NHẬN xét LIÊN QUAN GIỮA đặc điểm lâm SÀNG, CHỤP CỘNG HƯỞNG từ và mô BỆNH học ở BỆNH NHÂN u NGUYÊN bào VÕNG mạc

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI VŨ THỊ CHÂU NhËn xÐt liên quan đặc điểm lâm sàng, chụp cộng hởng từ mô bệnh học bệnh nhân u nguyên bào võng mạc Chuyờn ngnh: Nhón khoa Mó s: 60720157 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS PHẠM TRỌNG VĂN TS NGUYỄN VĂN HUY HÀ NỘI – 2017 LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo Sau đại học, Bộ môn Mắt Trường Đại học Y Hà Nội, Ban lãnh đạo bệnh viện Mắt Trung ương tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ suốt q trình học tập hồn thành luận văn Tơi xin bày trò lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS.Phạm Trọng Văn người thầy tận tình hướng dẫn tơi, truyền đạt cho tơi kiến thức lòng đam mê nghề nghiệp, bảo cho kinh nghiệm quý báu trình học tập thực luận văn Tôi xin trân trọng cám ơn thầy hội đồng có ý kiến đóng góp q báu giúp tơi xây dựng hồn thiện luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Mắt Thái Bình nơi công tác hỗ trợ nhiều q trình học tập làm luận văn Tơi xin chân thành cám ơn anh chị, bạn bè đồng nghiệp sẵn sàng giúp đỡ học tập sống Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, người thân bạn bè tôi, người giành tất tình u thương cho tơi, ln bên cạnh động viên cổ vũ, chia sẻ gánh nặng giúp vượt qua khó khăn sống để phấn đấu trưởng thành ngày hôm Tôn xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2017 Vũ Thị Châu LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu công bố Việt Nam Các số liệu, kết luận văn trung thực, khách quan Tơi xin chịu hồn tồn trách nhiệm cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 2017 Tác giả Vũ Thị Châu MỤC LỤC PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ U nguyên bào võng mạc (UNBVM) hay gọi ung thư nguyên bào võng mạc (retinoblastoma) khối u nội nhãn ác tính thường gặp trẻ em Trên giới tỷ lệ mắc bệnh dao động từ 1/18000 đến 1/30000 tùy theo quốc gia[1] Theo số liệu nghiên cứu Yanoff cộng (1982) tỷ lệ UNBVM 1/18000 trẻ sinh [3], Gittinger Asdourian (1990) tỷ lệ 1/15000 [4], Desjardins Putterman (1991) 1/18000 [5] 95% bệnh UNBVM gặp trẻ tuổi [8] Bệnh gặp mắt hai mắt; di truyền không di truyền; có tính chất gia đình đơn lẻ Ngun nhân gây bệnh biết đến đột biến gen RB1 Ngày nước phát triển 90% bệnh nhân UNBVM cứu sống nước phát triển tỷ lệ thấp [1] [2] Việc chẩn đoán điều trị sớm hay muộn có ý nghĩa định cho tiên lượng điều trị UNBVM Để khẳng định chẩn đốn UNBVM khơng có phương pháp mà phải phối hợp nhiều dấu hiệu lập luận chẩn đoán hợp lý Các yếu tố để chẩn đốn dương tính bao gồm: Tuổi mắc bệnh, UNBVM thường xuất trẻ tuổi, tiền sử có ánh trắng mắt hay dấu hiệu “mắt mèo mù” trước đến bệnh viện, tiền sử gia đình; dấu hiệu lâm sàng lác, đỏ mắt, giả mủ tiền phòng, ánh đồng tử trắng kèm theo tăng nhãn áp cấp tính, u mống mắt, soi đáy mắt thấy hình ảnh khối UNBVM; cận lâm sàng bao gồm siêu âm, chụp cắt lớp, chụp cộng hưởng từ, xét nghiệm gen tế bào, sinh thiết khơng định với u ác tính nội nhãn Chẩn đốn hình ảnh có ý nghĩa vơ quan trọng nghiệm pháp khơng xâm lấn hỗ trợ cho cho chẩn đoán, điều trị tiên lượng trước có kết giải phẫu bệnh Siêu âm phương pháp kinh điển thực khơng gây mê cho thấy kích thước khối u hình ảnh canxi hóa Chụp cộng hưởng từ (MRI) phương pháp hay định nước phát triển X-quang (CTscan) bị chống định nguy gây ung thư thứ phát Chụp MRI cho phép phát sớm xâm lấn hắc mạc, thị thần kinh cấu trúc khác nhãn cầu [3] [4] [5] [6] [7] Điều có ý nghĩa tiên lượng khả di khối u định có điều trị bổ sung hóa chất hay khơng? Vì chúng tơi thực đề tài “Nhận xét liên quan đặc điểm lâm sàng, chụp cộng hưởng từ mô bệnh học bệnh nhân u nguyên bào võng mạc” nhằm hai mục tiêu: Mô tả lâm sàng chụp cộng hưởng từ bệnh nhân u nguyên bào võng mạc Nhận xét mối liên quan lâm sàng, chụp cộng hưởng từ mô bệnh học bệnh nhân u nguyên bào võng mạc CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương u nguyên bào võng mạc 1.1.1 Lịch sử phát bệnh Năm 1657, Peter Pawlus Amsterdam lần mô tả lâm sàng giải phẫu bệnh UNBVM trẻ nhỏ có khối u mô tả “một chất tương tự mô não trộn lẫn với máu giống đá dăm” [46 nghĩa] Năm 1805 William Hey báo cáo trường hợp UNBVM hai mắt sử dụng thuật ngữ “mắt mèo mù” Ơng mơ tả khối u ảnh hưởng đến toàn nhãn cầu phá hủy tổ chức nhãn cầu [47 nghĩa] Năm 1809, dựa kết đại phẫu, James Wardrop nhận định khối u thường xuất trẻ em, tổn thương thực thể xuất phát từ võng mạc, xâm lấn vào thị thần kinh não, sau di đến phận khác thể Năm 1863, qua nghiên cứu sinh hiển vi điện tử, ba bác sỹ người Pháp Langenbech, Robin Nystin xác định khối u xuất phát từ võng mạc Đến năm 1920, Verhoeff khẳng định khối u xuất phát từ nững tế bào võng mạc phôi thai đặt tên “u nguyên bào võng mạc” 1.1.2 Dịch tễ học U nguyên bào võng mạc loại u ác võng mạc thần kinh chưa trưởng thành, bệnh mắt ác tính xảy trẻ nhỏ UNBVM bệnh không phổ biến, gặp khoảng 1/18000 đến 1/30000 tùy quốc gia [1] Ở Việt Nam chưa có điều kiện thống kê xác số này.Năm 1975, Hà Huy Tiến nghiên cứu 10 năm (1963 – 1973) trung bình năm có 18 ca [6], Nguyễn Xn Tịnh trung bình năm có 31 ca (nghiên cứu năm từ 1988-1992) [7] Đây u ác tính bẩm sinh, phát sau sinh Theo Reese tuổi trung bình bệnh xuất 13 tháng tuổi trung bình điều trị 16 tháng [9] Đa số bệnh nhân đến điều trị tuổi (75 – 90%) UNBVM hai mắt thường xuất sớm ung thư mắt Khơng có khác biệt đáng kể phân bố bệnh nam nữ mắt phải mắt trái Hơn 75% trường hợp bệnh xảy mắt 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh Trước chế bệnh sinh bệnh ung thư võng mạc nhiều tranh cãi, có hai giả thiết nhiều người ủng hộ di truyền khơng di truyền Theo Jakobiec có khoảng 30-40% tổng số ung thư võng mạc có khả di truyền có ¼ có tiền sử gia đình nghĩa gen bệnh lý vốn có kế thừa từ bố mẹ, ¾ lại đột biến gen giao tử xuất [10] Những nghiên cứu gần cho thấy bệnh ung thư võng mạc gây đột biến gen RB1 Gen RB1 bao gồm 27 exon nằm nhiễm sắc thể 13q14, gen mã hóa hạt nhân protein, tham gia vào phân bào thời gian sống tế bào [18] Đột biến làm ngừng hoạt động hai allen gen RB1 có tác dụng ức chế hình thành khối u nguyên bào võng mạc [19], [20] Các tác giả cho bệnh ung thư võng mạch xuất hai dạng di truyền không di truyền - Di truyền: gen RB1 thứ bị biến đổi giao tử (kế thừa gen bệnh bố mẹ đột biến gen bệnh trình hình thành giao tử), gen RB1 thứ hai bị biến đổi xảy tế bào võng mạc Nếu hai đột biến xảy biểu bệnh ung thư võng mạc Nếu có hai đột 10 biến xảy không biểu bệnh người mang gen bệnh lý truyền lại cho hệ sau Khoảng 40% bệnh nhân ung thư võng mạc có yếu tố di truyền, có đột biến gen RB1 khối u thường xuất hai mắt [21],[22] - Không di truyền: hai đột biến xảy tế bào võng mạc đơn độc biểu bệnh ung thư võng mạc Khối u thường ổ,một mắt không di truyền cho hệ sau Một số nghiên cứu cho thấy bệnh nhân bị ung thư nguyên bào võng mạc có yếu tố di truyền nguy có xuất khối u ác tính thứ cấp tăng cao ung thư xương, ung thư da [23],[24],[25],[26],[27] Ở bệnh nhân tỷ lệ sống sót từ 10-30% [28],[29],[30] 1.2 Đặc điểm bệnh UNBVM 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng Ở trẻ có tiền sử gia đình, bệnh phát triển sớm nhờ thăm khám đáy mắt sàng lọc gây mê Còn trẻ khơng có tiền sử gia đình dấu hiệu phổ biến đưa bệnh nhân đến khám đồng tử trắng lác - Đồng tử trắng hay “mắt mèo mù” dấu hiệu kinh điển, chiếm khoảng 70-80% trường hợp UNBVM Đồng tử trắng mắt, hình thành khối u to hay làm bong võng mạc, tạo khối phía sau thể thủy tinh, phản chiếu thành màu trắng vàng nhạt nhìn đồng tử Hình 1.1: Dấu hiệu ánh đồng tử trắng (Nguồn: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1586012/figure/F1) 73 Mức độ tương ứng dấu hiệu MRI mô bệnh học Các dấu hiệu phim cộng hưởng từ quan trọng Nó khơng cung cấp cho thông tin đặc điểm khối u mà xác định mức độ xâm lấn di chúng Trong nghiên cứu MRI xác định dấu hiệu xâm lấn mức độ khác - Xâm lấn hắc mạc: Khả phát xâm lấn hắc mạc cộng hưởng từ y văn báo cáo với độ nhạy dao động từ 36 – 100%, độ đặc hiệu từ 40 – 100% [9] Kết nghiên cứu với dấu hiệu xâm lấn hắc mạc MRI có độ nhạy 65,2% độ đặc hiệu 77,3% Kết tương tự nghiên cứu Chawla cộng (độ nhạy 60%, độ đặc hiệu 80%) [12] Tuy nhiên độ nhạy nghiên cứu báo cáo thấp nghiên cứu từ phương Tây Graaf năm 2005 báo cáo tỷ lệ 73% [9], Lemke năm 2007 báo cáo 75% [10], Galluzzi năm 2015 tỷ lệ 82% [39] - Xâm lấn củng mạc: Khi đánh giá đặc điểm phim cộng hưởng từ không phát thấy trường hợp u xâm lấn củng mạc Tuy nhiên kết mô bệnh học lại khẳng định có trường hợp u xâm lấn củng mạc Trường hợp tế bào u theo đường máu thần kinh xuyên qua củng mạc để vào củng mạc xâm lấn < ½ bề dày củng mạc Vì phim MRI khó phát Cho nên xâm lấn củng mạc nghiên cứu chúng tơi có độ nhạy 0% độ đặc hiệu 100% Hầu hết nghiên cứu giới khẳng định MRI phát hiện tượng xâm lấn củng mạc với độ nhạy độ đặc hiệu cao, Graaf năm 2005 (100%-100%), Chawla năm 2012 (83,3%-100%) Galluzzi năm 2015 (100%-100%) Nghiên cứu chúng tơi có trường hợp u xâm lấn củng mạc mô bệnh học nên kết đánh giá chưa thực xác đáng Cần có nghiên cứu với cỡ mẫu nhiều để khẳng định xác vấn đề 74 - Xâm lấn thị thần kinh: Trong yếu tố nguy xâm lấn thị thần kinh quan trọng Khả MRI việc phát mức độ xâm lấn thị thần kinh quan trọng Ngoài ý nghĩa chẩn đốn, tiên lượng UNBVM ảnh hưởng đến quản lý điều trị loại bệnh Một số nhà nghiên cứu giới ủng hộ phương pháp điều trị hóa chất trước cắt bỏ nhãn cầu mắt UNBVM mắt có xâm lấn thị thần kinh sau sàng MRI [41] [42] Do nghi ngờ xâm lấn sau sàng MRI ảnh hưởng đến định điều trị hóa chất trường hợp chưa có khẳng định mô bệnh học xâm lấn này.Trong nghiên cứu xâm lấn thị thần kinh MRI phát mức độ khác Xâm lấn thị thần kinh trước sàng có độ nhạy 62,5%, độ đặc hiệu 93,1% Xâm lấn thị thần kinh mức sàng có độ nhạy 69,2%, độ đặc hiệu 81,3% Xâm lấn thị thần kinh sau sàng có độ nhạy 60% độ đặc hiệu 97,1% Kết tương tự Chawla [12] số nghiên cứu phương Tây [9] [10] [39] Bảng 4.9 Khả phát xâm lấn thị thần kinh MRI nghiên cứu Tác giả Graaf Hà Lan Galluzzi Italia Chawla Ấn Độ P.T.Văn V.T.Châu XL trước sàng ĐĐH ĐN (%) (%) XL sàng ĐĐH ĐN (%) (%) XL sau sàng ĐĐH ĐN (%) (%) 66 96 - - 50 100 88 71 - - 50 83 60 90 66,7 82,6 61,9 81,5 62,5 93,1 69,2 81,3 60 97,1 Mặt khác nghiên cứu xét chung xâm lấn thị thần kinh (cả trước sàng, sàng sau sàng) độ nhạy độ đặc hiệu cao hẳn 75 (82,7%-100%) so với cụ thể mức độ xâm lấn Như MRI phát tốt tượng xâm lấn thị thần kinh, nhiên khả phân định xâm lấn mức trước sàng, sàng hay sau sàng hạn chế Vì chúng tơi khuyến cáo phương pháp điều trị hóa chất phối hợp tốt nên dựa vào kết mô bệnh học tốt - Xâm lấn tiền phòng Trong nghiên cứu MRI phát hiện tượng xâm lấn tiền phòng với độ nhạy 9,1% độ đặc hiệu 100% Độ nhạy thấp cho thấy hạn chế MRI việc phát xâm lấn Thực tế cho thấy khối u lớn phát triển nhơ vào tiền phòng MRI phát ra, xâm lấn vi thể khơng thể phát phim MRI - Hiện tượng calci hóa Trong nghiên cứu MRI phát hiện tượng calci hóa với độ nhạy 35,3% độ đặc hiệu 90,9% Mặc dù có nhiều nghiên cứu cho MRI hạn chế việc phát calci hóa, chưa có báo cáo cụ thể khả phát calci hóa MRI 76 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 45 mắt cắt bỏ nhãn cầu 45 bệnh nhân UNBVM tuổi từ tháng đến 69 tháng, chủ yếu UNBVM mắt tham khảo số tài liệu nước giới, rút số kết luận sau: Đặc điểm lâm sàng - Nhãn áp trung bình: 21,8 ± 6,1 mmHg - Đường kính giác mạc trung bình: 11,5 ± 0,59 mm - Các bất thường tiền phòng: + Mủ tiền phòng: 6,7% + Xuất huyết tiền phòng: 2,2% + Tiền phòng nơng: 24,4% -Tân mạch mống mắt: 22,2% Đặc điểm khối u cộng hưởng từ - Thể tích trung bình u: 1,31 ± 0,63 cm3 - Xâm lấn hắc mạc: 44,4% - Xâm lấn củng mạc: 0% - Xâm lấn thị thần kinh: 75,6% xâm lấn trước sàng 26,7%, xâm lấn sàng 33,2% xâm lấn sau sàng 15,6% - Xâm lấn tiền phòng: 2,2% Mối liên quan đặc điểm lâm sàng, chụp cộng hưởng từ mô bệnh học - Tuổi bệnh nhân liên quan với mức độ biệt hóa khối u (p=0,015) - Nhãn áp liên quan với xâm lấn thị thần kinh (p=0,0003mm □ □ XL củng mạc: 1: Có 2: Khơng U xuất ngoại Dấu hiệu Ca hóa Giải □ 2: Khơng □ 1: Có □ 2: Khơng □ 1: Có □ 2: Khơng Kích thước khối u Xâm lấn hắc mạc: : Không □ □ 3: Sau LS 1: Có □ 1: Trước LS 2:Lá sàng □ □ U xâm lấn TTK: 0: Chưa □ □ 3: Sau LS XL tiền phòng: 2: Khơng □ 1: Trước LS □ 1: Có □ U xâm lấn TTK: 0: Chưa 2:Lá sàng XL củng mạc: XL tiền phòng: □ 1: Có □ 2: Khơng □ 1: Có □ 2: Khơng □ 1: Có □ □ 2: Khơng □ □ Kích thước khối u Xâm lấn hắc mạc: : Không □ U xuất ngoại Dấu hiệu Ca hóa phẫu : ≤3mm □ : ≤3mm □ bệnh : >3mm □ : >3mm □ □ XL củng mạc: 1: Có 2: Khơng XL củng mạc: □ □ 1: Có 2: Khơng XL TTK 0: Chưa □ □ XL TTK 0: Chưa □ □ 1: Trước LS □ 1: Trước LS 2:Lá sàng □ 2:Lá sàng □ 3: Sau LS chưa đến DC □ 3: Sau LS chưa đến DC□ 4:Sau LS DC □ XL tiền phòng 1: Có XL tiền phòng 1: Có U xuất ngoại □ 4:Sau LS DC □ 2: Khơng □ 1: Có □ 2: Khơng □ U xuất ngoại □ 2: Khơng □ 1: Có □ 2: Khơng □ Chiều dài TTK Siêu Chiều dài TTK Trục nhãn cầu Trục nhãn cầu âm Tính chất khối U Tính chất khối U Ngày tháng năm Người thu thập số liệu ... mô bệnh học bệnh nhân u nguyên bào võng mạc nhằm hai mục ti u: Mô tả lâm sàng chụp cộng hưởng từ bệnh nhân u nguyên bào võng mạc Nhận xét mối liên quan lâm sàng, chụp cộng hưởng từ mô bệnh học. .. khẳng định khối u xuất phát từ nững tế bào võng mạc phôi thai đặt tên u nguyên bào võng mạc 1.1.2 Dịch tễ học U nguyên bào võng mạc loại u ác võng mạc thần kinh chưa trưởng thành, bệnh mắt ác tính... bệnh học bệnh nhân u nguyên bào võng mạc 8 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương u nguyên bào võng mạc 1.1.1 Lịch sử phát bệnh Năm 1657, Peter Pawlus Amsterdam lần mô tả lâm sàng giải ph u bệnh UNBVM