Điều trị bệnh ung thư dạ dày giai đoạn muộn

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư dày đứng thứ tư tỷ mắc số bệnh ung thư toàn giới đứng thứ hai tỷ lệ tử vong bệnh ung thư , Tại Việt Nam theo ghi nhận ung thư năm 2012 cho tỉ lệ mắc 23,7/100.000 dân UTDD đứng hàng thứ loại ung thư hai giới , UTDD bệnh ung thư có tiên lượng xấu nên việc chẩn đốn đặc biệt điều trị thách thức lớn với bác sỹ lâm sàng Người bệnh đến sở y tế khám phát bệnh thường giai đoạn muộn (khoảng 80%) Phần lớn bệnh giai đoạn u xâm lấn rộng, vượt phạm vi dày di xa, khơng khả năn phẫu thuật triệt , Trong năm gần đây, có nhiều thay đổi quan trọng chẩn đốn điều trị UTDD tiên lượng cho BN UTDD di chưa cải thiện nhiều Điều trị UTDD giai đoạn tiến triển với mục đích chủ yếu kiểm soát triệu chứng, hạn chế phát triển khối u, kéo dài thời gian sống cải thiện chất lượng sống cho người bệnh Câu hỏi nghiên cứu đặt trường hợp người bệnh đến khám bệnh UTDD giai đoạn muộn phương pháp điều trị áp dụng Thế giới Việt Nam? Để tìm hiểu sâu vấn đề này, chúng tơi tiến hành nghiên cứu tổng quan tài liệu “Điều trị bệnh ung thư dày giai đoạn muộn” PHƯƠNG PHÁP  Tổng hợp nội dung điều trị bệnh ung thư dày giai đoạn muộn Thế giới Việt Nam NỘI DUNG Điều trị UTDD giai đoạn muộn thường kết hợp biện pháp điều trị khác Theo hướng dẫn Nhật Bản giai đoạn áp dụng phương pháp điều trị kết hợp sau : - Giai đoạn IIIA: (T2N2, T3N1, T4N0) + Cắt dày chuẩn cắt dày rộng rãi định cho ung thư giai đoạn + Nên định điều trị kết hợp hóa trị bổ trợ hóa trị bổ trợ cho ung thư giai đoạn IIIA + Đối với khối u giai đoạn T4: định cắt bỏ u + cắt bỏ quan bị xâm lấn - Giai đoạn IIIB: (T3N2, T4N1) + Cắt dày chuẩn cắt dày rộng rãi, vét hạch D3 đặt + Đối với khối u giai đoạn T4: cắt bỏ quan bị xâm lấn + Hóa trị bổ trợ, hóa trị bổ trợ liệu pháp xạ trị định cho giai đoạn - Giai đoạn IV: (N3 CY1, M1) + Phẫu thuật + Hóa trị + Điều trị giảm nhẹ + Những khối u cắt bỏ được, với chức thể hoạt động tốt: Chỉ định hóa trị (Cisplatin + 5FU dẫn xuất chúng) + Nếu tình trạng chức hoạt động khơng tốt: Chỉ định hóa trị cần phải thận trọng, với đồng ý bệnh nhân Nếu khơng, bệnh nhân điều trị chăm sóc bổ trợ để cải thiện chất lượng sống Trong phương pháp điều trị trên, hóa trị phương pháp điều trị chuẩn cho bệnh nhân UTDD tiến triển thể trạng tốt Dữ liệu sẵn có từ thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cho thấy rõ lợi đáng kể mặt hóa trị liệu giảm nhẹ, so với chăm sóc hỗ trợ, giảm triệu chứng cải thiện tỉ lệ sống cho bệnh nhân UTDD giai đoạn muộn Hóa trị Trong điều trị UTDD, phẫu thuật đóng vai trò trung tâm, hiệu hóa trị ban đầu giúp cải thiện tiên lượng số trường hợp bệnh không mổ Cùng với xuất thuốc chứng minh thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn II, giai đoạn II, vai trò điều trị hóa chất UTDD đặc biệt ung thư dày giai đoạn muộn nâng cao 1.1 Chỉ định chung Hóa chất đóng vai trò điều trị bổ trợ bệnh ung thư dày giai đoạn xâm lấn điều trị triệu chứng giai đoạn muộn Các phác đồ hóa trị ung thư dày dựa tảng 5FU Hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật (Neoadjuvant chemotherapy): coi biện pháp điều trị bổ sung trước mổ với ung thư dày giai đoạn tiến triển chỗ Phương pháp có tác dụng giảm giai đoạn chuyển từ ung thư không mổ sang mổ được, mặt khác làm tăng hội điều trị tiệt cho bệnh nhân có khả phẫu thuật cách tiêu diệt ổ vi di Một số phác đồ áp dụng điều trị bỗ trợ trước phẫu thuật: - ECF (Epirubicin, Cisplatin, 5FU) - Phác đồ cải biên ECF: ECX (Epirubicin, Cisplatin, Capecitabine), EOX (Epirubicin, Oxaliplatin, Capecitabine), EOF (Epirubicin, Oxaliplatin, 5FU) - 5FU Cisplatin Hóa trị bổ trợ (adjuvant chemotherapy): định cho bệnh nhân ung thư dày giai đoạn II-III phẫu thuật triệt Phác đồ hóa chất bổ trợ cho bệnh nhân sau phẫu thuật cắt đoạn dày triệt có nạo vét hạch D2: - Capecitabine Oxaliplatin (XELOX) - Capecitabine Cisplatin Hóa trị triệu chứng: áp dụng cho ung thư dày tiến triển khơng có khả phẫu thuật triệt bệnh nhân ung thư dày tái phát, di xa với mục đích giảm nhẹ triệu chứng cải thiện thời gian sống cho người bệnh - Đơn hóa trị liệu: từ năm 1990, số phác đồ đơn chất áp dụng cho ung thư dày thực quản giai đoạn muộn bleomycin, mitomycin-C, methotrexae, 5FU, etoposide, cisplatin doxorubicin, mang lại két thoái lui bệnh thời gian ngắn tháng Gần đây, số thuốc nhóm taxame (paclitaxel docetaxel), irinotecan, vinorelbine, fluoropyrimidine đường uống (capecitabine S1) cải thiện đáng kể thời gian sống cho người bệnh không tháng - Đa hóa trị liệu: cho kết tỷ lệ đáp ứng cao hơn, song với thời gian sống cải thiện không đáng kể so với đơn trị liệu Một số phác đồ: + Phác đồ có platinum: Cisplatin + S1, ECF, ECX, EOF, EOX, FOLOX cho tỷ lệ đáp ứng từ 40%-50%, thời gian sống có xu hướng cải thiện phác đồ có sử dụng capecitadine, oxaliplatin, độc tính phác đồ có oxaliplatin + Phác đồ có taxane (Paclitaxel Doceaxel): TCF, Docetaxel FU + Phác đồ có Irinotecan: Irinotecan + cisplain, Irinotecan + docetaxel, Irinotecan+Leucovorin+5FU (FOLFIRI), Irinotecan+Capecitabine (XELIRI) cho tỷ lệ đáp ứng từ 26% đến 58%, thời gian sống thêm trung bình từ 7-12 tháng Một số phác đồ cụ thể điều trị ung thư dày + Hóa trị bổ trợ: S1 40mg/m2 x lần/ngày x 28 ngày uống, 14 ngày nghỉ, chu kỳ tuần, sử dụng thuốc năm Phác đồ XELOX + Hóa trị bổ trợ trước: Sử dụng phác đồ ECF-ECX + Phác đồ điều trị cho ung thư giai đoạn muộn chỗ di Phác đồ Cisplatin + S1 S1 25mg/m2 x lần/ngày x 21 ngày uống Cisplatin 75mg.m2 truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 28 ngày … 1.2 Các nghiên cứu điều trị hóa chất cho UTDD giai đoạn muộn Thế Giới Điều trị hóa chất UTDD năm 60 kỷ trước, trải qua 40 năm nghiên cứu lâm sàng, nhiều vấn đề chưa giải dứt điểm xung quanh việc sử dụng biện pháp điều trị này, điều chắn cơng nhận có khả kéo dài thời gian sống thêm sau mổ chất lượng sống người bệnh tốt Tuy nhiên nhiều câu hỏi cần làm sáng tỏ: liệu có hóa chất đơn độc với tác dụng tối ưu hay phải phối hợp nhiều loại hóa chất Liệu dùng hóa chất trước mổ hay sau mổ để làm giảm khả tái phát ung thư chỗ hay khơng, vai trò xạ trị hóa trị phối hợp UTDD đến đâu Một số nghiên cứu vai trò điều trị hóa chất làm giảm bớt tiến triển khối u, chí làm giảm kích thước khối u để sau thực phẫu thuật có tính chất triệt để Nhiều kết nghiên cứu cơng bố cho thấy phác đồ đa hóa chất thường cho tỷ lệ đáp ứng cao , a Hóa trị so với chăm sóc giảm nhẹ đơn thuần: Nhiều nghiên cứu chứng minh lợi ích rõ rệt hóa trị UTDD giai đoạn tiến xa, di so với chăm sóc triệu chứng đơn ,trong có thử nghiệm lâm sàng lớn Murad (1993); Pyrhonen (1995); Scheithauer (1995); Glimelius (1997) Tác giả Điều trị Murad CS FAMTX (1993) Pyrhönen CS CSGN FEMTX (1995) Glimelius CS CSGN ELF CSGN Số Tỉ lệ đáp Sống thêm TB BN ứng % (tháng) 30 50 (p=0,001) 41 29 61 Không 12.3 3.1 (p=0,006) (1997) báo cáo Một phân tích gộp từ ba nghiên cứu cho thấy bệnh nhân điều trị hóa trị có thời gian sống thêm trung bình 06 tháng so với chăm sóc triệu chứng đơn , với HR: 0,39 (95%CI:0,28-0,52) Không cải thiện thời gian sống thêm mà chất lượng sống bệnh nhân điều trị hóa trị cải thiện đáng kể so với nhóm CSGN đơn Các nghiên cứu gần sử dụng cisplatin nhóm thuốc chứng minh có hiệu cao điều trị UTDD: Oxaliplatin, Capecitabine, Docetaxel, Irinotecan….đã cho nhiều kết tích cực việc điều trị hóa trị tốt chăm sóc giảm nhẹ thông thường cho bệnh nhân UTDD giai đoạn , b Đa hóa trị so với đơn hóa trị Nhiều phân tích gộp cho thấy phác đồ đa hóa trị cho tỉ lệ đáp ứng cao so với phác đồ có loại hóa chất, nhiên thời gian sống thêm cải thiện khơng đáng kề so với đơn hóa trị Tuy nhiên nghiên cứu sử dụng thuốc hóa chất kinh điển , chưa sử dụng phác đồ điều trị phác đồ ECF (Epirubicin,cisplatin,5-FU), phác đồ có nhóm taxane (Docetaxel paclitaxel), oxaliplatin, capecitabin, irinotecan… c Một số nghiên cứu phối hợp hóa chất điều trị UTDD giai đoạn tiến xa, di Phác đồ có anthracycline/5-FU phác đồ ECF Những năm 1980, phác đồ FAM (5-FU, doxorubicin, mitomycin) coi phác đồ chuẩn mực điều trị UTDD dày giai đoạn tiến xa, di với tỉ lệ đáp ứng 42% thời gian sống thêm trung bình 5.5 tháng Vào năm 1990, nhiều nghiên cứu so sánh hiệu phác đồ có anthracycline/5-FU tiến hành, nghiên cứa pha III Wils JA cộng công bố năm 1991 so sánh phác đồ FAM FAMTX (5FU, doxorubicin, methotrexate) 213 bệnh nhân UTDD giai đoạn tiến xa, di cho thấy phác đồ FAMTX cho kết vượt trội so với phác đồ FAM tỉ lệ đáp ứng (41% so với 9%, p< 0.001), thời gian sống thêm trung bình (42 tuần so với 29 tuần, p=0.04) Một phối hợp khác phác đồ có anthracycline/5-FU Cunningham D cộng công bố năm 1994 nghiên cứu pha II 128 BN UTDD giai đoạn tiến xa di sử dụng phác đồ ECF (5-FU,epirubicine,cisplatin) cho thấy, phácđồ ECF cho tỉ lệ đáp ứng lên tới 71% Phác đồ ECF sau Cungnningham cộng so sánh với phác đồ FAMTX nghiên cứu công bố năm 1997 274 bệnh nhân cho thấy phác đồ ECF cho kết vượt trội so với phác đồ FAMTX tỉ lệ đáp ứng (45% so với 21%), thời gian sống trung bình (8.9 tháng so với 5.7 tháng) Độc tính chủ yếu phác đồ ECF chủ yếu gây rụng tóc nơn, phác đồ FAMTX có độc tính chủ yếu hệ tạo máu nhiễm trùng Trong nghiên cứu trên,phác đồ ECF yêu cầu đặt buồng tiêm truyền 5-FU, biến chứng liên quan đến đặt buồng tiêm chiếm gặp 15% BN điều trị phác đồ ECF Một nghiên cứu khác Ross P cộng công bố năm 2002 tiến hành 580 bệnh nhân, so sánh phác đồ ECF MCF (mitomycin, cisplatin, 5-FU) cho thấy kết gần tương đương tỉ lệ đáp ứng (42% 44%), thời gian sống thêm trung bình (9,4 tháng so với 8,7 tháng) độc tính, nhiên phác đồ ECF cho chất lượng sống tốt Cho đến nay, phác đồ ECF điều trị bước điều trị UTDD giai đoạn tiến xa di Phác đồ có nhóm taxane Nhóm taxane (docetaxel, paclitaxel) nhóm thuốc mới, chấp nhận điều trị bước UTDD giai đoạn muộn phối hợp với cisplatin 5-FU điều trị đơn hóa trị điều trị bước hai thất bại với điều trị bước Hướng dẫn thực hành lâm sàng NCCN 2.2016 có hướng dẫn thuốc nhóm taxan phối hợp cisplatin carboplatin 5FU sử dụng đầu tay lựa chọn điều trị khác cho điều trị bệnh nhân UTDD giai đoạn muộn điều trị bước hai Trên giới có nhiều nghiên cứu phối hợp điều trị cho bệnh nhân UTDD giai đoạn muộn V-325 nghiên cứu pha III Van Cutsem cộng công bố năm 2006 so sánh phác đồ CF (chỉ có cisplatin 5-FU) phác đồ DCF (có thêm docetaxel) tiến hành 445 bệnh nhân UTDD giai đoạn tiến xa, di , kết cho thấy phác đồ DCF cho tỉ lệ đáp úng cao (37% so với 25%), có thời gian sống bệnh tiến triển cao (5,6 tháng so với 3,7 tháng) với p