± 9476 mAu/mL) nhóm kích thước khối u > cm cao nhiều so với nồng độ AFP (16,9 ± 26,2 ng/mL), PIVKA II (2926,8 ± 8624,6 mAu/mL) nhóm kích thước khối u ≤ cm Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,01, p = 0,043 Theo nghiên cứu Đại học Cairo, Ấn Độ, 40 bệnh nhân chẩn đốn mắc HCC, chia kích thước khối u thành nhóm: ≤ cm ˃ cm, cho kết nồng độ AFP, PIVKA II nhóm kích thước khối u > 3cm cao nhóm kích thước u ≤ 3cm Sự khác biệt nồng độ PIVKA II có ý nghĩa thống kê với p = 0,018 nồng độ AFP khơng có ý nghĩa thống kê với p = 0,557 [59] Nghiên cứu Zakhary cộng chia kích thước khối u thành nhóm: < cm, - cm > cm cho kết nồng độ AFP, PIVKA II có mức tăng dần theo tăng nhóm kích thước khối u khác biệt nồng độ có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 [51] 37 Như vậy, mối tương quan tích cực nồng độ AFP, PIVKA II với kích thước khối u khác biệt nồng độ xét nghiệm với nhóm kích thước khối u khác giúp phát sớm HCC đánh tiên lượng bệnh giúp đưa hướng điều trị phù hợp nhằm kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân 4.4 Liên quan nồng độ AFP, PIVKA II với số lượng khối u Trong nghiên cứu, chia số lượng khối u thành nhóm: khối u lớn khối u, nhận thấy nồng độ AFP (17655,6 ± 85488,6 ng/mL), PIVKA II (5990,3 ± 10931,9 mAu/mL) nhóm có khối u cao nhiều so với nồng độ AFP (2264,55 ± 7796,4 ng/mL), PIVKA II (2367,78 ± 4865,7 mAu/mL) nhóm lớn khối u Tuy nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p = 0,299, p= 0,507 Nghiên cứu Nicolas Poté Pháp 85 bệnh nhân HCC cho kết khơng có khác biệt nồng độ AFP nhóm số lượng đơn ổ đa ổ [60] Một nghiên cứu khác Yamamoto K 96 bệnh nhân HCC vào năm 2010 chia nhóm số lượng khối u thành nhóm: u, u ≥ u, nồng độ AFP, PIVKA II tăng dần số lượng khối u tăng nhiên khác biệt nồng độ xét nghiệm AFP, PIVKA II nhóm số lượng u khơng có ý nghĩa thống kê với giá trị p > 0,05 [61] Một số nghiên cứu mối tương quan nồng độ AFP, PIVKA II với số lượng khối u cho kết khơng tìm thấy mối tương quan Nghiên cứu Laura Stankevičiūtė 149 bệnh nhân HCC có tiền sử xơ gan cho kết khơng có mối tương quan nồng độ AFP với số lượng khối u với p= 0,081 > 0,05, r= 0,042 [62] Nghiên cứu Jong Young Choi cho 38 kết khơng có mối tương quan nồng độ PIVKA II với số lượng khối u với p > 0,05 [54] KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 75 bệnh nhân Bệnh viện Đại hoc Y Hà Nội Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 10 năm 2016 đến tháng năm 2017, rút số kết luận sau: Nồng độ PIVKA II huyết bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan - Giá trị nồng độ trung bình PIVKA II nhóm bệnh 4597,02 ± 9178,39 mAu/mL cao nhóm chứng 27,1 ± 22,7 mAu/mL với p < 0,001 - Nồng độ trung bình PIVKA II nhóm kích thước khối u > cm 5339,3 ± 9476 mAu/mL cao có ý nghĩa so với nhóm kích thước khối u ≤ cm 2926,8 ± 8624,6 mAu/mL (p < 0,05) Mối liên quan nồng độ PIVKA II với số số xét nghiệm khác - Nồng độ PIVKA II có mối tương quan thuận với kích thước khối u, mức độ trung bình r = 0,358 (p = 0,025) - Nồng độ PIVKA II có mối tương quan thuận với nồng độ Bilirubin TP, mức độ tương quan trung bình r = 0,37 (p = 0,02) 39 - Không có mối tương quan nồng độ Albumin, AST, ALT, AFP với PIVKA II với p > 0,05 TÀI LIỆU THAM KHẢO GLOBOCAN (2012) Liver Cancer: Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012, , truy cập lần cuối 14/03/2017 Nguyễn Bá Đức (2006) Nghiên cứu dịch tễ học, chẩn đốn , điều trị, phòng chống số bệnh ung thư Việt Nam (vú, gan, dày, phổi, máu) Báo cáo tổng kết khoa học kỹ thuật đề tài cấp nhà nước bệnh viện K Phạm Hoàng Phiệt (1973) Phát Alpha-Fetoprotein phương pháp miễn dịch điện thấm ung thư gan nguyên phát ngoại khoa, (3), 159 - 163 Phạm Hoàng Phiệt (1979) Diễn biến alpha-fetoprotein bệnh nhân ung thư gan nguyên phát trước sau can thiệp phẫu thuật ngoại khoa, (7), 50-56 Parkin D M (2001) Global cancer statistics in the year 2000 Lancet Oncol, (9), 533-543 Montalto G., Cervello M., Giannitrapani L cộng (2002) Epidemiology, risk factors, and natural history of hepatocellular carcinoma Ann N Y Acad Sci, 963, 13-20 Okuda K (1992) Epidemiology of primary liver cancer Primary Liver Cancer in Japan, Springer Japan, Tokyo, 3-15 Trần Văn Hợp, Đào Văn Long, Hà Văn Mạo cộng (2000) Kết chẩn đoán tế bào học ung thư biểu mô tế bào gan chọc hút kim nhỏ có hướng dẫn siêu âm 10 năm (1990 – 1999) Thông tin y dược, số chuyên đề gan mật, (6), 80 – 83 Yu M W Chen C J (1993) Elevated serum testosterone levels and risk of hepatocellular carcinoma Cancer Res, 53 (4), 790-794 10 Yu M W., Yang Y C., Yang S Y cộng (2001) Hormonal markers and hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma risk: a nested casecontrol study among men J Natl Cancer Inst, 93 (21), 1644-1651 11 Phạm Hoàng Anh, Nguyễn Thị Hạnh Trần Hồng Trường (1991) Tỷ lệ mắc ung thư người Hà Nội ước tính qua năm thực ghi nhận Y học Việt Nam, 159, 13-16 12 Trần Văn Huy (2003) Nghiên cứu dấu ấn virus viêm gan B, C đặc điểm lâm sàng ung thư biểu mô tế bào gan, Luận án Tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 13 Nguyễn Chấn Hùng và cộng (1997) Kết ghi nhận ung thư quần thể thành phố Hồ Chí Minh năm 1996 Số đặc biệt chuyên đề ung thư 9/1997, Nhà xuất Y học, Thành phố Hồ Chí Minh, 11 – 18 14 Nguyen V T., McLaws M L Dore G J (2007) Highly endemic hepatitis B infection in rural Vietnam J Gastroenterol Hepatol, 22 (12), 2093-2100 15 Đào Văn Long (2015) Ung thư biểu mô tế bào gan, Nhà xuất Y học, 16 Trần Văn Huy (2003) Ung thư biểu mô tế bào gan: yếu tố nguy tổn thương tiền ung thư Y học thực hành, 8, 16-20 17 Michielsen P P., Francque S M van Dongen J L (2005) Viral hepatitis and hepatocellular carcinoma World J Surg Oncol, 3, 27 18 Fattovich G., Stroffolini T., Zagni I cộng (2004) Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors Gastroenterology, 127 (5 Suppl 1), S35-50 19 Đào Văn Long (1993) Giá trị chọc hút kim nhỏ hướng dẫn siêu âm chẩn đốn ung thư gan, Luận án phó tiến sỹ khoa học Y dược, Trường Đại học Y Hà Nội 20 Đào Việt Hằng, Đào Văn Long, Lưu Ngọc Diệp cộng (2013) Áp dụng kỹ thuật điều trị ung thư biểu mơ tế bào gan sóng cao tần lựa chọn kim theo kích thước khối u hướng dẫn siêu âm Y học thực hành, (6), 163-168 21 Heintges T Wands J R (1997) Hepatitis C virus: epidemiology and transmission Hepatology, 26 (3), 521-526 22 Phan Bích Liên, Trần Văn Bảo Phạm Hồng Phiệt (1995) Đánh giá tình hình nhiễm virus viêm gan C bệnh viện Chợ Rẫy Cơng trình nghiên cứu khoa học hội nghị khoa học ngành huyết học –truyền máu Việt Nam, Nhà xuất Y học, 157-163 23 Kew M C (2014) The role of cirrhosis in the etiology of hepatocellular carcinoma J Gastrointest Cancer, 45 (1), 12-21 24 Kew M C Popper H (1984) Relationship between hepatocellular carcinoma and cirrhosis Semin Liver Dis, (2), 136-146 25 Bailey M A Brunt E M Hepatocellular carcinoma: predisposing conditions and precursor lesions Gastroenterology Clinics, 31 (2), 641-662 26 Hà Văn Mạo, H.K, Phạm Hoàng Phiệt cộng (2006) Ung thư gan nguyên phát Nhà xuất Y học, 13 - 404 27 Nguyễn Sào Trung cộng (1998) Ung thư gan nguyên phát viêm gan virus B: Khảo sát bệnh học hóa mô miễn dịch Phụ chuyên đề ung bướu, (3), 37 – 41 28 Schutze M., Boeing H., Pischon T cộng (2011) Alcohol attributable burden of incidence of cancer in eight European countries based on results from prospective cohort study Bmj, 342, 1584 29 Shiina S., Teratani T., Obi S cộng (2005) A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma Gastroenterology, 129 (1), 122-130 30 Tạ Thành Văn (2013) Hóa sinh lâm sàng, Nhà xuất Y học, Trường Đại hoc Y Hà Nội 31 Taketa K., Okada S., Win N cộng (2002) Evaluation of tumor markers for the detection of hepatocellular carcinoma in Yangon General Hospital, Myanmar Acta Med Okayama, 56 (6), 317-320 32 Lê Văn Don, Vũ Văn Khiên, Nguyễn Anh Tuấn cộng (2000) Giá trị AFP chuẩn đoán xác định, tiên lượng theo dõi điều trị số thể ung thư gan nguyên phát Y học Việt Nam, 2, 8-10 33 Vũ Văn Khiên (2008) Nghiên cứu mối liên quan đặc điểm ung thư biểu mô tế bào ganvới hàm lượng Alpha-Fetoprotein huyết Y học Việt Nam, (343), 331 - 337 34 Liebman H A., Furie B C., Tong M J cộng (1984) Des-gammacarboxy (abnormal) prothrombin as a serum marker of primary hepatocellular carcinoma N Engl J Med, 310 (22), 1427-1431 35 Nomura F., Ishijima M., Kuwa K cộng (1999) Serum des-gammacarboxy prothrombin levels determined by a new generation of sensitive immunoassays in patients with small-sized hepatocellular carcinoma Am J Gastroenterol, 94 (3), 650-654 36 Yoon Y J., Han K H Kim D Y (2009) Role of serum prothrombin induced by vitamin K absence or antagonist-II in the early detection of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B virus infection Scand J Gastroenterol, 44 (7), 861-866 37 Inagaki Y., Tang W., Makuuchi M cộng (2011) Clinical and molecular insights into the hepatocellular carcinoma tumour marker desgamma-carboxyprothrombin Liver Int, 31 (1), 22-35 38 Takikawa Y., Suzuki K., Yamazaki K cộng (1992) Plasma abnormal prothrombin (PIVKA-II): a new and reliable marker for the detection of hepatocellular carcinoma J Gastroenterol Hepatol, (1), 1-6 39 Marrero J A., Su G L., Wei W cộng (2003) Des-gamma carboxyprothrombin can differentiate hepatocellular carcinoma from nonmalignant chronic liver disease in american patients Hepatology, 37 (5), 1114-1121 40 Beale G., Chattopadhyay D., Gray J cộng (2008) AFP, PIVKAII, GP3, SCCA-1 and follisatin as surveillance biomarkers for hepatocellular cancer in non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease BMC Cancer, 8, 200 41 Weitz I C Liebman H A (1993) Des-gamma-carboxy (abnormal) prothrombin and hepatocellular carcinoma: a critical review Hepatology, 18 (4), 990-997 42 Bộ môn Ung Thư (1997) Bài giảng Ung thư học, Nhà xuất Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 43 Nguyễn Vượng (1993) Giải phẫu bệnh, Nhà xuất Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 44 Trần Văn Hợp, Đào Văn Long, Trịnh Văn Huy cộng (1993) Chẩn đoán tế bào học ung thư chọc hút kim nhỏ có hướng dẫn siêu âm Tạp chí thơng tin y dược số chuyên đề gan mật, 6, 80 -83 45 Bộ Y tế (2012) Hướng dẫn chẩn đoán điều trị ung thư tế bào gan nguyên phát,Hà Nội, ngày 28 tháng 12 năm 2012 46 Thái Doãn Kỳ (2015) Nghiên cứu kết điều trị ung thư biểu mơ tế bào gan phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads, Luận văn Tiến sỹ y học, Viện nghiên cứu khoa học Y dược lâm sàng 108 47 Mai Hồng Bàng (2006) Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm sinh hóa máu phân chia giai đoạn bệnh ung thư biểu mô tế bào gan Y học thực hành, (1), 32-35 48 Bosch, F X, Ribes J cộng (2004) Primary liver cancer: worldwide incidence and trends Gastroenterology, 127 (5 Suppl 1), S5-s16 49 Lee W C., Jeng L B Chen M F (2000) Hepatectomy for hepatitis B-, hepatitis C-, and dual hepatitis B- and C-related hepatocellular carcinoma in Taiwan J Hepatobiliary Pancreat Surg, (3), 265-269 50 Lopez J B., Balasegaram M., Thambyrajah V cộng (1996) The value of liver function tests in hepatocellular carcinoma Malays J Pathol, 18 (2), 95-99 51 Zakhary N I., Khodeer S M., Shafik H E cộng (2013) Impact of PIVKA-II in diagnosis of hepatocellular carcinoma Journal of Advanced Research, (6), 539-546 52 Durazo F A., Blatt L M., Corey W G cộng (2008) Des-gammacarboxyprothrombin, alpha-fetoprotein and AFP-L3 in patients with chronic hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma J Gastroenterol Hepatol, 23 (10), 1541-1548 53 Ahmad Abdel Samie El-Sherif, Amel Mahmoud Kamal Eldin, Aliaa Monir Higazi cộng (2016) Diagnostic Outcomes of Soluble Major Histocompatibility Complex Class I Related Chain Molecule A and Desγ Carboxy Prothrombin versus Alpha- FetoProtein for Hepatitis C VirusInduced Hepatocellular Carcinoma in Egyptian Patients Immunome Research, 12 (3), 12-124 54 Choi J Y., Jung S W., Kim H Y cộng (2013) Diagnostic value of AFP-L3 and PIVKA-II in hepatocellular carcinoma according to totalAFP World J Gastroenterol, 19 (3), 339-346 55 Park S J., Jang J Y., Jeong S W cộng (2017) Usefulness of AFP, AFP-L3, and PIVKA-II, and their combinations in diagnosing hepatocellular carcinoma Medicine (Baltimore), 96 (11) 56 Abbasi A., Bhutto A R., Butt N cộng (2012) Corelation of serum alpha fetoprotein and tumor size in hepatocellular carcinoma J Pak Med Assoc, 62 (1), 33-36 57 Đào Văn Long Huỳnh Quang Huy (2015) Tương quan số dấu hiệu lâm sàng, xét nghiệm AFP đặc điểm ung thư biểu mô tế bào gan cộng hưởng từ Y học thực hành, (10), 30 - 32 58 Tae Hee Park M D., Tae Sung Park M D., Hyung Hoi Kim M D cộng (2001) Combination Assay of Serum PIVKA-ll and Alphafetoprotein in Primary Hepatocellular Carcinoma Korean J Clin Pathol, 21 (3), 215-221 59 Ghada, Mossallama, Noha H Radwana cộng (2014) Comparing Prothrombin induced by vitamin K absence-II (PIVKA-II) with the oncofetal proteins Glypican-3, Alpha feto protein and Carcinoembryonic antigen in diagnosing hepatocellular carcinoma among Egyptian patients Journal of the Egyptian National Cancer Institute, (5), 39 - 45 60 Pote N., Cauchy F., Albuquerque M cộng (2015) Performance of PIVKA-II for early hepatocellular carcinoma diagnosis and prediction of microvascular invasion J Hepatol, 62 (4), 848-854 61 Yamamoto K., Imamura H., Matsuyama Y cộng (2010) AFP, AFP-L3, DCP, and GP73 as markers for monitoring treatment response and recurrence and as surrogate markers of clinicopathological variables of HCC J Gastroenterol, 45 (12), 1272-1282 62 Laura Stankevièiûtë, Julija Ðarnelytë Laura Maðalaitë (2016) Correlation of Serum Alpha Fetoprotein with Tumor Size and Number of Tumors in Hepatocellular Carcinoma Laboratorinë medicina, (69), 29-32 ... trị bệnh, đề tài: Nghiên cứu nồng độ PIVKA II huyết bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan thực với mục tiêu: Xác định nồng độ PIVKA II huyết bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan Nghiên cứu mối... Hepatocellular carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào gan) HCV Hepatitis C virus PIVKA II Protein induced by vitamin K absence II UTBMTBG Ung thư biểu mô tế bào gan UTG Ung thư gan UTGNP Ung thư gan nguyên phát... tố nguy gây ung thư biểu mô tế bào gan Hình 1.2 Các nguyên nhân dẫn đến ung thư biểu mô tế bào gan (Nguồn: http://www.hopkinsmedicine.org) Nguyên nhân dẫn đến ung thư biểu mơ tế bào gan nhiễm virus