TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN CYP1B1 TRONG BỆNH GLÔCÔM BẨM SINH NGUYÊN PHÁT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN THU HÀ TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN CYP1B1 TRONG BỆNH GLÔCÔM BẨM SINH NGUYÊN PHÁT CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Tỷ lệ đột biến gen CYP1B1 bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát Các loại đột biến gen CYP1B1 bệnh Các vị trí đột biến gen CYP1B1 .9 Tình hình nghiên cứu phát người lành mang gen bệnh thành viên gia đình có quan hệ huyết thống với bệnh nhân 20 KẾT LUẬN 23 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng Các nghiên cứu đột biến gen CYP1B1 gây bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát nước khác tính đến năm 2010 Bảng Các loại đột biến gen CYP1B1 gây bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát nước khác tính đến năm 2010 .7 Bảng Các loại đột biến gen CYP1B1 hay gặp theo vùng lãnh thổ Bảng Các vị trí đột biến gen CYP1B1 bệnh nhân glôcôm bẩm sinh nguyên phát .9 DANH MỤC HÌNH Hình Giải trình từ gen CYP1B1, đột biến p.V419GfsX11 .8 Hình Ảnh giải trình tự gen đột biến c.517 G > A p.E173K .20 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Vị trí đột biến gen CYP1B1 thường gặp .16 Biểu đồ Loại trí đột biến gen CYP1B1 thường gặp người châu Á 18 Biểu đồ Loại vị trí đột biến gen CYP1B1 thường gặp người da trắng18 Biểu đồ Loại vị trí đột biến gen CYP1B1 thường gặp người Di-gan 19 Biểu đồ Loại vị trí đột biến gen CYP1B1 thường gặp người Trung Đông 19 ĐẶT VẤN ĐỀ Glôcôm bẩm sinh nguyên phát thể bệnh glôcôm di truyền lặn liên kết nhiễm sắc thể thường, phổ biến hình thái glơcơm trẻ em [1] Cho đến nay, nghiên cứu giới tìm mối liên quan gen với bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát CYP1B1, LTBP2 MYOC [2] Trong tỷ lệ đột biến gen CYP1B1 cao từ 10% đến 100% [3], [4] Tỷ lệ đột biến gen MYOC thấp, theo nghiên cứu của HeeJung Kim 2,4%, nghiên cứu Kaur K 5,5% nhiều nghiên cứu khác khơng tìm đột biến gen MYOC bệnh [5], [6] Gen LTBP2 khơng có đột biến gây bệnh mà dạng SNPs độc lập phối hợp với đột biến gen CYP1B1 Nghiên cứu Saudi, Trung quốc Thổ Nhĩ Kỳ cho tỷ lệ đột biến gen LTBP2 0% (tỷ lệ tương ứng 0/74; 0/214 0/94) [7], [8], [9] Trong số gen nói có đột biến gen CYP1B1 khẳng định nguyên nhân gây bệnh glôcôm bẩm sinh với tỷ lệ phát đột biến khác nước vùng lãnh thổ giới châu Á tỷ lệ đột biến Nhật 23,1%, Indonesia 38,1%, Ấn độ 44%, Braxin 28,6% Tại Ả rập Slovakia tỷ lệ cao 100% tình trạng kết cận huyết gây nên [10] Các nghiên cứu có mối liên quan đột biến gen CYP1B1 với đặc điểm lâm sàng, giai đoạn bệnh, kết điều trị tiên lượng bệnh cho bệnh nhân Theo nghiên cứu Khan cộng (2012), bệnh nhân mang đột biến gen CYP1B1 có tới 90% biểu bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát hai mắt giai đoạn bệnh nặng hơn, điều trị khó khăn [11] Từ báo cáo năm 2009 Tây Ban Nha đề cập đến đột biến gen CYP1B1 di truyền theo kiểu gen lặn đến ngày có nhiều nghiên cứu phát người lành mang gen bệnh thành viên gia đình có quan hệ huyết thống với bệnh nhân [12] Việc lập phả hệ để xem xét tính chất đột biến gen di truyền giúp ích chẩn đốn trước sinh, đưa cho gia đình bệnh nhân tư vấn di truyền, chẩn đoán bệnh sớm nhằm nâng cao chất lượng dân số nói chung chất lượng điều trị bệnh nói riêng Để phục vụ đề tài "Nghiên cứu xác định đột biến gen CYP1B1 gây bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát phát người lành mang gen bệnh" tiến hành chuyên đề để: "cập nhật tình hình nghiên cứu đột biến gen CYP1B1 bệnh nhân glôcôm bẩm sinh nguyên phát thành viên gia đình có quan hệ huyết thống với bệnh nhân" Tỷ lệ đột biến gen CYP1B1 bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát Theo tổng kết Chouiter L năm 2017, giới từ năm 2011 đến năm 2016 có 19 nghiên cứu đột biến gen CYP1B1 thực với tổng số 1220 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ phát đột biến gen CYP1B1 trung bình 41,6% Trong đó, đột biến gen CYP1B1 hay gặp Trung Đông (64,8%) Địa Trung Hải (54,4%) tình trạng kết cận huyết gây nên, tiếp đến Châu Âu (34,7%), Châu Á (21,3%), tỷ lệ thấp Mỹ (14,9%) [13] Các nghiên cứu Trung Đông Địa Trung Hải cho thấy tỷ lệ đột biến gen CYP1B1 cao vùng lãnh thổ khác giới cách rõ rệt Theo nghiên cứu Ả rập Saudi Osama M Badeeb (2014) tiến hành 34 bệnh nhân thấy tỷ lệ đột biến 27/34 bệnh nhân (79,4%) Qua đánh giá đặc điểm bệnh nhân thấy tỷ lệ đột biến cao tình trạng kết cận huyết gây nên, tỷ lệ nhóm kết cận huyết 21/23 bệnh nhân (91%) nhóm khơng có kết cận huyết 6/11 bệnh nhân (54,5%) [14] Cũng năm này, nghiên cứu khác Bouyacoub Y 18 bệnh nhân Tunisia cho thấy tỷ lệ đột biến gen CYP1B1 55% [15] Nghiên cứu Marroc (2010) 90 bệnh nhân thấy tỷ lệ đột biến 47,77% (43/90 bệnh nhân) [16] Ở Châu Âu, tỷ lệ đột biến gen nghiên cứu Sitorus năm 2003 bệnh nhân thuộc nước Đức, Ý, Hungari, Anh Thổ Nhĩ Kỳ 22,2% [17] Tại Pháp, Colomb E tỷ lệ đột biến gen 48% (15/31 bệnh nhân) [18] Nghiên cứu Campos-Mollo E Tây Ban Nha (2009) cho thấy tỷ lệ tương tự 34% số 38 bệnh nhân glôcôm bẩm sinh nguyên phát [12] Các nghiên cứu Châu Á đưa tỷ lệ đột biến gen khoảng 20% Nghiên cứu Yukihiko Mashima Nhật Bản (2001) tiến hành 65 bệnh nhân glôcôm bẩm sinh nguyên phát thấy tỷ lệ đột biến gen CYP1B1 13/65 bệnh nhân (20%) [19] Tỷ lệ nghiên cứu 12 bệnh nhân Indonesia cao 33,3% [17] Năm 2011, nghiên cứu Hàn Quốc phát 22 bệnh nhân mang đột biến gen CYP1B1 số 85 bệnh nhân chẩn đốn bệnh glơcơm bẩm sinh ngun phát chiếm tỷ lệ 25,9% [5] Cùng năm này, nghiên cứu 54 bệnh nhân Ả rập phát 41 trường hợp đột biến gen CYP1B1 (75,9%) [20] Trong nghiên cứu Nam Triều Tiên (2012) 85 bệnh nhân phát 63 trường hợp mang đột biến gen (74,1%) [21] Trong nghiên cứu Trung Quốc (2014) 238 bệnh nhân phát 17,2% bệnh nhân mang gen CYP1B1 đột biến, có đột biến [22] Các loại đột biến gen CYP1B1 bệnh Theo thống kê Li cộng sự, tính đến năm 2010, giới tiến hành khoảng 655 nghiên cứu đột biến gen CYP1B1 bệnh glơcơm, có 52 nghiên cứu đột biến gen CYP1B1 gây bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát nước khác Các loại đột biến thường gặp [23]: - Đột biến thay acid amin (missense) phát 733 trường hợp (66,76%) đột biến hay gặp - Đột biến xóa đoạn (deletion) phát 155 trường hợp (14,12%) - Đột biến thêm nucleotid (deletion/insertion) phát trường hợp (0,09%) - Đột biến lặp đoạn (duplication) phát 47 trường hợp (4,28%) - Đột biến lặp nucleotid (duplication/deletion) phát trường hợp (0,09%) - Đột biến thêm nucleotid (insertion) phát 31 trường hợp (2,82%) - Đột biến vô nghĩa (nonsense) phát 39 bệnh nhân (3,55%) - 89 bệnh nhân (8,11%) không phát đột biến Bảng Các nghiên cứu đột biến gen CYP1B1 gây bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát nước khác tính đến năm 2010 Tác giả Stoilovetal, 1997 Stoilovetal, 1998 Các nước Thổ Nhĩ Kỳ Tây Ban Nha, Mỹ, Pháp, Canada, Anh, Thổ Nhĩ Kỳ Bejjanietal, 1998 Ả rập Plasilovaetal, 1999 Slovakia Martinetal, 2000 Canada Bejjanietal, 2000 Ả rập Michels-Rautenstraussetal, 2001 Thổ Nhĩ Kỳ, Đức, Cộng hòa Libang Mashimaetal, 2001 Nhật Bản Kakiuchi-Matsumotoetal, 2001 Nhật Bản Belmoudenetal, 2002 Maroc Stoilovetal, 2002 Braxin Reddyetal, 2003 Ấn độ Chakrabartietal, 2003 Ấn độ Colombetal, 2003 Angieri, Pháp, Bồ Đào Nha Sitorusetal, 2003 Indonesia-Sudan, Thổ Nhĩ Kỳ, Ý Reddyetal, 2004 Ấn độ Curryetal, 2004 Ecuado Panickeretal, 2004 Ấn độ Senaetal, 2004 Braxin, Mỹ Messina-Baasetal, 2007 Mexico Hollanderetal, 2006 Asian, Tây Ban Nha, Trung Đông Strometal, 2006 Mỹ Chavarria-Soleyetal, 2006 CostaRica, Nga, Thổ Nhĩ Kỳ, Đức, Thụy Sỹ, Mỹ, Ả rập Alfadhlietal, 2006 Kuwait Brinkmannetal, 2006a Hà Lan Nirmaladevietal, 2006a Ấn độ Brinkmannetal, 2006b Hà Lan Nirmaladevietal, 2006b Ấn độ Jiangetal, 2007 Trung Quốc El-Ashryetal, 2007 Ả rập Số BN 17 24 20 10 13 11 26 37 15 24 4 26 12 1 1 Tác giả Ramprasadetal, 2007 Chitsazianetal, 2007 Dimasietal, 2007 Bagiyevaetal, 2007 Huangetal, 2007 Chenetal, 2008 Firasatetal, 2008 Zentenoetal, 2008 Sivadoraietal, 2008 Campos-Molloetal, 2009 Yangetal, 2009 Tanwaretal, 2009a El-Gayaretal, 2009 López-Garridoetal, 2009 Tanwaretal, 2009b Weisschuhetal, 2009 DellaPaoleraetal, 2010 Huangetal, 2009 Surietal, 2009 Fuseetal, 2010 Hilaletal, 2010 Bar-Yosefetal, 2010 Các nước Ấn độ Iran Anh, Ý, Ấn độ Thổ Nhĩ Kỳ Trung Quốc Trung Quốc Pakistan Mexico Di-gan Tây Ban Nha Trung Quốc Ấn độ Oman Tây Ban Nha Ấn độ Đức Braxin Trung Quốc Iran Nhật Bản Maroc Israel Số BN 72 15 20 14 23 9 13 19 Theo báo cáo khác vào năm 2011 đưa tỷ lệ loại đột biến CYP1B1 sau [24]: 13 Exon Exon Vị trí DNA 4791G>T 4791G>A 4793e4794GC >TT 4812C>A 4825G>T Exon 4828G>A Vị trí Exon Exon Exon N % Protein Loại đột biến dbSNP 0,46 0,18 G329V G329D Thay Thay NR NR 0,09 A330F Thay NR 1 0,09 0,09 S336Y Q340H NR NR 0,09 W341X Thay Thay Tạo mã kết thúc Xóa đoạn NR NR Exon 4838delCTC 0,09 Không thay đổi khung dịch mã Intron 2/Exon 4849del 0,18 Lệch khung dịch mã Xóa đoạn NR Xóa đoạn NR Tạo mã kết thúc NR Xóa đoạn NR Xóa đoạn NR Thay Thay NR NR rs5577153 Exon 7899del12 0,09 Không thay đổi khung dịch mã Exon 7900C>T 0,18 R355X Exon 7900delCG 0,36 Exon 7901del13 30 2,73 Exon Exon 7925T>A 7927G>A 17 0,18 1,55 Lệch khung dịch mã Lệch khung dịch mã V363D V364M Exon 7930G>T 0,18 G365W Exon 7934delG 0,18 Exon 7939C>T 0,27 Lệch khung dịch mã R368C Exon 7940G>A 87 7,92 R368H Thay Exon 7940G>T 0,18 Exon 7945delC 0,18 R368L Lệch khung dịch mã Exon 7957G>A 0,73 D374N Thay Exon Exon Exon 7959C>G 7970T>A 7990C>T 14 0,18 0,09 1,28 D374E L378Q L385F Thay Thay Thay Exon 7996G>A 65 5,92 E387K Thay Thay Xóa đoạn NR Thay Thay NR rs2893641 NR Xóa đoạn NR rs2893641 NR NR NR rs5598976 14 N % Protein Loại đột biến dbSNP Exon Exon Exon Vị trí DNA 7999G>A 8005C>T 8005C>A 23 0,27 2,09 0,36 A388T R390C R390S Thay Thay Thay Exon 8006G>A 74 6,74 R390H Thay Exon Exon 8033T>G 8035C>T 0,09 0,27 Thay Thay Exon 8037dup10 39 3,55 Lặp đoạn NR Exon 8047dup10 0,09 Lặp đoạn NR Exon 8104A>T 0,09 Thay NR Exon 8111insG 0,18 Thêm Nu NR Exon Exon 8127C>G 8131C>G 1 0,09 0,09 I399S P400S Lệch khung dịch mã Lệch khung dịch mã N423Y Lệch khung dịch mã D430E L432V NR NR NR rs5601081 NR NR NR rs1056836 Exon 8139G>A 0,09 W434X Thay Thay Tạo mã kết thúc Exon 8147C>T 0,64 P437L Thay Exon Exon 8162C>G 8165C>G 0,09 0,27 P442R A443G Exon 8167C>T 0,09 R444X Exon Exon Exon Exon 3 3 8168G>A 8170T>A 8171T>G 8171T>C 2 0,82 0,18 0,09 0,18 Exon 8182delG 11 1,00 Exon 8209del5ins11 0,09 Exon 8214dup27 0,27 Exon 8214delAG 0,18 Exon 8234G>A 0,18 Exon 8240dup27 0,18 R444Q F445I F445C F445S Lệch khung dịch mã Lệch khung dịch mã Lệch khung dịch mã Lệch khung dịch mã G466D Lệch khung dịch mã Thay Thay Tạo mã kết thúc Thay Thay Thay Thay Exon 8242C>T 53 4,83 R469W Thay Exon 8246G>A 0,18 C470Y Thay Vị trí NR rs5617519 NR rs4986888 NR NR NR NR NR Xóa đoạn NR Mất/Thêm Nu NR Lặp đoạn NR Xóa đoạn NR Thay NR Lặp đoạn NR rs2893670 NR 15 3 3 Vị trí DNA 8249T>G 8297T>C 8329A>G 8333A>G Exon 8341delA 0,18 Exon 8354del20 0,18 Exon 8373del6 0,18 Exon UD 8405G>A UD 89 0,36 8,11 Vị trí Exon Exon Exon Exon N % Protein 2 1 0,18 0,18 0,09 0,09 I471S L487P N498D E499G Lệch khung dịch mã Lệch khung dịch mã Không thay đổi khung dịch mã R523K UD Loại đột biến Thay Thay Thay Thay thế thế NR NR NR NR Xóa đoạn NR Xóa đoạn NR Xóa đoạn NR Thay UD NR UD Trong số 147 vị trí đột biến gen, 11 vị trí thường gặp đột biến là: - 3987G>A (G61E) tìm thấy 207 trường hợp (18,85%) - 7940G>A/T (R368H/L) 89 trường hợp (8,11%) - 8006G>A (R390H) 74 trường hợp (6,74%) - 7996G>A (E387K) 65 trường hợp (5,92%) - 8242C>T (R469W) 53 trường hợp (4,83%) - 8037dup10 39 trường hợp (3,55%) - 4340delG 34 trường hợp (3,10%) - 7901del13 30 trường hợp (2,73%) - 4490G>A 29 trường hợp (2,64%) - 8005C>T/A (R390C/S) 27 trường hợp (2,46%) - 4339delG 24 trường hợp (2,19%) dbSNP 16 250 207 Số lượng đột biến 200 150 89 100 34 29 30 4339 4340 4490 7901 24 50 74 65 3987 27 7940 39 53 7996 8005 8006 8037 8242 Vị trí DNA Biểu đồ Vị trí đột biến gen CYP1B1 thường gặp Đến năm 2017, Chouiter L cộng tiếp tục tổng kết thấy có 20 loại đột biến tìm thấy, 47,1% đột biến nằm exon 52,9% đột biến nằm exon [13] Vị trí Vị trí DNA Protein Exon 3987G > A p.Gly61Glu Thay acid amin Exon 958G > T p.Val320Leu Thay acid amin Exon 8242C > T p.Arg469Trp Thay acid amin Exon 182G > A p.Gly61Glu Thay acid amin Exon 4322G > A p.Glu173Lys Thay acid amin Exon 7927G > A p.Val364Met Thay acid amin Exon 7940G > A p.Arg368His Thay acid amin Exon 8147C > T p.Pro437Leu Thay acid amin 8165C > G 8263 T > C p.Ala443Gly p.Ser476Pro Thay acid amin Không rõ (notmention) 8037_8046dup10 p.Thr404fsX30 Không rõ (notmention) 8214_8215delAG p.Val460fs Exon Không rõ (notmention) Không rõ (notmention) Không rõ (notmention) Loại đột biến Không rõ (notmention) 17 Exon 317C > A p.Ala106Asp Thay acid amin Exon 1159G > A p.Glu387Lys Thay acid amin Exon 8006G > A p.Arg390His Thay acid amin Exon 4490G > A p.Glu229Lys Thay acid amin Exon 685 g > A p.Glu229Lys Thay acid amin Exon 8168G > A p.Arg444Gln Thay acid amin Exon 535delG p.Ala179fs Lệch khung dịch mã Exon 7996G > A p.Glu387Lys Thay acid amin Bên cạnh đó, loại đột biến gen xảy chủng tộc giới khác [23]: Người Châu Á: phát 64 bệnh nhân với 120 đột biến gen CYP1B1 Ba vị trí đột biến hay gặp V364M, L385F R390H Đột biến 7927G> A (V364M) tìm thấy 15 trường hợp (15 số 120 đột biến, 12,50%), 7990C> T (L385F) đột biến 14 trường hợp (11,67%), 8006G> A (R390H) đột biến 10 trường hợp (8.33 %) Số lượng đột biến 15 15 14 10 10 7927 7990 8006 Vị trí DNA Biểu đồ Loại trí đột biến gen CYP1B1 thường gặp người châu Á Người da trắng: phát 252 bệnh nhân da trắng với 522 đột biến gen đột biến phổ biến là: R368H, 8037dup10, R390H, 7901del13, 4340delG, G61E, E387K, E229K R390C/S Tỷ lệ loại đột biến phân bố sau: 7940G> A (R368H) tìm thấy 61 trường hợp (61 18 số 522, 11,69%), 8037dup10 35 trường hợp (6,70%), 8006G> A (R390H) đột biến 29 trường hợp (5,56%), 7901del13 đột biến 27 trường hợp (5,17%), 4340delG 26 trường hợp (4,98%), 3987G> A (G61E) 24 trường hợp (4,60%), 7996G> A (E387K) 22 trường hợp (4,21%), 4490G> A (E229K) 21 trường hợp (4,02%), 8005C> T / A Số lượng đột biến (R390C / S) 20 trường hợp (3,83%) 70 60 50 40 30 20 10 61 24 26 21 35 29 27 22 20 3987 4340 4490 7901 7940 7996 8005 8006 8037 Vị trí DNA Biểu đồ Loại vị trí đột biến gen CYP1B1 thường gặp người da trắng Người Di-gan: nghiên cứu phát 27 bệnh nhân với 54 đột biến gen CYP1B1, đột biến hay gặp 7996G>A (E387K), Số lượng đột biến chiếm 79,63% (43 trường hợp) 45 40 35 30 25 20 15 10 43 1 4490 7940 7996 8005 8170 ? Vị trí DNA Biểu đồ Loại vị trí đột biến gen CYP1B1 thường gặp người Di-gan 19 Người Trung Đông: phát 402 đột biến 199 bệnh nhân Trong phổ biến đột biến 3987G> A (G61E) chiếm 45,52% (183 số 402 đột biến) Các đột biến phổ biến khác 8006G> A (R390H) (8,71%), Số lượng đột biến 8242C> T (R469W) (8,21%) 4339delG (5,72%) 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 183 23 3987 4339 35 28 7940 8006 33 8242 Vị trí DNA Biểu đồ Loại vị trí đột biến gen CYP1B1 thường gặp người Trung Đông 20 Tình hình nghiên cứu phát người lành mang gen bệnh thành viên gia đình có quan hệ huyết thống với bệnh nhân Từ báo cáo năm 2009 Tây Ban Nha đề cập đến đột biến gen CYP1B1 di truyền theo kiểu gen lặn, trạng thái dị hợp tử [12] Trong năm gần đây, ngày có nhiều nghiên cứu phát người lành mang gen bệnh thành viên gia đình có quan hệ huyết thống với bệnh nhân Việc lập phả hệ để xem xét tính chất đột biến gen di truyền giúp ích chẩn đốn trước sinh, đưa cho gia đình bệnh nhân tư vấn di truyền, chẩn đoán bệnh sớm nhằm nâng cao chất lượng dân số nói chung chất lượng điều trị bệnh nói riêng Năm 2007, đột biến p.E173K lần phát gia đình bệnh nhân Ai Cập [25] Cùng năm đó, Chitsazian F mơ tả đột biến gia đình bệnh nhân Iran bị glơcơm bẩm sinh nguyên phát với tỷ lệ 1,9% số 29 đột biến gen CYP1B1 phát [26] Hình Ảnh giải trình tự gen đột biến c.517 G > A p.E173K 21 Đột biến nghiên cứu Ling Chen (2015) tìm thấy gia đình gồm 19 thành viên Trung Quốc có bệnh nhân biểu bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát Đột biến c.517 G > A p.E173K nằm exon gen CYP1B1, di truyền lặn nhiễm sắc thể thường đột biến gây bệnh di truyền qua hệ [27] Phả hệ gia đình bệnh nhân Cả bệnh nhân mang đột biến gen biểu bệnh nặng kết điều trị Lâm sàng điều trị bệnh nhân glôcôm bẩm sinh nguyên phát phả hệ: Mã Giới Tuổi số Thị lực Nhãn áp (mmHg) Lõm gai Rung Phẫu Giai đoạn bệnh giật nhãn thuật cầu II: Nam 43 ST (-)/2/20 50/25 1.0/1.0 Muộn mắt mắt mắt II: Nam 39 1/20/1/20 53/17 1.0/1.0 Muộn mắt mắt mắt II: Nam 34 Bóng bàn tay/4/20 25/18 0.9/0.5 Muộn/bình thường mắt mắt Nghiên cứu Nhật Bản cho thấy có di truyền lặn bệnh nhân glôcôm bẩm sinh nguyên phát Bố bệnh nhân mang đột biến Asp192Val trạng thái dị hợp tử, mẹ mang đột biến Val364Met trạng thái dị hợp tử không biểu bệnh Khi di truyền cho mang đột biến trạng thái dị hợp biểu bệnh [28] 22 Phả hệ gia đình Nhật Bản có hai anh em mang đột biến gen CYP1B1 Nghiên cứu Việt Nam Đỗ Tấn (2016) thấy gia đình bệnh nhân có đột biến gen CYP1B1 di truyền từ bố mẹ sang Trong bệnh nhân mang đột biến di truyền trạng thái đồng hợp bệnh nhân mang đột biến trạng thái dị hợp tử [29] Bệnh nhân Người lành Bệnh nhân Bệnh nhân Người lành Bệnh nhân Người lành Người lành Bệnh nhân Người lành 23 KẾT LUẬN Tỷ lệ đột biến gen CYP1B1 bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát khác vùng lãnh thổ giới Ở Châu Á, tỷ lệ dao động khoảng 21,3% Loại đột biến thay acid amin (missense) loại đột biến gen hay gặp khoảng 66,76%, tiếp đột biến xóa đoạn Trong số vị trí đột biến gen, đột biến phổ biến người da trắng R368H, 8037dup10, R390H, 7901del13, 4340delG, G61E, E387K, E229K R390C/S Đột biến hay gặp người Di-gan E378K, người Trung Đơng G61E Trong người châu Á, vị trí đột biến hay gặp V364M, L385F R390H Đột biến gen CYP1B1 di truyền theo kiểu gen lặn, nhiễm sắc thể thường TÀI LIỆU THAM KHẢO Robert N Weiss, Shaffer Daniel I (1970), "Congenital and pediatric glaucomas", Mosby, St Louis, tr 37 Lim SH1, Tran-Viet KN, Yanovitch TL cộng (2013 Mar), "CYP1B1, MYOC, and LTBP2 mutations in primary congenital glaucoma patients in the United States.", Am J Ophthalmol , 155(3), tr 508-517 M Plasilova, I Stoilov, M Sarfarazi cộng (1999), "Identification of a single ancestral CYP1B1 mutation in Slovak Gypsies (Roms) affected with primary congenital glaucoma", J Med Genet, 36(4), tr 290-4 J C Zenteno, E Hernandez-Merino, H Mejia-Lopez cộng (2008), "Contribution of CYP1B1 mutations and founder effect to primary congenital glaucoma in Mexico", J Glaucoma, 17(3), tr 189-92 H J Kim, W Suh, S C Park cộng (2011), "Mutation spectrum of CYP1B1 and MYOC genes in Korean patients with primary congenital glaucoma", Mol Vis, 17, tr 2093-101 K Kaur, A K Mandal S Chakrabarti (2011), "Primary Congenital Glaucoma and the Involvement of CYP1B1", Middle East Afr J Ophthalmol, 18(1), tr 7-16 X Chen, Y Chen, B J Fan cộng (2016), "Screening of the LTBP2 gene in 214 Chinese sporadic CYP1B1-negative patients with primary congenital glaucoma", Mol Vis, 22, tr 528-35 K K Abu-Amero, E A Osman, A Mousa cộng (2011), "Screening of CYP1B1 and LTBP2 genes in Saudi families with primary congenital glaucoma: genotype-phenotype correlation", Mol Vis, 17, tr 2911-9 R Sharafieh, A H Child, P T Khaw cộng (2013), "LTBP2 gene analysis in the GLC3C-linked family and 94 CYP1B1-negative cases with primary congenital glaucoma", Ophthalmic Genet, 34(1-2), tr 14-20 10 K K Abu-Amero D P Edward (1993), "Primary Congenital Glaucoma", R A Pagon cộng sự., chủ biên, GeneReviews(R), Seattle (WA) 11 A O Khan, M A Aldahmesh, J Y Mohamed cộng (2012), "CYP1B1 analysis of unilateral primary newborn glaucoma in Saudi children", J AAPOS, 16(6), tr 571-2 12 E Campos-Mollo, M P Lopez-Garrido, C Blanco-Marchite cộng (2009), "CYP1B1 mutations in Spanish patients with primary congenital glaucoma: phenotypic and functional variability", Mol Vis, 15, tr 417-31 13 L Chouiter S Nadifi (2017), "Analysis of CYP1B1 Gene Mutations in Patients with Primary Congenital Glaucoma", J Pediatr Genet, 6(4), tr 205-214 14 O M Badeeb, S Micheal, R K Koenekoop cộng (2014), "CYP1B1 mutations in patients with primary congenital glaucoma from Saudi Arabia", BMC Med Genet, 15, tr 109 15 Y Bouyacoub, S Ben Yahia, N Abroug cộng (2014), "CYP1B1 gene mutations causing primary congenital glaucoma in Tunisia", Ann Hum Genet, 78(4), tr 255-63 16 L Hilal, S Boutayeb, A Serrou cộng (2010), "Screening of CYP1B1 and MYOC in Moroccan families with primary congenital glaucoma: three novel mutations in CYP1B1", Mol Vis, 16, tr 121526 17 R Sitorus, S M Ardjo, B Lorenz cộng (2003), "CYP1B1 gene analysis in primary congenital glaucoma in Indonesian and European patients", J Med Genet, 40(1), tr e9 18 E Colomb, J Kaplan H J Garchon (2003), "Novel cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) mutations in patients with primary congenital glaucoma in France", Hum Mutat, 22(6), tr 496 19 Y Mashima, Y Suzuki, Y Sergeev cộng (2001), "Novel cytochrome P4501B1 (CYP1B1) gene mutations in Japanese patients with primary congenital glaucoma", Invest Ophthalmol Vis Sci, 42(10), tr 2211-6 20 Abu-Amero KK1, Osman EA, Mousa A cộng (2011 Nov 12), "Screening of CYP1B1 and LTBP2 genes in Saudi families with primary congenital glaucoma: genotype-phenotype correlation", Mol Vis, 17, tr 2911-9 21 Suh W1 Kee C (2012 Nov), "A clinical and molecular genetics study of primary congenital glaucoma in South Korea.", Br J Ophthalmol., 96(11), tr 1372-7 22 Chen X1, Chen Y, Wang L cộng (2014 Feb), "CYP1B1 genotype influences the phenotype in primary congenital glaucoma and surgical treatment", Br J Ophthalmol., 98(2), tr 246-51 23 Ni Li, Yong Zhou, Liang Du cộng (2011), "Overview of Cytochrome P450 1B1 gene mutations in patients with primary congenital glaucoma", Experimental Eye Research, 93, tr 572-579 24 Kiranpreet Kaur, Anil K Mandal Subhabrata Chakrabarti (2011), "Primary Congenital Glaucoma and the Involvement of CYP1B1", Middle East Afr J Ophthalmol., 18, tr 7-16 25 M F El-Ashry, M M Abd El-Aziz S S Bhattacharya (2007), "A clinical and molecular genetic study of Egyptian and Saudi Arabian patients with primary congenital glaucoma (PCG)", J Glaucoma, 16(1), tr 104-11 26 F Chitsazian, B K Tusi, E Elahi cộng (2007), "CYP1B1 mutation profile of Iranian primary congenital glaucoma patients and associated haplotypes", J Mol Diagn, 9(3), tr 382-93 27 L Chen, L Huang, A Zeng cộng (2015), "CYP1B1 gene mutations with incomplete penetrance in a Chinese pedigree with primary congenital glaucoma: a case report and review of literatures", Int J Clin Exp Med, 8(8), tr 14538-41 28 Fuse N., Miyazawa A., Takahashi K cộng (2010), "Mutation spectrum of the CYP1B1 gene for congenital glaucoma in the Japanese population", Jpn J Ophthalmol., 54(1), tr 1-6 29 T Do, W Shei, P T Chau cộng (2016), "CYP1B1 and MYOC Mutations in Vietnamese Primary Congenital Glaucoma Patients", J Glaucoma, 25(5), tr e491-8 ... Tỷ lệ đột biến gen CYP1B1 bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát Các loại đột biến gen CYP1B1 bệnh Các vị trí đột biến gen CYP1B1 .9 Tình hình nghiên cứu phát người lành mang gen bệnh thành... tài "Nghiên cứu xác định đột biến gen CYP1B1 gây bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát phát người lành mang gen bệnh" tiến hành chuyên đề để: "cập nhật tình hình nghiên cứu đột biến gen CYP1B1 bệnh. .. khoảng 655 nghiên cứu đột biến gen CYP1B1 bệnh glôcôm, có 52 nghiên cứu đột biến gen CYP1B1 gây bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát nước khác Các loại đột biến thường gặp [23]: - Đột biến thay acid