Nghiên cứu quy trình công nghệ sản xuất tinh bột sắn dược dụng quy mô công nghiệp đạt tiêu chẩn cơ sở

Đối với ngành Dược, tinh bột được sử dụng làm tá dược với nhiều m ục đích khác nhau trong sản xuất thuốc viên nh ư tá dược rã, tá dược độn, pha chế tá dưọ'c dính.. G ần đây ở trong nước,

PGS TS P han Túy

L à người thầy đ ã tận tình hướng dẫn và dành cho tôi sự giúp đ ỡ q u ỉ háu trong suốt quá trình nghiên cíni và hoàn thành ìiiận văn.

T ôi xin chân thành cảm ơn cô N g u yễn Thị Thơm, hộ m ôn V ô C ơ Trường Đ ại

học D ược H à nội v ề sự giúp đ ỡ của cô trong suốt thời íỊÌan qua.

T ô i cũng xin gỉá tới B an giám hiệu, P hòng đào tạo san đại học Trường Đ ại học Dược H à nội, P hòng N ghiên C ÍÙ I và P hòng K iểm nghiệm Xí nghiệp D ược p hẩm

TW 5 lòng biết ơn v ề sự quan tâm giúp đ ỡ trong quá trình học tập và thực hiện luận văn.

T ôi xin trân trọng cảm ơn toàn th ể các thầy cô giáo, cán bộ k ỹ thuật hộ m ôn H òa

Vô C ơ - Trườỉĩg đại học Dược H à N ộ i, các cán hộ văn p h ò n g H ộ i Đ ồ ng Dược

Đ iển V iệt N a m đ ã tạo diều kiện thuận lợi và giúp đ ỡ tồi thực hiện luận văn của mình.

M ộ t ỉần nữa tôi xin trân trọng cảm ơti tất cả những sự giúp đ ỡ quỷ báu này!

H à H ả i A n h

C Á C C H Ũ V I É T T Ắ T iii

D A N H M Ụ C CÁ C B Ả N G IV D A N H M Ụ C CÁ C H Ì N H vi

Đ Ặ T V Ấ N Đ Ề 1

P hần 1:TỔ N G Q U A N 3

1.1 T IN H B Ộ T V À T IN H B Ộ T S Ắ N 3

1.1.1 T inh bột - m ột số tính chất của tinh b ộ t 3

1.1.2 C ây sắn và tinh bột sắn (A m ylum M a n ih o ti) 3

1.1.3 C ấu trúc của hạt tinh bột s ắ n 5

1.2 S Ử D Ụ N G T IN H B Ộ T SẮ N L À M T Á D ư ợ c 8

1.2.1 Chỉ tiêu chất lượng tinh bột dược d ụ n g 8

1.2.2 Sử dụn g tinh bột làm tá d ư ợ c 10

1.2.3 Sản xuất các dược chất, tá dược khác từ tinh b ộ t 13

1.3 SẢN XUẤT TINH BỘT SẮN VÀ TINH BỘT SẮN D ư ợ c DỤNG 14

1.3.1 Sản xuất tinh bột sắn thực p h ẩ m 14

1.3.2 N g h iên cứu sản xuất tinh bột sắn dược d ụ n g 15

1.3.3 Các p h ư ơng pháp tinh chế tinh b ộ t 17

1.3.4 Q u y trình công nghệ tinh chế tinh bột sắn dược d ụ n g 17

1.4 N H Ậ N X É T C H Ư N G : 19

Phần 2 :N G Ư Y Ê N LIỆU, P H Ư Ơ N G TIỆN, NỘI D U N G VÀ P H Ư Ơ N G PHÁP N G H IÊ N C Ứ U 21

2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN c ứ u 21

2.1.1 N g uyên l i ệ u 21

2.1.2 Thiết b ị 21

2.1.3 Hóa c h ấ t 23

2.2 N ỘI D U N G N G H IÊ N c ứ u 24

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 25

2.3.1 Các phương pháp kiêm tra chât lượng tinh b ộ t 25

2.3.2 P hư ơ n g pháp khảo sát các đặc tính cơ lý của tinh b ộ t 26

2.3.3 P h ư ơ n g pháp nghiên cứu quy trình công n g h ệ : 27

2.3.4 P h ư ơ n g pháp hoàn thiện dây chuyền thiết b ị : 27

2.3.5 P h ư ơ n g pháp đánh giá chất lưọng tinh bột tinh c h ế 28

Phần 3 ;K Ế T Q U Ả V À B À N L U Ậ N 32

3.1 K Ế T Q U Ả N G H IÊ N C Ứ U 32

3.1.1 N ghiên cứu quy trình công n g h ệ : 32

3.1.2 Kết quả tinh chế thử n g h i ệ m 43

3.1.3 Đ án h giá chất lượng tinh bột đã tinh c h ế 43

3.2 B À N L U Ậ N 56

K ẾT L U Ậ N V À K ÍÉ N N G H Ị 63

1 KẾT L U Ậ N 63

2 K IÉ N N G H Ị 64

TÀI L IỆ U T H A M K H Ả O 65

DANH MỤC CÁC BẢNG

2 B ảng 1.2: Các chỉ tiêu chất lượng tinh bột sắn dược dụng của V N và m ột 9

số dược điến nước ngoài

3 B ảng 1.3: M ột số tiêu chuẩn chung đối với tinh bột thực phẩm : 15

4 B ảng 2 1 : Các thiết bị thuộc dây chuyền thiết bị tinh chế tinh bột sắn 21

5 B ảng 2 2 : Các thiết bị kiểm n ghiệm chất lượng sản phẩm 22

6 B ảng 2 3 : Các thiết bị sử dụng để khảo nghiệm chất lượng và thử nghiệm 22

9 Bảng 2 6 : Các công đoạn kiểm soát chất lượng trong quá trình tinh chế 28

10 B ản g 3 1 : Kết quả khảo sát chất lương tinh bôt nguyên liêu theo TC C S 32

11 B ản g 3 2 : Kết quả kiểm tra chất lượng sản phẩm tinh chế bằng dung dịch 34

H2O2 ở các nồng độ 0,1%; 0,2%; 0,3% trong 24 giờ

12 Bảng 3 3 : Ket quả kiếm tra chất lượng sản plìấm tinh chế bằng dung dịch 35

H2O2 ở các nồng độ 0,1%; 0,2%; 0,3% trong 2 giờ

13 Bảng 3 4 : T ó m tắt các đề xuất và kết quá cải tiến quy trình công nghê 37

14 B ảng 3 5 : Ket quả kiếm tra chất lượng các mẫu tinh bột sắn xử lý theo 44quy trình 1

15 Bảng 3 6 : Ket quả kiếm tra chất lượng các mẫu tinh bột sắn xử lý theo 45quy trình 2

16 Bảng 3 7 : Ket quả xác dinh các giá tri tỷ trong biếu kiến tinh bỏt 46

17 Bảng 3 8 : Ket quả xác định độ chịu nén và lực.đẩy viên 46

19 Bảng 3 1 0 : Độ hòa tan của các mẫu viên Phenobarbital lOOmg sản xuất 49 theo công thức với tinh bột sắn M 1, M2, M3

20 B ảng 3 1 1 : K et quả kiểm tra chất lượng thành phẩm viên bao đưÒTig 51

B C o m plex các m ẫu nghiên cứu

21 B ảng 3 1 2 : Ket quả thử nghiệm độ ổn định viên bao đường B C om plex 52

m ẫu M I (A m idon de bỉé):

22 B ảng 3 1 3 : K ết quả thử nghiệm độ ổn định viên bao đường B C om plex 53

m ẫu M 2 (Dilutab):

23 Bảng 3 1 4 : Ket quả thử nghiệm độ on định viên bao đường B C om plex 53

m ẫu M3 (Tinh bột sắn Q uảng Ngãi);

DANH MỤC CÁC HÌNH

2 Hình 1.2: M ô hình cấu trúc hạt tinh bột (theo G allant và cộng sự, 1997) 6

3 Hinh 1.3: C ông thức hoá hoc của A m y lose và A m ylopectin 7

4 H ình 1.4: Sơ đồ cơ chế rã viên nén theo cơ chế vi m ao quản 10

6 H ình 1.6: Sơ đồ quy trình tinh chế TBS dược dụng ở quy mô thực nghiệm 18

7 Hình 2 1 : Sơ đồ quy trình bào chế viên nén Phenobarbital lOOmg 29

8 Hỉnh 2 2 : Sơ đồ quy trình bào chế viên bao đư ờng B C om plex 30

9 Hình 3 1 : Q uy trình công nghệ tinh chế tinh bột sắn dược dụng quy m ô 38công nghiệp

10 H ình 3.2 : Sơ đồ bố trí bố trí thiết bị trong dây chuyền sản xuất tinh bột 42sắn dược dLing quy m ô công nghiệp

11 H ỉnh 3.3: Tốc dô giải phóng hoat chất từ viên Phenobarbital lOOmg 49

12 Hình 3 4 : Sir biến đối hàm lượng V itam in B I giữa các mẫu nghiên cứu 54trong thời gian thử nghiệm lão hóa cấp tốc

13 Hình 3 5 : Sự biến đối hàm lượng V itam in B2 giữa các mẫu nghiên cứu 54trong thời gian thử nghiệm lão hóa cấp tốc

14 Hình 3 6 : Sự biến đối hàm lượng V itam in B6 giữa các mẫu nghiên cứu 55trong thời gian thử nghiệm lão hóa cấp tốc

Tinh bột là sản phấm được chế biến từ thực vật, đóng vai trò quan trọng trong nhiều n g ành công nghiệp Đối với ngành Dược, tinh bột được sử dụng làm

tá dược với nhiều m ục đích khác nhau trong sản xuất thuốc viên nh ư tá dược rã,

tá dược độn, pha chế tá dưọ'c dính Đ ồng thời, tinh bột cũng đang được nghiên cứu sử dụng trong m ột số dạng bào chế đặc biệt [21],[22],[29],[30],[37], được dùng làm n guyên liệu đế sản xuất m ột số dược chất có giá trị cao hay để sản xuất m ột số loại tá dược khác có nhiều ưu điểm trong công nghệ sản xuất thuốc viên [4],[17],[18]

G ần đây ở trong nước, m ột số nhà m áy sản xuất tinh bột quy mô lớn, hiện đại đã được xây d ụ n g và đi vào hoạt động, chủ yếu là sản xuất tinh bột sắn theo tiêu chuẩn của n gành công nghiệp thực phẩm M ộ t số sản phẩm của các nhà m áy trên cũng đã đạt tiêu chuẩn dược điển V iệt N am II - tập 3, như ng vẫn chưa đáp ứng tiêu chuẩn tinh bột dược dụng theo dược điển M ỹ (U SP 28), dược điển châu

 u (EP 2002) theo các chỉ tiêu vi sinh, kim loại nặng, S O 2 V.V D ược Đ iển Việt

N am III xuất bản năm 2002 chưa có chuyên luận về tinh bột dược dụng Theo các nghiên cứu gần đây, ở nước ta vẫn chưa có cơ sở sản xuất tinh bột dược dụng [15],[16] Có thể nói, chất lượng tinh bột sử dụng trong nước chưa đáp ứng yêu cầu của ngành Dược

Các doanh nghiệp sản xuất dược pliẩm trong nước hằng năm nhập một lượng lớn tinh bột dược dụng chất lượng cao từ nước ngoài chứ k h ông chọn sử dụng tinh bột sản xuất trong nước Riêng xí nghiệp dược phấm T rung u ’ơng 5, mỗi năm đã sử dụng khoảng 150 tấn tinh bột làm tá dược[ 15],

Theo quyết định số Q Đ 18 - 2001 QD Q L D 27/4/2001 của Cục Quản Lý Dược, tất cả nguyên liệu, phụ liệu, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc đều phải đăng ký và kháo nghiệm Vì vậy, việc tiếp tục nghiên cứu sản xuất tinh bột làm

lập câp nhà nước "Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất tinh bột san dược dụng"

Đ ê góp phần vào việc thực hiện dự án, trong k h uôn khổ luận văn thạc sĩ

dược học, chúng tôi chọn đề tài: Nghiên cứu quy trình công nghệ sản xuất

tinh bột sắn dưọ’c dụng quy mô công nghiệp đạt tiêu chuẩn CO’ sở.

M ụ c tiêu của đề tài:

1 N ghiên cứu xây dựng quy trình công nghệ sản xuất tinh bột D ược dụng ở

1.1.1 T inh bôt - m ỏt số tính chất của tinh bôt

T rong tự nhiên, tinh bột là hợp chất hữu cơ rất phổ biến và dồi dào, chỉ

đ ứ ng sau cellulose N gười ta thấy tinh bột có trong cây xanh, rễ, cành, hạt, củ và quả T in h bột được hình thành từ nhữ ng hạt nhỏ trong suốt quá trình trưởng thành và lớn lên của cây, được hình thành do quá trình quang hợp của cây xanh

T rong thời kỳ "ngủ" và nảy m ầm , tinh bột là chất dự trĩr năng lượng cho cây Tinh b ột giữ chức năng sinh học giống nhau đối với con người, động vật, cũng

nh ư đối với các sinh vật hạ đẳng [7

T rong thực vật, tinh bột thư ờng có m ặt dưới dạng không hoà tan trong nước nên có thể tích tụ m ột lượng nước lớn trong tế bào m à vẫn k hông ảnh hư ởn g đến

áp suất thẩm thấu Do đó, có thế thu được m ột lượng lớn tinh bột từ nhiều nguồn tinh bột p h o n g phú trong tir nhiên Tinh b ột đại diện cho 60-90% tổng sản lượng của các loại lương thực

Tinh bột dự trữ trong cây dưới dạng hạt H ạt tinh bột của tất cả các hệ thống có dạng hình tròn, hình bầu dục hay hình đa giác N gay cả trên cùng loại nguyên liệu, hình dáng và kích thước của chúng cũng không giống nhau Hình dáng cấu tạo và kích thước của các hạt tinh bột phii thuộc vào giống cây, điều kiện trồng trọt và quá trình sinh trưởng của cây

1.1.2 C ây sắn và tinh bôt sắn (Amyliim M anihoti)

Cây sắn (M anihot L i t i l i s s i m a Pohl.) họ Tliầu Dầu (Euphorbiaceae) được coi

là có nguồn gốc Nam Mỹ, được di thực về châu Á từ thế kỷ 16 và đến thế kỷ 19 thì bắt đầu được trồng nhiều ở khu vực Đông Nam Á [9

ơ nước ta, sắn được trồng từ N am chí Bẳc, nhất là các vùng đồi núi Truno;

du, đến nay, nó đã thành cây màu quan trọng trong nhân dân [6], s ắ n có nhiều loại, dira vào m àu sắc thân, lá; màu sắc và kích cỡ củ mà người ta ph ân loại

H iện nay, những loại phố biến là: sắn dù, sắn vàng, sắn đỏ và sắn trắng Thông thư ờng củ sắn dài 30 - 40cm, như ng cũns, có củ dài đến 1 mét, đư ờng kính đến lOcm [9] Hàm lượng tinh bột của sắn dao động trong k hoảng khá lớn, phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó phụ thuộc nhiều nhất là m ức độ già của sắn [7], Thành phần hóa học chủ yếu của củ sắn nói chung giống nhau như ng hàm lượng các chất trong củ sắn lại khác nhau giữa các loài, giữa các cây và ng ay cá giữa các củ trong cùng m ột cây Có thế nêu m ột số giá trị trung bình các thành

Tinh bột sắn có nhiều dạng, đa số hình cầu hoặc hình chuông, kích thước hạt thay đổi từ 1,5 - 30[,im, trong đó gần 70% có kích thước từ 6-12|iim Các hạt tinh bột đứng riêng lẻ hay đôi khi tụ tập thảnh tCmg đám, có rốn hạt hình chấm hay hình sao, vân tăng trưởng k h ông rõ [14],[18] Có thế quan sát hình dạng của các hạt tinh bột qua kính hiến vi quang học hoặc kính hiển vi điện tử quét (Hình

1.1)

Các hạt tinh bột kích thước nhỏ có cấu tạo chặt, hạt lớn có cấu tạo xốp, tính chất này liên quan đến sự khác nhau về tính chất cơ lý của các hạt tinh bột như nhiệt độ hồ hoá, khả năng hấp thụ [7], Tinh bột sắn không tan trong nước lạnh

và cồn 70%, trương n ở khi đun nóng với nước, độ trương nở ló'n nhát ở 90°c.

N h ư những tinh bột khác, tinh bột sắn không phải là m ột h ọ p chất đồng thể

m à gồm hai polysaccarid khác nhau là am ylose và amylopectin Tỷ lệ

A m ylose/A m ylopectin trong tinh bột sắn cũng không khác nhiều so với các loại tinh bột khác (xấp xỉ 1/4): Am ylose: 15,7% ; A m ylopectin: 84,3% [10

Cấu tạo của phân tử A inylose: gồm các đơn vị glucose trùng hợp với nhau bằn g liên kết a - ( l- > 4 ) , hầu n h ư không có các m ạch nhánh

Cấu tạo của phân tử A m ylopectin: Các đơn vị glucose trùng hợp với nhau theo các chuỗi mạch: M ạ ch A được liên kết với các m ạch khác bằng liên kết a -

( l - > 6 ) , không có m ạch nhánh M ạch B thường có m ột hoặc vài nhánh A nối vào M ạch c là m ạch duy nhất trong phân tử có m ang gốc glucose kliử [26 (H ình 1.2)

Cấu tạo bên trong của hạt tinh bột khá phức tạp Hạt tỉnh bột có cấu tạo lớp, trong mỗi lớp đều có lẫn lộn các tinh thể A m ylose và A m ylopectin sắp xếp theo

ph ư ơn g hư ớng tâm Các m ạch polysaccarid sắp xếp hư ớng tâm tạo ra độ tinh thế: các mạch bên của m ột phân tử am ylopectin này nằm xen giữa các mạch bên của phân tử kia Các phân tử A m ylose kề nhau và các mạch nhánh của

vững cấu trúc cho hạt và cho phép nó trương nở trong nước nóng mà không bị phá huỷ hoàn toàn, cũng n h ư kliông bị tan ra từng phân tử riêng biệt [9],

" Đ iể m n h á n h

a - 1 ^ 6

A - cấu trúc đặc trưng của phân tử amylopectin B - C ách sắp xếp hướng tâm tạo các vùng tinh thể xen kẽ các vùng vô định hình, c - H ư ớng sắp xếp của các phân tử am ylopectin trong hạt tinh bột D - Các liên kết ở điểm nhánh troni’ phân tử am ylopectin

Hình 1.2: M ô hình cấu trúc hạt tinh bột (theo Gallant và cộng sự, 1997)

A: Đ oạn phân tử Am ylose B; đoạn phân tử Am ylopectin.

Hình 1.3: C ôn g thức hoá học của A m ylose và A m ylopectin

N goài cách sap xếp bên trong n hư vậy, mỗi hạt tinh bột còn có vỏ bao phía ngoài Đ a số các nhà ng h iên cứu cho rằng vỏ hạt tinh bột khác với tinh bột nằm

ở các lớp bên trong như: vỏ đặc hơn, chứa ít ẩm hơn và bền đối với các tác động

b ên ngoài Trong hạt tinh bột có lỗ xốp nhưng k h ông đồng đều v ỏ hạt tinh bột cũng có lỗ nhỏ do đó các chất hoà tan có the xâm nhập vào hoặc loại ra bằng con

đư ờng khuếch tán qua vỏ [10

Các ion chứa trong tinh bột khi xử lý tinh bột bằng các chất điện ly khác nhau có thể thay thế bằng những ion khác Đe thu được tinh bột có chứ a các cation nhất định, người ta phải xử lý sơ bộ tinh bột bằng acid đế thay thế các cation liên kết với tinh bột bàng ion p r , sau đó lại xử lý bằng dung dịch muối tương ứng thì sẽ thay thế ion M* bằng ion m ong m uốn [10],

lệ lớn về khối lượng trong viên và do đó có ảnh hư ởng lớn đến chất lượng và tuổi thọ của thuốc Vì thế, nhữ ng năm gần đây, các n h à sản xuất dược phẩm đặc biệt quan tâm đến chất lượng tinh bột dược dụng D ư ợc điến các nước liên tục điều chỉnh, bố sung và nâng cao các chỉ tiêu trong tiêu chuẩn tinh bột dược dụng.

T rong D ược điến V iệt N am II tập 3, tiêu chuẩn tinh bột dược dụng còn thấp T rong D ược điển V iệt N am III (2002) chư a có chuyên luận về tinh bột dược dụng

Trước đây, tinh bột sắn chưa được đề cập đ ến trong Dược điển các nước

N h ữ n g năm gần đây, trong D ư ợc điến Anh, M ỹ, tinh bột sắn cũng đã được coi là

m ột loại tinh bột làm tá dược như các loại tinh bột khác Dược điển M ỹ U S P 24 (năm 2000) chỉ có m ột chuyên luận chung cho các loại tinh bột tá dược, đến năm

2004, dược điển M ỹ U S P 28 đã có 5 chuyên luận riêng biệt cho 5 loại tá dược tinh bột khác nhau, trong đó có tinh bột sắn T ư ơ n g tự, dược điển A nh (BP 2003) các dược điển của Châu  u 2002, dược điển Quốc tế lần thứ III (2004) cũng đã có các chuyên luận cho tá dược tinh bột ở các nước châu Á, các dược điển T rung Quốc, Ấ n Độ, N h ật Bản, Hàn Q uốc đều có các chuyên luận riêng về

tá dược tinh bột N hìn chung, tiêu chuẩn chất lượng tinh bột dược dụng hiện nay (theo Dược điến V N II tập 3) còn thấp hơn nhiều so với tiêu chuẩn trong khu vực cũng như các dược điên của các nước phát triên và dược điên quốc tế

Đôi với tinh bột sắn, do tính chất đặc thù của khu vực trồng trọt và niLic đích sử dụng, các chỉ tiêu tinh bột sắn dược dụng được đưa vào dược điển thường chậm hơn so với m ột số loại tinh bột khác Tại bảng 1.2, chúng tôi thống

kê các chỉ tiêu chất lượng đối với tinh bột sắn dược dụng của V iệt N am và chỉ tiêu được ghi trong các dược điến Anh, Mỳ, Châu Âu

Tạo hồ Tao màu với h

Đ ặc đièni thực

vật Tạo hồ

T ạo m àu với I 2

2 G ió i hạn acid C Đ acid - b a se

4 M â t k h ô i

l ư ợ n g d o sấ y

^ 4 , 0 % (100°C-105°C)

^ 5 , 0 % (100°C-105°C)

^ 4 , 0 % (130°C-l,5h)

^ 6 , 0 % (130°C-l,5h)

^ 4 , 0 % ( 1 2 0 ° c - 4 h )

Soi k ín h hiên vi chỉ thấy có vết

củ a v á c h tế bào

v à chất nội bào

Không được

có tạp chất lạ chụm lại hoặc nổi lên khi khuấy và để lắng

E vi nâm <10 Không đưọc có Salmonella,

14 K im loại

n ặ n g

K h ô n g có tủa nâu khi làm

pliản ứng

Q ua bảng 1.2 có thế nhận thấy, dược điến Mỹ và Châu Âu dều có quy định

về chỉ tiêu hàm lượng sắt trong tinh bột mà không quy dịnh hàm lượng kim loại

nặng Điều này là hợp lý vì kh ông nh ữ n g sắt là m ột chất xúc tác m ạnh m à các kết quả nghiên cứu trước đây còn cho thấy trong tinh bột, hàm lượng sắt cao hơn hàm lượng kim loại khác nhiều lần M ặt khác, do tích số tan của sắt hydroxyd rất nhỏ nên nếu hạ được hàm lượng sắt thì đương nhiên hàm lượng các kim loại khác cũng sẽ hạ thấp D ược điển A nh (BP2003) không quy định hàm lượng sắt cho tinh bột sắn, tuy nhiên đối với tinh bột mì, tinh bột khoai tây và tinh bột ngô đều quy định hàm lượng sắt <10ppm.

1.2.2 S ử dung tinh bôt làm tá dtroc

1.2.2.1 Tá dirọc rã:

Tinh bột sắn cũng như tinh bột nói chung đều có cấu trúc xốp, sau khi dập viên tạo ra được hệ thống vi m ao quản ph ân bố khá đồng đều trong viên, làm rã viên theo cơ chế vi m ao quản [!],[!7 ],[1 8 ],[3 5 ] Theo W agner, quá trình giải

ph óng dược chất từ viên nén xảy ra theo sơ đồ (Hình 1.4):

Hoat chấl đươc hấD thu

Hinh 1.4: So’ đồ CO’ chế rã viên nén theo cơ chế vi m ao quản

Với vai trò là tá dược rã, người ta thưòiig dùng tinh bột sắn với tỷ lệ từ10%-20% so với khối lượng viên Bình thường linh bột hấp phụ khá nhiều nước,

do đó, để tăng k h ả năng làm rã, trước khi dùng phải sấy khô C ách rã của viên phụ thuộc một phần vào cách phối hợp tinh bột T h ô ng thường người ta chia tinh bột thành 2 phần: phàn rã trong (khoảng 50% -70%) và phần rã ngoài (25%- 50%).[1],[17],[35].

Hiện nay, có nhiều loại tinh bột biến tính được dùng làm tá dược rã với tỷ

lệ từ 2-6% n hư Sodium starch glycolat, Pregelatinized starch

1.2.2.2 Tá dirọc độn:

Tinh bột là tá dược trơ về dược lý và tương đối bền về m ặt hóa học, từ lâu

đã được sử dụng trong công nghệ dược phẩm Trên thế giới, các nước hay sử dụng tinh bột ngô, tinh bột khoai tây, tinh bột lúa mì làm tá dược Tại Việt nam, do nguyên liệu dễ kiếm và giá rẻ, các xí nghiệp dược phẩm th ư ờ n g dùng tinh bột sắn làm tá dược thuốc viên T uy nhiên, tinh bột nói chung có độ trơn chảy kém, dễ h út ẩm và ít chịu nén, do đó, nếu dùng tỷ lệ lón trong viên thì viên

dễ bị bở sau m ột thời gian bảo quản Đe đảm bảo độ chắc của viên, khi cần, người ta phối hợp với tinh bột 20-30% bột đường H ỗn hợp tá dược n ày có thể xát riêng dưới dạng "hạt trơ", phối họfp với dược chất rồi dập viên M ặt khác, nếu quá trình sản xuất không bảo đảm tốt vệ sinh, viên có thể bị

m ố c.[l],[17],[18]

Tại xí nghiệp D ược phấm trung ương 5, tinh bột được sử dụng nhiều làm tá dược rã và độn trong các dạng viên nén bao đư ờng với thành phần hoạt chất chủ yếu là các Vitamin Thực tế cho thấy các dạng viên này khó ổn định chất lượng, đặc biệt là hàm lượng hoạt chất giảm và hình thức viên thay đổi (mất m àu) trong quá trình lưu hành Đe khẳc phục hiện tư ọng này, người ta đã thử thay thế thành phần tinh bột trong viên bằn g tá dược tinh bột nhập ngoại (A m idon de blé) và thu được kết quả tốt trong việc tăng ốn định chất lượng của viên

1.2.2.3 Tá d ư ọ c dính:

Tinh bột có thể chế biến thành hồ để sử dụng làm tá dược dính trong sản xuất thuốc viên, thường dùng ở nồng độ 5-10% H iện nay trên thị trường đã có nhiều sản phâm tá dược dính khác nhau, có thế đưa vào pha chế cả ở dạng bột khô và dạng dung dịch T uy nhiên ở nhiều cơ sở sản xuất trong và ngoài nước vẫn sử dụng hồ tinh bột làm tá dược dính vì m ột số ưu điểm của nó như: Tạo khả năn g kết dính tốt, dễ pha chế, giá thành rẻ, ít có xu h ư ớ n g kéo dài thời gian rã,

b ảo đảm khả năng hoà tan cũng như tốc độ hòa tan hoạt chất của viên

1.2.2.4 Tá d ư ọ c bao viên:

Do có khả năng tạo m àn g m ỏng nên tinh bột có thế được sử dụng làm tá dược bao viên M àng từ tinh bột giàu A m ylose (đặc biệt là m àng A m ylose) có tính chất đặc biệt như k h ô n g thấm đối với oxy và chất béo [4],[17],[18], T uy nhiên ở V iệt N am , các xí nghiệp dược phẩm ít sử dụng tinh bột làm tá dược bao

do trên thị trường đã có nhiều hệ tá dược bao m ảng m ỏ n g có giá rẻ, thuận tiện trong sử dụng

1.2.2.5 S ử d ụng tinh bột trong các dạng bào chế hiện đại:

N goài việc sử dụng tinh bột như là m ột tá dược truyền thống, m ột số trung tâm nghiên cứu trên thế giới cũng đã triến khai nghiên cứu sử dụng tinh bột trong m ột sổ dạng bào chế hiện đại

- T ạo vi cầu: Tinh bột đã được sử dụng nghiên cứu với vai trò tá dược để

tạo vi cầu để làm tăng hấp thu đối với một số loại hoạt chất thuộc nhóm glycopeptid qua niêm m ạc mũi [30],

- Hệ tác dụng kéo dài: Tinh bột được sử dụng làm thành phần chính đế

chê tạo hệ cốt Matrix trong m ột vài dạng bào chế tác dụng kéo dài, giảm số lần

sử diing thuốc và tăng hiệu quả điều trị [29'

- H ệ tác dụng tại đích: T rong dạng bào chế này, tinh bột được sử dụng làm

nguyên liệu đê sản xuất dạng thuốc có tác dụng khu trú tại m ột vị trí nhất định nhằm làm tăng hiệu quả điều trị và giảm tác dụng ngoại ý của thuốc [22'

1.2.3 Sản xuất các dươc chất, tá d iio c khác từ tinh bôt

- T inh bột biến tính (m odified starch):

Tinh bột được biến tính theo nhiều phương pháp khác nhau để thu được nhiều sản phẩm có thể gọi chung là tinh bột biến tính như ng có các tính chất và ứng dụng rất khác nhau Ví dụ n h ư để cải thiện độ trơn chảy và khả năng chịu nén của tinh bột, người ta x ử lý tinh bột bằng các phương pháp vật lý hay hóa học Tinh bột sau khi xử lý trơn chảy và chịu nén tốt, đồng thời làm cho viên dễ

rã ớ nước ngoài hiện nay chủ yếu người ta dùng tinh bột biến tính, dưới nhiều tên th ư ơn g mại khác nhau [1] C ũn g có các dạng tinh bột biến tính khác được sử dụng làm tá dược rã n h ư Pregelatinized starch hay tá dược dính nh ư Lycatab

[18],

- C á c d ẫ n xuất củ a tinh bột: T inh bột có thể được sử dụ ng làm nguyên

liệu để tạo ra các dẫn xuất khác nhau với nhiều m ục đích khác nhau, m ột số sản phẩm đã được ứng dụng trong công nghệ dược phấm làm tá dược viên nén Điển hình trong trường hợp này là tá dược rã D S T (Sodium starch glycolat) có tính

n ăn g tốt trong việc cải thiện độ rã viên nén [18

- ứ n g dụng trong công nghệ hoá tlirọ-c; Tinh bột đang được sử dụng

nhiều để làm nguyên liệu đế sản xuất Glucose, Ethanol, Sorbitol Hiện nay, ở

m ột số nước trên thế giới, tinh bột cũng đang được nghiên cứu sử dụng làmnguyên liệu cơ bản để điều chế m ột số hoạt chất khác do có nhiều lợi thế về giá

cả hay tính an toàn khi sử dụng [ 1 8

1.3.SẢ N X U Ấ T T IN H B Ộ T SẮ N V À T IN H B Ộ T S Ắ N D Ư Ợ C D Ụ N G• • • •1.3.1, Sản xuất tinh bỏt sắn thưc phẩm

Mặc dù cây sắn được trồng nhiều nơi ở nước ta và là cây lương thực quan trọng nhưng ngành công nhiệp sản xuất tinh bột sắn chưa phát triển mạnh Gần đây, m ột số nhà m á y sản xuất tinh bột sắn quy m ô công nghiệp đã được xây dựng và đi vào sản xuất, chủ yếu phục vụ cho công nghiệp thực ph ẩm và công nghiệp dệt Sản xuất tinh bột sắn hiện nay hầu hết theo sơ đồ côn g nghệ sau (Hình 1.5) [10]

Hình 1.5: S ơ đồ quy trình CO’ bản sản xuất tinh bột sắn:

Thời gian gần đây, ở nước ta đã nhập m ột số dây chuyền công nghệ chế biến tinh bột sắn thực phẩm trên quy mô công nghiệp M ột số nhà m áy chế biến tinh bột như Vithai Tapioca Co Ltd ở G ia Lai; V edan V ietnam Enterprise Co Ltd ở Đ ồng Nai; Fom iosatapioca Co Ltd ở Q uảng Nam; hai nhà m áy sản xuất tinh bột sắn ở Tây N inh do Singapore và Thailand đầu tư; nhà m áy TB S ở Sơn Tịnh - Q uảng N g ã i [7],

Tuy nhiên, chất lượng sản phẩm của từng cơ sở sản xuất tinh bột sắn rất khác nhau, phụ thuộc vào nhiều yếu tố n h ư chất lượng nguyên liệu, phụ liệu, quy

m ô sản xuất, dây chuyền công nghệ, công đoạn kiểm tra, kiểm soát chất lượng trong quá trình sản xuất C h ún g tôi đã tham khảo m ột số tiêu chuẩn tinh bột sắn thực phấm được cung cấp bởi các doanh nghiệp B ảng số liệu được trình bày trong Bảng 1.3:

B ản g 1.3: M ột số tiêu chuẩn chung đối v ói tinh bột thực phẩm:

TBS Q Ngãi; Tiêu chuẩn thành phấm xuất xưởng - Nhà máy TBS Quảng Ngãi;

CT T ru ’o’ng Xuân: Tiêu chuẩn TBS thực phẩm xuất khẩu - Công ty xuất nhạp khẩu thương mại Trường Xuân;

CT Bình Định: Tiêu chuấn tinh bột sắn thực phấm xuất khẩu - Công ty Lương thực

Bình Định

1.3.2 N ghiên ciVu sán xuất tinh bôt sắn d ư o c dung

1.3.2.1 T ình hình nghiên cứu ngoài nưóc:

- Các nước thường sử dụng tinh bột ngô, tinh bột khoai tây làm tá dược thuốc viên Trong vài n ăm gần đây, dược điển của m ộ t số nước phát triến (D ược điển Anh, Dược điển M ỹ) đã nghiên cứu bổ sung chuyên luận Tinh Bột s ắ n và khắng định khả năng sử dụng làm tá dưọ'c thuốc viên của loại tinh bột này Tiêu chuân tinh bột dược dụng cúa các nưóc nói chung cao hon tiêu chuẩn tinli bột dược dụng của Việt Nam [19], [23], [31], [32], [33], [39], [41'

- Một số dạng tinh bột dược dụng nước ngoài: A m idon de blé, A m idon de

m ais (Pháp)

1.3.2.2 Tình hình nghiên cứu trong nưóc:

Theo các nghiên cứu gần đây, ở nước ta vẫn chưa có cơ sở sản xuất tinh bột dược dụng [15],[16] Trước đây, tinh bột sắn được sản xuất bằn g phư ơng pháp thủ công nên chất lượng kém v à k h ô n g đồng đều Thời gian gần đây, nhiều doanh nghiệp sản xuất tinh bột thực phấm đã đầu tư quy trình và các trang thiết

bị hiện đại, quy m ô công nghiệp đế sản xuất tinh bột sắn Tuy nhiên, các sản

p h ẩm tinh bột này đều phục vụ cho nhu cầu thực phẩm nên hầu hết chưa đạt tiêu chuẩn tinh bột dược dụng do k h ô n g đạt chỉ tiêu về hàm lượng kim loại, tiêu chuấn vi sinh và m ột số không đạt cả các chỉ tiêu về chất oxy hoá hay chất khử 13], K et quả nghiên cứu cho thấy, tinlì bột sắn ở các tỉnh phía Bắc có hàm lượng kim loại nặng cao hơn hàm lượng kim loại nặng trong tinh bột sắn ở các tỉnh m iền Trung Tinh bột sắn m iền Triing nói chung có hàm lượng k im loại nặn g thấp, gần đạt chỉ tiêu kim loại (sắt) theo D ư ợc điển M ỹ (ƯSP 28)

M ột số công trình nghiên cứu tinh chế tinh bột dược dụng ở trong nước có thê kê đên nh ư sau:

- Trước đây, Đại học quân Y đã nghiên cứu sử dụng tinh bột sắn làm tá dược viên nén và đã được các xí nghiệp dược phấm trong nước ứng dụng Tuy vậy, cho đến nay trong cả nước chư a có cơ sở sản xuất tinh bột sắn dược dụng cho n ên chất lượng tinh bột thấp, k h ông đáp ú n g yêu cầu sản xuất hiện nay

- T ừ năm 1990, Đại học D ư ợc Hà Nội đã nghiên cứu nâng cao chất lượng tinh bột sắn làm tá dược và đã đạt kết quả ở quy m ô p h ò ng thí nghiệm [11],[12],[13],

- T ừ năm 1999, Đại học Dược Hà Nội kết họp với Xí nghiệp dược phẩm trung ương 5 nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn tinh bột sắn dược dụng tương

đư ơng tiêu chuấn tinh bột dược dụng của dược điến M ỹ (U SP 23) và xây dựng

mô hình dây chuyền tinh chế tinh bột đạt chất lượng trên quy mô 5 tạ/mỏ 114], Tiêu chuấn trên đã được Viện Kiếm nghiệm thẩm định đạt yêu cầu và Xí nghiệp

dược phấm TW 5 đã hoàn thiện hồ sơ xin cấp đăng ký Sản phẩm đã được Cục

Q uản Lý D ược - Bộ Y Te cấp số đăng ký lưu hành toàn quốc theo quyết định số:

9 0 /2 0 0 1/Q Đ-QLD ngày 21 tháng 12 năm 2001 [15] Tuy nhiên, tinh bột sản xuất theo quy trình thực nghiệm trong nghiên cứu này chưa được khảo nghiệm đối với vai trò làm tá dược thuốc viên

1.3.3 Các p h u o n g pháp tinh chá tinh bôt

- Các ph ư ơ n g pháp v ật lý:

Trong quá trình sản xuất tinh bột thirc phẩm, các nhà sản xuất đã sử dụng các phương pháp vật lý đê tinh chế tinh bột, chủ yếu đế giảm các tạp chất cơ học, loại bỏ bã và dịch bào Phương pháp được sử dụng chủ yếu là lắng gạn và rửa tinh bột nhiều lần, sau đó sấy khô để thu được sản phẩm tinh bột theo tiêu chuẩn thực phẩm

- Các ph ư ơ n g pháp hoá lý;

Đe thu được tinh bột đạt tiêu chuấn dược dựng, các nhà sản xuất tá dirọc dã

sử dụng nhiều p h ư ơ n g pháp hoá lý đế tinh chế tinh bột M ục đích của các quá trình tinh chế này là để giảm hàm lượng kim loại, làm trắng và tiệt khuẩn tinh bột Các p h ư ơng pháp hoá lý thường dùng đe tinh chế tinh bột là:

+ D ù n g các phụ gia hoá học để giảm hàm lượng kim loại trong tinh bột.+ Sử dụng các chất tiệt khuấn và làm trắng tinh bột bằng các chất oxy hoá, sau đó trung hoà bằn g chất khử

+ Sử dụng nước trao đổi ion để rửa và loại các hợp chất phát sinh trong quá trình tinh chế tinh bột

1.3.4 Q uy trình công nghê tinh chế tinh bỏt sắn duo'c du n g

Q uy trình tinh chế tinh bột đã nghiên cứu tại Xí nghiệp dược phẩm TW 5, theo đề tài cấp Bộ đã nghiệm thu n ăm 2002 Sơ đồ quy trình tinh chế được thể hiện ở hình 1.6:

Ch 30/.

N ư ớ c m á y chira x ử lý Lọc loại tạp I

X ử lý b ằ n g hó a chất

I

Đ ê lăng, lọc

Hình 1.6: So’ đồ quy trình tinh chế TBS dirọc dụng ỏ’ quy mô thực nghiệm

Đê thực hiện quy trình này, các tác giả đã chế tạo hệ thống thiết bị bao gồm

4 cụm tách rời nhau: © T ạ o hỗn dịch @ Xử lý tinh bột ® L à m khô © X a y tuyển

Hệ thống này đã được vận hành và tinh chế được tinh bột đạt tiêu chuẩn cơ sở, tuy nhiên vẫn còn m ột số điểm hạn chế sau;

- Q uy trình chưa đảm bảo tính liên hoàn giữa các công đoạn, gây hạn chế

về năng suất và dễ tái nhiễm khuấn

- Q uy trình sử dụng ph ư ơn g pháp sấy tĩnh cần nhiều năng lượng và thời gian, quá trình thực hiện phức tạp và khó kiểm soát tái nhiễm tạp chất, vi khuẩn

- Hệ thống xay tuyển phù hợ p với ph ư ơn g pháp sấy tĩnh, như ng do làm mịn tinh bột bằng ph ư ơn g pháp xay gây ảnh hưởng đến tính chất cơ lý của hạt tinh bột, do đó ảnh h ư ỏ n g đến tính năng của tinh bột với vai trò tá dược thuốc viên

1.4 N H Ậ N X É T C H Ư N G :

- T inh bột nói chung và tinh bột sắn nói riêng có nhiều ứng dụing p h ong phú trong công nghệ dược phẩm - bào chế hay hoá dược Đ ặc biệt, ở V iệt N am , tinh bột sắn được sử dụng nhiều làm tá dược trong bào chế thuốc viên

- M ặc dù từ lâu tinh bột sắn đã được sử dụng nhiều trong công nghệ dược

p h ẩm tại V iệt N am , tuy nhiên chất lượng tinh bột sản xuất trong nước còn thấp

so với yêu cầu dược dụng hiện nay C hưa có cơ sở sản xuất tinh bột dược dụng trong nước để đáp ứng nhu cầu sử dụng của các doanh nghiệp sản xuất được phấm , thay thế cho tinh bột nhập ngoại

- Đ ã có một sô nghiên cứu trong nước được triến khai với m ục đích nâng cao chât lượng tinh bột trong nước nhưng do sản pham chưa được khảo nghiệm chứ n g minh tính năng trên phư ơng diện bào chế, cũng như các quy trình sản xuất thực nghiệm chưa được trien khai ở quy mô công nghiệp nên chưa có sản

p hẩm trên thị trường

Các vấn đề cần giải quyết trong khuôn khổ luận văn:

- N gh iên cứu điều chỉnh quy trình công nghệ để tinh chế tinh bột ở quy mô công nghiệp đạt tiêu chuẩn cơ sở

- Đe xuất bố sung dây chuyền thiết bị đáp ứng được quy trình công nghệ đã điều chỉnh

- K hảo sát về sự thay đổi tính chất và cấu trúc của tinh bột trước và sau khi tinh chế

- N ghiên círu ứng dụng sản phẩm tinh bột đã được tinh chế với vai trò làm

tá dược trong dạng bào chế thuốc viên Cung cấp n hữ ng chứng cứ khoa học về khả năng tăng cường độ ổn định của thuốc so với việc sử dụng tinh bột thực phẩm làm tá dược

Phần 2: NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN, NỘI DUNG

Các thiết bị được sử dụng trong quá trình nghiên cứu được liệt kê trong các

b ản g 2.1; 2.2 vả 2.3

Bảng 2 1 : Các thiết bị thuộc dây chuyền th iết bị tinh chế tinh bột sắn

4 Các bê xử lý và hệ thông bo’iTi, khuây

kèm theo

Viện cơ học ứng diing TP H C M

5 Hệ thông cyclon tuyên tinh bột V iện cơ học ứng dụng TP H C M

6 Băng tải chuyên tinh bột V iện cơ học ứng dụng TP H C M

Bảng 2 2 : Các thiết bị kiểm nghiệm chất lưọng sản phẩm

4 M áy quang phô hâp thụ nguyên tử (AA S) A nalyser 100 P erkinelm er-M ỳ

10 M áy quang phô u v - VIS S H IM A D Z U 1650PC N hật

6 N ư ớ c m áy N h à m áy nư ớc Đ à N ăng N ư ớc sinh hoạt

6 D ung dịch Natrithiosulfat 0,002N Dung dịch chuân độ

2.2.NỘI DƯNG NGHIÊN c ứ u

Gồm 3 phần chính:

* Nghiên cứu quy trình công nghệ tinh chế:

Đi từ quy trình công nghệ đã nghiên CÚII trong khuôn khổ đề tài cấp bộ

"Nghiên cíni xây dựng dây chuyền côn^ nghệ tinh ch ế tinh bột sắn chất ỉượng cao làm tá dược viên nén", chúng tôi tiến hành nghiên cứu cải tiến quy trình cho phù hợp với quy mô công nghiệp

* N ghiên cứu hoàn thiện dây chuyền th iết bị:

T ừ quy trình công nghệ đã nghiên cứu, đề xuất được ý tưởng để thiết kế, lắp đặt dây chuyền thiết bị tinh chế tinh b ột sắn D ư ợc diing với năng suất xử lý tinh bột Itấn/ngày Sau khi lắp đặt, chúng tôi thực hiện vận hành thử, đề xuất nhữ ng điều chỉnh đế hoàn thiện dây chuyền thiết bị cho phù hợp với thực tế và đáp ứng yêu cầu của quy trình công nghệ

* Đ ánh giá chất lư ọn g tinh bột sau tinh chế

Chúng tôi thực hiện đánh giá chất lượng sản phẩm với m ột các nội dungsau:

- Kiếm tra chất lượng tá dược theo tiêu chuẩn cơ sở đã đăng ký

- K hảo sát m ột số tính chất cơ lý của sản phẩm , so sánh với tinh bột chưa tinh chế

- Thử nghiệm độ ổn định của sản phẩm tá dược sau tinh chế

- Khảo nghiệm sản phẩm trong vai frò là tá dược viên nén

- Đ ánh giá độ ổn định của viên nén đã bào cliế, so sánh với việc sử dụng tinh bột thực phẩm làm tá dược và tinh bột dược dụng nhập ngoại

2.3 PHƯOTVG PHÁP NG H IÊN c ứ u

2.3.1 Các phtrong pháp kiềm tra chất lư o n g tinh bôt

- Đối tượng: Tinh bột sắn Q uảng Ngãi và tinh b ộ t dược dụng sau tinh chế

- M ầu thử: Lấy mẫu ngẫu nghiên từ các lô tinh bột sắn nguyên liệu và các

m ẫu thành phẩm sau tinh chế tư ơng ứng

- Tiêu chuẩn chất lưọTig và p h ư ơ n g pháp thử (theo TC C S - phụ lục 1):

+ Q uan sát tính chất của tinh bột: N h ận xét d ự a trên cảm quan và quan sát trên kính hiển vi quang học

+ Tạo hồ (định tính); dựa trên n guyên tắc thay đổi trạng thái của tinh bột

từ dạng hỗ n dịch sang dạng hồ dưới tác động của nhiệt độ Tinh bột phải có khả năng tạo hồ nh ư theo p h ư ơ n g pháp của TCCS

+ Tạo m àu với I2 (định tính): dựa vào khả năng liên kết của tinh bột với iod trong dung dịch I2 trong KI cho m àu xan h đậm

+ Tạp chất lạ: dựa trên cơ chế vật lý khi tạo dòng xoáy hỗn dịch, các tạp chất nặn g chụm lại theo lực hư ớng tâm

+ Giới hạn acid: xác định dựa trên nguyên tắc chuẩn độ lượng acid tổng

số có trong tinh bột bằng dung dịch N a O H 0,1N với chất chỉ thị phenolphtalein

+ M ất khối lưọng do sấy: Sử dụng phư ơng pháp cân

+ C hất ôxy hóa: p h ư ơ n g pháp định lượng chất oxy hóa bằng Natri thiosulfat 0,002N, tới khi m ất m àu chỉ thị chỉ thị hồ tinh bột

+ Sulfur dioxide: P h ư ơ n g pháp chuẩn độ bằng dung dịch lod, chỉ thị hồ tinh bột

+ Tro sulfat: Theo p h ư ơ n g pháp của D Đ V N III - Phụ lục 7.7

+ Tạp chất sắt: Theo p h ư ơ n g pháp của D Đ V N Ill-P h ụ lục 7.4.11 (so màu với dung dịch sắt mẫu) Phiro'iig pháp bổ sung: Định lưọ’iig sắt trong tinh bột

b ằn g m áy quang phổ hấp thụ n guyên tử (AAS) Đ ộ nhạy của p h ư ơ n g pháp là 0,0 Im g k im loại /lOOg m ẫu tinh bột.

+ Giới hạn vi khuẩn: Theo p h ư ơ n g pháp của D Đ V N III - Phụ lục 10.7

2.3.2 P h ư o n g pháp khảo sát các đăc tính cơ lý của tinh bột

* So sánh tỷ trọng biểu kiến của tinh bột trước và sau tinh chế

D ù n g m ột lượng thích hợp tinh bột, được cân khối lượng bằng cân kỹ thuật,

đổ vào ổng đong thể tích hình trụ, đặt ổng đong trên m áy có độ rung với tần số rung xác định nhằm tạo m ộ t thể tích tối thiểu tự nhiên của khối bột (đến thế tích

k h ô n g đổi, không nén, ép) Thể tích biểu kiến của khối bột được xác định trên vạch ống đong Tỷ trọng biếu kiến của tinh bột được xác định bằng công thức:

d = m /v

T rong đó,

d: là tỷ trọng biểu kiến cần xác định (g/ml)

m: là khối lượng của khối bột (g)

v; là thể tích biểu kiến của kliối bột (ml)

P h ư ơ n g pháp lấy mẫu: Các m ẫu tinh bột trước được lấy m ẫu để đo tỷ trọng biểu kiến từ 3 lô tinh b ột đã tinh chế v à 3 lô tinh bột nguyên liệu ban đầu tương ứng

* K h ảo sát độ chịu nén và lực đẩy viên của tá dược tinh bột.• • • J * •

Đ ộ chịu nén được xác định bằng cách đem nén m ột khối lượng bột (~0,3g) với lực nén thủy krc là I2 00 k g với chày cối 9mm Chày và cối được làm sạch và lau bằng dung dịch acid stearic trong A ceton làm khô dung môi trước khi đùng

Độ chịu nén được biểu thị bằng giá trị tuyệt đối lực gây vỡ viên tạo thành sau khi nén

Lực đẩy viên ra khỏi cối sau khi dập viên là một đại lượng được đồng thời xác định khi đo độ chịu nén Viên tạo thành sau khi nén trên m áy thủy lực đang

còn ở trên cối, được bỏ chày trên và đẩy viên ra Lực đẩy viên ra khỏi cối được

áp kế chỉ ra giống n hư viên nén biếu thị áp lực viên nén dập

2.3.3 P h ư o n g pháp nghiên cửu qu y trình công nghê:

Các bước nghiên cứu cải tiến nâng cấp quy trình công nghệ (từ quy trình đã nghiên cứu ở quy mô thực nghiệm ) n h ư sau:

® K hảo sát chất lượng nguyên liệu

® P hân loại chất lượng nguyên liệu để lựa chọn quy trình tinh chế

® Đ e xuất các p h ư ơ n g án cho từng công đoạn trong quy trình

@ L ựa chọn p h ư ơng án phù hợp với quy mô và chất lượng nguyên liệu.(D T h ử nghiệm quy trình, kiểm tra chất lượng sản phẩm

Các bước 3, 4, 5 được lặp lại cho đến klii quy trình đạt các yêu cầu:

- Q uy trình công nghệ ổn định, các thông số có độ lặp lại

- Sản p h ẩm cuối đạt yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn cơ sở

- Chi phí x ử lý tinh bột thấp

2.3.4 P h ư ơ n g pháp hoàn thiên dây chuyền thiết bị:

Các bước nghiên cứu hoàn thiện dây chuyền thiết bị như sau:

® K hảo sát các quá trình thiết bị cần và đủ để xây dựng dây chuyền thiết bị đáp ứ n g được quy trình công nghệ

@ Đ ề xuất ý tư ở n g để thiết kế, chế tạo và lắp đặt dây chuyền

(D V ận hành thử, khảo sát và điều chỉnh các tham số của dây chuyền

@ Bổ sung các, quy trình, thiết bị nhằm ổn định chất lượng sản phẩm

(D V ận hành dây chuyền, kiểm tra chất lượng sản phẩm

Các bước 3, 4, 5 được lặp lại cho đến khi quy trình đạt các yêu cầu:

- D ây chuyền thiết bị đáp ứng được quy trình công nghệ

- Dây chuyền hoạt độn g ổn định,

- Sản phẩm cuối đạt yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn cơ sở

2.3.5 P h ư o n g pháp đánh giá chất Itrong tinh bỏt tinh chế

2 3.5.I K iểm soát chất lư ọn g trong quá trình tinh chế

Đ ể đảm bảo các thông số ổn định và chất lượng sản p h ẩm đạt yêu cầu, chúng tôi đ ã thực hiện việc lấy m ẫu trong qu á trình tinh chế để kiểm tra Các công đo ạn lấy m ẫu v à chỉ tiêu, phương pháp kiểm soát được trình bày ở

B ản g 2.6

Bảng 2 6 : Các công đoạn kiểm soát chất lư ọ n g trong quá trình tinh chế

1 N h ận nguyên liệu T oàn bộ các chỉ tiêu theo TC CS

2 Loại tạp cơ học Chỉ tiêu tạp chât lạ

3 X ử lý kim loại p H hỗn dịch x ử lý (m áy đo p H cầm tay)

4 Tẩy trắng, tiệt khuẩn

K iêm tra dư lượng SO2, H2O2 băn g phương pháp chuẩn độ oxy h ó a khử

C ảm quan: Theo TC CS

K iểm tra ẩm: (bằng m áy xác định độ ẩm nhanh)

K iểm tra bán thành p h ẩm tất cả các chỉ tiêu theo

TC CS, trừ tiêu chuẩn giới hạn vi sinh vật

2.3.S.2 P h ư ơ n g pháp khảo nghiệm tinh bột trong dạng bào chế (*) Đ ánh giá trên dạng bào chế viên nén.

Đ ánh giá vai trò tá dược rã và độn của Tinh bột sắn trong công thức viên nén Phenobarbital lOOmg của Xí nghiệp dược p hẩm trung ương 5 Thành phần

tá dược tinh bột trong công thức được thay thế lần lượt bằng các m ẫu tinh bột khác nhau: A m id on de blé (Pháp), Dilutab (tinh bột dược dụng tinh chế), Tinh

b ột sắn Q u ản g Ngãi Các tinh bột nảy được sử dụng với vai trò tá dược rã và một

p h ần dùng để pha chế tá dược dính Q uy trình sản xuất theo p hư ơ n g pháp xát hạt ướt (Hình 2.1).

Hinh 2 1 : So’ đồ quy trình bào chế viên nén P h enobarbital lOOmg

Các biến cổ định là:

+ Độ cứng viên+ Các thành ph ần công thức viên (trừ thành ph ần tinh bột)+ Quy trình bào chế (bao gồm cả thời gian trộn, độ ẩm cốm .)Biến thay đổi:

+ N h ó m các chỉ tiêu cơ học của viên; Độ cứng, thời gian rã, độ mài mòn.+ N h ó m các chỉ tiêu về độ h ò a tan và tốc độ hòa tan của hoạt chât.

+ T ổng kết các nhóm các chỉ tiêu theo tiêu chuẩn chất lượng của viên

(*) Đ án h giá trên dạng bào chế viên nén bao đưòiĩg.

Đ án h giá vai trò tá dược rã và độn của Tinh bột sắn trong công thức viên nén B com plex của Xí nghiệp dược phẩm trung ư ơng 5 Thành phần tá dược tinh

b ộ t trong công thức được thay thế lần lượt bằng các m ẫu tinh bột khác nhau:

A m id o n de blé (Pháp), Dilutab (tinh bột dược dụng tinh chế), T inh bột sắn

Q uảng Ngãi Q uy ừ ìn h sản xuất theo p h ư ơ n g pháp xát hạt ướt (Hình 2.2)

H ỉnh 2 2 : So’ đồ quy trình bào chế viên bao điròng BC om pIex

Các biến cố định là:

+ Các thành phần công thức vicn (trừ thành phần tinh bột)+ Q uy trình bào chế (bao gồm cả thời gian trộn, độ ấm cốm .)

Biến thay đổi:

+ Thành phần tá dược tinh bột:

Đ ánh giá kết quả

- Đ ánh giá chất lượng thành phẩm viên bao theo TC CS của viên bao đường

B C om plex (phụ lục 2) So sánh sự khác biệt về chất lượng thành phẩm giữa các sản phẩm được bào chế từ các m ẫu tinh bột nghiên cứu

- N ghiên cứu độ ổn định bằng p h ư ơng pháp lão h ó a cấp tốc và theo điều kiện thường, so sánh kết quả và với độ ốn định của sản phấm khi sử dụng tá dược là tinh bột thực p hẩm hay tinh bột dược dụ n g ngoại nhập

Các thực nghiệm về độ ổn định đều được thực hiện với các nội dung sau:

- Điều kiện khảo sát: Tủ vi khí hậu, N hiệt độ khảo s á t : 40^ c + 2*^ C;

Độ ẩm tư ơ n g đối 75% + 5%

- Bao gói sản phẩm: T rong túi PE có silicagel hút ẩm, đựng trong lọ nhựa

HD 500, nắp nút kín

- Thời gian khảo s á t : 6 tháng,

- Tần suất kiểm tra : Đ ịnh kỳ 02 tháng lấy m ẫu kiếm tra m ột lần

+ Phương pháp đánh giá chất lượng: Theo TC C S viên bao B C om plex (phụ lục 2)

+ v ề hình thức viên: Đ ánh giá sự biến m àu của viên bằng ph ư ơng pháp so sánh với bảng m àu gốc

Phần 3: KÉT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

3.1 K Ế T Q U Ả N G H IÊ N C Ử U

3.1.1 N ghiên cửu qu y trình công nghê:

3.1.1.1 Khảo sát chất lirọng tinh bột nguyên liệu

Các lô nguyên liệu được m ua từ nhà m á y tinh bột sắn Q uảng Ngãi đều được kiểm tra theo tiêu chuẩn cơ sở đã xây dựng (Phụ lục 1), riêng chỉ tiêu hàm lượng sắt được kiểm tra bằng ph ư ơn g pháp q uang phổ hấp thu nguyên tử (AAS)

K ết quả được trình bày ở B ản g 3.1

Bảng 3 1 : Kết quả khảo sát chất lư ọn g tinh bột nguyên liệu theo T C C S

Định tính:

Giới hạn acid

(VNaOH< 2ml)

l,5ml(Đạt)

l,5ml(Đạt)

1,6ml (Đạt)

l,5ml(Đạt)

1,6ml (Đạt)Mât khôi lượng

(< 20 ppm)

12,12 ppm (Đạt)

1 2 ,6 0 p p m

(Đạt)

27,26 ppm (Không đạt)

6,80 ppm (Đạt)

28,30 ppm (Không đạt)Chất ôxy hóa

(Vt< l,4ml)

0,2ml(Đạt)

0,2ml(Đạt)

0,3ml(Đạt)

0,3ml(Đạt)

0,2ml(Đạt)Sulfur dioxide

(A v< 1,35ml)

l,65ml (Không đạt)

l,55ml (Không đạt)

l,50ml (Không đạt)

l,40ml (Không đạt)

l,85ml (Không đạt)Giới hạn vi khuân Không đạt Không dạt Không đạt Không đạt Không đạt(*) Chỉ tiêu tạp chât săt được kiêm tra băng ph ư ơn g pháp quang phô lìâp thụ nguyên tử