Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng viên nén rifampycin isoniazid pyrazynamid

Bộ GIÁO DỤC VA ĐAO TẠO BỘ Y TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘÍ ■ ■ ■ ■ -fyoQa&t - VŨ THỊ TH u HÀ NGHIÊN cứu BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN RIFAMPYCIN - ISONIAZID PYRAZYNAMID CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ Dược PHẨM- BÀO CHẾ MÁ SỐ: 60.73.01 LUẬN VĂN THẠC s ĩ Dược HỌC ■ ■ N g i U n g (\a v\ kkoa kọc: ■ ■ PGS TS PHẠM NGỌC BÙNG Th.s VÕ QUố C ÁNH HÀ NỘI - 2007 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS TS Phạm Ngọc Bùng Thạc sỹ Võ Quốc Ánh Những người thầy tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Chính quan tâm bảo thầy nguồn động viên lớn tơi q trình làm thực nghiệm Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới thầy giáo, giáo, anh chị kỹ thuật viên môn Vật lý- Hố lý, Bộ mơn bào chế, Bộ mơn Dược lý, Bộ mơn Dược lâm sàng Phòng thí nghiệm trung tâm tạo điều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình học tập hồn thành luận văn Nhân xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, thầy giáo dìu dắt tơi năm học vừa qua Cuối xin cảm ơn gia đình, bạn bè ủng hộ quan tâm để tơi có kết ngày hơm Hà Nội, ngày tháng năm 2007 Vũ Thị Thu Hà M ỤC LỤC Lời cảm ơn Chữ viết tắt Danh mục bảng luận văn Danh mục hình luận văn Đặt vấn đ ề Chương Tổng quan 1.1.Tổng quan rifam picin, isoniazid, pyrazinam id 1.1.1 2 R ifam picin 1.1.2 Isoniazid 1.1.3 Pyrazinam id 1.2 Thuốc chống lao phối hợp 1.2.1 Sự đời thuốc chống lao phối hợp 1.2.2.Sự ổn định RMP mơi trường hồ tan hấp thu 1.2.3 Sự tương tác RM P với thành phần dược chất 11 khác viên chống lao phối hợp 1.2.4 Sinh khả dụng thuốc lao dạng phối hợp 14 1.2.5 Một vài chế phẩm thuốc lao sản xuất nước nước 18 ng o ài 1.3 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vi vo th u ố c 18 1.3.1.Vài nét lịch sử nghiên cứu sinh khả dụng invivo 19 th u ố c 1.3.2 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng invivo thuốc 20 1.3.3 Một số động vật sử dụng nghiên cứu đánh giá 23 sinh khả dụng invivo thuốc Chương Đối tượng phương pháp nghiên cứu 26 2.1 Đối tượng nghiên u 26 2.2 Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu 26 2.3 Phương pháp nghiên cứu 27 2.3.1 Phương pháp định lượng RMP, INH, PZA viên 27 chống lao thành phần 2.3.2 Phương pháp đánh giá độ hoà tan hạt IN H 29 2.3.3 Phương pháp đánh giá độ hoà tan hạt PZA 30 2.3.4 Phương pháp đánh giá độ hoà tan viên nén R M P 30 2.3.5 Phương pháp đánh giá độ hoà tan viên nén ba thành 31 p h ần 2.3.6 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn R M P 31 2.3.7 Phương pháp bào chế hạt INH hạt PZA 32 2.3.8 Phương pháp bao hạt INH hạt PZA 32 2.3.9 Phương pháp bao bảo vệ viên 32 2.3.10 Phương pháp thử độ ổn định viên 33 2.3.11.Thẩm định phương pháp định lượng RM P huyết 33 tương 2.3.12.Phương pháp đánh giá thông số AUC, Cmax, Tmax 36 hấp thu RM P chó thí nghiệm 2.2.13.Phương pháp xử lý số liệ u 37 Chương Kết bàn luận 38 3.1 Khảo sát độ hoà tan viên nén RMP 150 mg, INH 75mg 38 PZA 400 m g 3.2 Nghiên cứu kỹ thuật bào chế viên nén RMP 150 mg, INH 42 75 mg, PZA 400 m g 3.2.1.Nghiên cứu lựa chọn tá dược xát hạt ướt trình tạo h t 43 3.2.2.Nghiên cứu lựa chọn tá dược bao h ạt 44 3.2.3.Dập viên khảo sát tốc độ hoà tan viên bào chế 46 Đánh giá độ ổn định viên nén RMP 150 mg, INH 50 3.2.4 75 mg, PZA 400 mg bào chế 3.3 Đánh giá thông số AUC, Cmax, Tmax hấp thu RMP từ 51 mẫu viên nghiên cứu chó thí nghiệm 3.3.1.Xây dựng phương pháp định lượng RMP huyết 51 tương 3.3.2 Kết đánh giá thông số AUC, Cmax, Tmax hấp thu 54 chó thí nghiệm 3.4 Bàn lu ận 57 Chương Kết luận đề xuất 59 Tài liệu tham khảo CHỮ VIẾT TẮT AUC (Area Under the Curve) Diện tích đường cong BP (Bristish Pharmacopeia) Dược điển Anh c_ ^m ax Nồng độ đỉnh DĐVN Dược điển Việt Nam ETH Ethambutol INH Isoniazid HPLC (High Potency Liquid Sắc lý lỏng hiệu cao Chromatography) HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose HPTLC (High Potency Thin Layer Sắc ký lớp mỏng hiệu cao Chromatography) H ệPTR Hệ phân tán rắn PEG Polyethylen glycol PZA Pyrazynamid RMP Rifampicin SKD Sinh khả dụng TA max Thời gian đạt nồng độ đỉnh USP (United State Pharmacopeia) Dược điển Mỹ WHO (World Health Organization) Tổ chức Y tế giới DAN H M ỤC CÁC BẢNG TR O N G LU Ậ N VÃN STT Bảng 3.1.1 Bảng 3.1.2 Bảng 3.1.3 Bảng 3.1.4 Bảng 3.1.5 TÊN BẢNG TRANG Bảng công thức số mẫu viên khảo sát 38 Độ rã độ bền học mẫu viên 39 Độ hoà tan RMP, INH, PZA từ mẫu viên 39 Độ hoà tan RMP, INH, PZA từ mẫu viên 40 Độ hoà tan RMP từ mẫu viên 3, 41 Bảng Bảng phân đoạn kích thước hạt tỷ trọng biểu kiến 3.2.1 hạt INH bào chế với công thức khác Bảng Bảng phân đoạn kích thước hạt tỷ trọng biểu kiến 3.2.2 hạt PZA bào chế với cơng thức khác Bảng Độ hồ tan INH từ hạt bao theo công thức 3.2.3 CT5, CT6, CT7 Bảng Độ hoà tan PZA từ hạt bao theo công thức 3.2.4 CT5, CT6, CT7 Bảng Độ đồng khối lượng hàm lượng viên 3.2.5 bào chế Bảng Độ hoà tan RMP, INH, PZA từ 3.2.6 viên nén bào chế Bảng Kết định lượng mẫu viên sau theo dõi độ 3.2.7 ổn định 43 44 45 46 47 48 50 Bảng Độ lặp lại phương pháp mẫu huyết tương 3.3.1 có nồng độ Bảng 52 Nồng độ RMP tương ứng với diện tích píc 52 Độ phương pháp định lượng 53 Hiệu suất chiết RMP từ huyết tương 54 Giá trị Cmax, Tmax, AUC hấp thu RMP từ viên bào chế 55 Bảng Giá trị Cmax, Tmax, AUC hấp thu RMP chó uống 56 3.3.6 đồng thời viên đơn lẻ RMP, INH, PZA 3.3.2 Bảng 3.3.3 Bảng 3.3.4 Bảng 3.3.5 STT TÊN HÌNH Hình Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan RMP, INH, 3.1.1 PZA từ mẫu viên Hình Đổ thị biểu diễn tốc độ hồ tan RMP, INH, 3.1.2 PZA từ mẫu viên Hình Đồ thị biểu diễn tốc độ hồ tan RMP từ 3.1.3 mẫu viên 3, Hình Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan RMP, INH, 3.2.1 PZA từ viên nén bào chế Hình Sắc ký đồ RMP huyết tương TRANG 40 41 42 49 51 3.3.1 Hình Sắc ký đổ RMP huyết tương thêm hỗn hợp 3.3.2 RMP, INH, PZA Hình Đồ thị biểu diễn độ tuyến tính nồng độ 3.3.3 diện tích píc 52 53 ĐẶT VẤN ĐỂ Bệnh lao bệnh phổ biến nước phát triển, phát triển, chí nước phát triển Theo ước tính Tổ chức Y tế giới đến năm 2020 có thêm 200 triệu người mắc lao 70 triệu người chết lao Số ca nhiễm HIV ngày nhiều nguyên nhân làm bệnh lao có xu hướng gia tăng Sự phối hợp thuốc: RMP, INH, PZA ethambutol, đủ liều, đủ thời gian dùng thuốc yêu cầu bắt buộc người bệnh nhiễm lao nhằm đạt hiệu trị bệnh Viên chống lao phối hợp RMP, INH, PZA vừa đảm bảo yêu cầu vừa đem lại nhiều thuận tiện cho người sử dụng thuốc Tuy nhiên nhiều nghiên cứu giới cho thấy có giảm sinh khả dụng rifampicin thuốc lao phối hợp mà nguyên nhân tương tác dược chất viên môi trường hấp thu Nhằm tìm biện pháp khắc phục tương tác, đảm bảo sinh khả dụng dược chất viên phối hợp thực đề tài “ Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng viên nén RMP-INH-PZA” với mục tiêu sau: Bào chế viên nén RMP 150 mg, INH 75 mg, PZA 400 mg áp dụng biện pháp tăng sinh khả dụng đảm bảo độ ổn định thuốc Đánh giá thông số: AUC, c max, Tmax hấp thu RMP từ viên nén bào chế chó thí nghiệm phương pháp định lượng RMP huyết tương Phương pháp định lượng RMP huyết tương người tác giả Lê Thị Luyến công bố [7], nhiên tiến hành thẩm định lại phương pháp định lượng RMP huyết tương chó có thay đổi vài thông số thiết bị Thực nghiệm tiến hành máy sắc ký lỏng hiệu cao Phòng thí nghiệm trung tâm 3.3.1.'Xây dựng phương pháp định lượng RMP huyết tương: Chúng tơi thực thử nghiệm đánh giá tính chọn lọc, độ lặp lại, khoảng tuyến tính, tính phương pháp định lượng hiệu suất chiết RMP huyết tương 3.3.1.1 Khảo sát tính chọn lọc phương pháp : Trên sắc ký đồ mẫu chuẩn dung dịch B D thấy xuất píc RMP với thời gian lưu tương ứng 6,4 ± 0.3 phút Píc RMP đối xứng tách hồn tồn khỏi píc khác, thời gian lưu RMP khơng trùng thời Hình 3.3.1 Sắc ký đồ RMP huyết tương Hình 3.3.2 Sắc ký đồ RMP huyết tương thêm hỗn hợp RMP, INH, PZA 3.3.1.2 Xác định độ lặp lại phương pháp: Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp trình bày bảng 3.3.1 Bảng 3.3.1 Độ lặp lại phương pháp mẫu huyết tương có nồng độ Nồng độ RMP (ÌÁg/ml) 101,60 Diên tích pic RMP (mAU) 996 603 100,58 993 035 TB = 994 427,8 101,32 995 953 SD = 1787,187 100,45 991 806 100,70 994 742 Mẫu Số liệu thống kê Kết thống kê cho thấy phương pháp có độ lặp lại cao, sai số tương đối nhỏ 3.3.1.3 Khảo sát độ tuyến tính phương pháp: Kết khảo sát độ tuyến tính phương pháp trình bày bảng 3.3.2 Bảng 3.3.2 Nồng độ RMP tương ứng với diện tích píc c (|J.g/ml) Spíc (m A U) 5,44 10,88 54,44 843,249 4,398,769 8,865,584 87,04 108,80 12,515,209 15,313,850 Hình 3.3.3 Đồ thị biểu diễn độ tuyến tính nồng độ diện tích píc Từ hình 3.3.3 ta thấy tuyến tính diện tích píc nồng độ RMP khoảng nồng độ 5,44 |ig/ ml đến 107,8 |_ig/ ml Từ ta áp dụng phương pháp chuẩn ngoại dựa vào hệ số phương trình hồi quy để tính nồng độ RMP tiến hành sắc ký 3.3.1.4 Xác định độ phương pháp: Kết khảo sát độ phương pháp trình bày bảng 3.3.3 Bảng 3.3.3 Độ phương pháp định lượng Mẫu 10 Nồng độ thêm vào (ng/ ml) 50 50 50 50 50 100 100 100 100 100 Nồng độ tìm lại (l^g/ ml) 50,16 50,01 50,16 49,92 49,90 100,00 100,08 100,15 100,05 99,97 Tỷ lệ tìm lại (%) 100,32 100,02 100,32 99,84 99,80 100,00 100,08 100,15 100,05 99,97 Phân tích thống kê TB = 100,06% SD = 0,22486 tTO= 0.139 t(0,95; 4)= 2.01 TB = 100,05% SD = 0,06293 tTO= 0.213 t(0,95;4)= 2.13 Kết phân tích thống kê tTO < t(0,95; 4) cho thấy khác lượng RMP thực tế thêm vào lượng RMP tìm thấy khơng có ý nghĩa thống kê với độ tin cậy 95% Phương pháp định lượng có độ cao, tỷ lệ tìm lại RMP 100,05 %-100,06 % Trong ngày định lượng khác pha đường chuẩn tương ứng ngày, kết định lượng tính dựa vào đường chuẩn tương ứng ngày 3.1.5 Khảo sát hiệu suất chiết RMP từ huyết tương: Kết khảo sát trình bày bảng 3.3.4 Bảng 3.3.4 Hiệu suất chiết RMP từ huyết tương Nồng độ Spíc mẫu RMP Spíc mẫu RMP % RMP ( ng/ ml) huyết tương (mAU) pha động (mAƯ) tìm lại 835,406 844,267 98,95 10 4,296,581 4,469,054 96,14 50 8,735,766 8,892,963 98,23 80 12,434,219 12,605,152 98,64 100 15,525,876 15,943,623 97,38 mẫu có nồng độ khác hiệu suất chiết nằm khoảng từ 96%99%, kết tương đương với kết nghiên cứu tác giả Lê Thị Luyến (93%-98%) Như phương pháp chiết RMP từ huyết tương mô tả mục 2.3.11 có hiệu suất cao, đơn giản nhanh chóng Phương pháp đáp ứng yêu cầu phương pháp phân tích dịch sinh học ứng dụng đánh giá sinh khả dụng theo dõi nồng độ thuốc điều trị 3.3.2 Kết đánh giá thơng số AUC, Cmax, Tmaxhấp thu RMP chó thí nghiêm : Để đánh giá mức độ tốc độ hấp thu RMP viên RMP 150 mg, INH 75 mg, PZA 400 mg bào chế được, tiến hành nghiên cứu đánh giá thông số AUC, Cmax, Tmax hấp thu RMP chó thí nghiệm So sánh thông số với thông số thu cho chó uống đồng thời viên RMP 150 mg, viên INH 75 mg, viên PZA 400 mg (Chúng tiến hành với cán Bộ môn Dược lý, Dược lâm sàng, phần việc tác động mẫu, xử lý mẫu thực hiện, phần định lượng xử lý kết Bộ môn Dược lâm sàng đảm nhiệm) Kết thu sau: Bảng 3.3.5 Giá trị Cmax, Tmax, AUC hấp thu RMP từ viên bào chê STT Số chó c max(|ig/ml) Tmax(giờ) AUC0.24(ịig.h/ml) A 23,23 4,0 310,694 B 28,53 2,0 382,928 c 22,13 4,0 303,204 D 18,38 4,5 273,964 E 23,18 4,5 295,585 F 18,08 6,0 261,839 Trung bình 22,26 4,17 304,7023 SD 3,84 1,29 42,47973 Trung bình ± SD 26.1 5.46 347,18 18.42 2.88 262,22 Mẫu lựa chọn để so sánh thuốc chống lao đơn thành phần : - Viên RMP 150 mg công ty Fatol - Đức sản xuất - Viên INH 75 mg ( Rimifon ) công ty Laphal - Pháp sản xuất - Viên PZA 400 mg công ty Fatol - Đức sản xuất Bảng 3.3.6 Giá trị Cmax, Tmax, AUC hấp thu RMP chó uống đồng thời viên đơn lẻ RMP, INH, PZA STT Số chó c max(ng/ml) Tmax(giờ) AUC (ng.h/ml) A 22,90 3,5 321,687 B 26,67 1,5 364,807 c 28,48 3,5 394,47 D 25,93 3,5 323,095 E 25,04 6,0 370,312 F 19,90 3,5 267,736 Trung bình 24,82 3,58 340,3512 SD 3,03 1,43 45,48335 Trung bình ± SD 27.85 5.01 385,84 21.79 2.15 294,87 Nhân xét: Các giá trị Cmax, Tmax, AUC hấp thu RMP từ viên bào chế thu tương đương với giá trị Cmax, Tmax, AUC hấp thu RMP uống đồng thời viên RMP, viên INH, viên PZA Kết thu có độ tin cậy 90% Liên quan sinh khả dụng F= 89.53% 3.4 Bàn luận: 3.4.1 Về tương tác INH, PZA với RMP q trình hòa tan dược chất từ viên nén: - Kết nghiên cứu cho thấy phù hợp với nghiên cứu tác giả trước [9], [10] Trong thực nghiệm chúng tơi khảo sát hồ tan viên nén thành phần, thấy INH, PZA hoà tan nhanh làm ảnh hưởng đến tốc độ hoà tan RMP có mặt viên nén - Kết thực nghiệm cho thấy trình hoà tan, nồng độ cao INH PZA làm tăng phân huỷ RMP mơi trường hồ tan pH 1.0 Chúng không tiến hành khảo sát độ ổn định RMP viên nén có cơng trình nghiên cứu [10] cơng bố vấn đề 3.4.2 V ề biện pháp tránh tương tác dược chất với dược chất viên nén nâng cao sinh khả dụng độ ổn định : - Biện pháp tạo hạt riêng bao màng hạn chế giải phóng dược chất vừa có ý nghĩa hạn chế tiếp xúc dược chất viên (tăng độ ổn định viên nén) vừa có vai trò hạn chế hồ tan INH, PZA 15 phút đầu, tạo điều kiện cho RMP hoà tan trước Đồng thời biện pháp hạn chế thời gian tiếp xúc INH, PZA nồng độ cao với RMP mơi trường hồ tan - Kết đánh giá hồ tan in vitro chưa nêu nghĩa phương pháp bào chế q trình giải phóng dược chất đường tiêu hố vị trí khác biệt nhiều so với mơi trường hồ tan cốc 3.4.3 V ề chất lượng viên nén bào ch ế theo tiêu chuẩn USP 29: - Do có lựa chọn tá dược bao hạt thích hợp, hạt lựa chọn có săn tỷ lệ hạt có kích thước 0.25mm-0.8mm chiếm tỷ lệ lớn; tỷ trọng hạt INH, PZA tương đương Riêng hạt RMP có tỷ trọng nhỏ song kích thước mịn nên khơng có tách lớp dập viên, đảm bảo đồng khối lượng hàm lượng viên - Viên sử dụng tá dược polyme thân nước, tá dược siêu rã nên viên có độ rã nhanh, việc sử dụng hệ PTR làm tăng sinh khả dụng RMP - Bao màng INH, PZA hạn chế hoà tan 15 phút đầu song INH, PZA có độ hồ tan tốt nên sau 30 phút độ hoà tan đảm bảo > 80% - Mẫu viên nén cho thấy dược chất có độ hồ tan tốt, > 90% lượng dược chất viên hoà tan sau 30 phút - Viên nén phải đảm bảo độ cứng cần thiết để bao màng bảo vệ, nhiên để đảm bảo độ hoà tan tốt, độ cứng viên không vượt 10 ± KG 3.4.4 V ề độ ổn định viên bào chế: Do thời gian có hạn nên nghiên cứu dừng mức độ theo dõi độ ổn định viên thời gian tháng, nói chung viên bào chế ổn định thời gian nghiên cứu 3.4.5 V ề đánh giá thông sốA U C , Cmax, Tmax hấp thu RMP từ viên nén chó thực nghiệm: Chúng tơi áp dụng ngun tắc phương pháp định lượng RMP tác giả Lê Thị Luyến [8], có thay đổi thể tích tiêm mẫu, điều kiện sắc ký (cột sắc ký) số liệu khảo sát có thay đổi so với tác giả, nhiên đảm bảo tiêu chí đánh giá thẩm định phương pháp: tính chọn lọc, độ lặp lại, độ tuyến tính, độ đúng, hiệu suất chiết RMP huyết tương Do điều kiện kinh phí nghiên cứu chúng tơi có hạn, mặt khác công ty Dược đầu tư nghiến cứu định Bộ mơn Dược lâm sàng phụ trách phân tích đánh giá thông số nên cung cấp mẫu, tác động mẫu xử lý mẫu Các tư liệu AUC, Cmax, Tmax Bộ môn Dược lâm sàng cung cấp Các số liệu cho thấy biện pháp bào chế chúng tơi có hiệu tăng sinh khả dụng viên nén chống lao thành phần xét mặt hấp thu RMP CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT Từ nghiên cứu rút số kết luận sau: Đã khảo sát độ hoà tan số mẫu viên nén kết cho thấy có mặt INH, PZA viên làm giảm tốc độ hoà tan RMP từ viên nén Nồng độ cao INH, PZA mơi trường hồ tan thúc đẩy nhanh phân huỷ RMP q trình hồ tan Biện pháp bào chế tạo hạt INH hạt PZA, đồng thời bao màng hạn chế giải phóng dược chất khắc phục tương tác INH PZA với RMP viên nén (làm giảm độ ổn định) q trình hồ tan (giảm độ hồ tan) Đã lựa chọn cơng thức tá dược bao hạt tá dược bao màng để bào chế viên nén RMP 150 mg, INH 75 mg, PZA 400 mg có cơng thức viên sau: Hệ PTR có tỷ lệ PVP 10% chứa 150m gR M P Hạt bao màng chứa 75 mg INH Hạt bao màng chứa 400 mg PZA Natri croscarmelose 10% khối lượng hạt Magnesi stearat 1% khối lượng hạt Avicel vừa đủ 820 mg Viên bào chế theo công thức bao màng bảo vệ Sơ cho thấy viên bào chế có độ ổn định tháng bảo quản điều kiện lão hoá cấp tốc (nhiệt độ 40°c, độ ẩm 75%) điều kiện thực (nhiệt độ 25°C- 30°c, độ ẩm 65%- 85%) Đã lựa chọn điều kiện thích hợp để định lượng RMP huyết tương chó Kết xác định thơng số AUC, Cmax, Tmax hấp thu RMP cho thấy thông số viên nén bào chế tương đương với thông số tương ứng uống viên đơn lẻ KIẾN NGHỊ VÀ ĐỂ XUẤT Với kết hạn chế luận văn này xin đề xuất số kiến nghị sau: - Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định viên để xác định tuổi thọ thuốc - Tiến hành đánh giá tương đương sinh học mẫu viên RMP 150 mg, INH 75 mg, PZA 400 mg người tình nguyện so sánh với chế phẩm thuốc chống lao thành phần tương ứng nhà sản xuất có uy tín TÀI LIỆU THAM KHẢO ■ TIẾNG VIỆT Bộ môn Dược lâm sàng,(2000), Dược lâm sàng đại cương, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr _ ll Bộ môn Dược lý ,(2004), Dược lý học lâm sàng, Trường Đại học Y Hà nội, tr.276_ 281 Bộ Y tế,(2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr.856_ 858 Bộ mơn Hố dược,(2002), Hố dược 2, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr.255_256 Dược điển V iệt Nam 111,(2002), Nhà xuất Y học Hà Nội, tr 248_251 Lê Thị Luyến, Hoàng Thị Kim Huyền, Trần Văn Sáng, Nguyễn Thị Liên Hương,(2005), Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng RMP thuốc kháng sinh chống lao hỗn hợp thành phần sử dụng Việt Nam, Tạp chí Dược học 4/2005, số 348, năm 45, tr.25 Lê Thị Luyến, Hoàng Thị Kim Huyền, Thái Phan Quỳnh Như, Nguyễn Thị Liên Hương, Nguyễn Anh Đ ào,(2005), ứng dụng phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao định lượng rifampicin huyết tương người uống đồng thời rifampicin, isoniazid pyrazinamid, Tạp chí Dược học 3/2005, tr.32-34 Lê Thị L uyến,(2005), Những sở khoa học chiến lược DOTS điều trị lao, Chuyên đề chuyên sâu nghiên cứu sinh Lê Thị Hải Y ến,(2005), Nghiên cứu s ố yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan rifampicin từ viên nén rifampicin, isoniazid, pyrazinamid, Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ đại học 10 Nguyễn Tứ Sơn,(2006), Nghiên cứu s ố yếu t ố ảnh hưởng đến độ ổn định rifampicin viên nén rifampicin, isoniazid pirazinamid, Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ đại học 11 Nguyễn Anh Đ ào,(2005), Nghiên cứu phương pháp định lượng RMP huyết tương sau uống hỗn hợp RMP, INH, PZA phương pháp HPLC áp dụng theo dõi bệnh nhân lao phổi AFB (+), Luận văn thạc sỹ dược học TIẾNG ANH 12 Agrawal s., (1996), Comparative bioavalability o f rifampicin, isoniazid and pyrazinamid from a four drug fixed dose combination with separate formulation at the same dose levels, International Journal of pham aceutics 271, p 125- 126 13 Agrawal s., Singh I., (2002), Bioequivalence trials of rifampicin containing formulations: extrinsic and intrinsic factor in the absorption of rifampicin, International Journal of pham aceutics, p 110-114 14 Agrawal s., Singh I., Kaur SR.,(2004), Bioequivalence assessment of rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol vs separate formulation, Int J Clin Pharmacol Ther, p.474- 481 15 Agrawal s., Y asranth Ashokraj, Prasad V.Bharatam ,(2004), Solidstate characterization of rifampicin sample and its biopharmceutics relevance, European journal of pharm aceutical scienses 22, p 127-144 16 Bernard F.,(2001), Current status and future issues in pharmacokinetic research and clinical trials of fixed-dose combination antituberculosis drugs, Special programme for Research and Training in tropical disease, p 15-17 17 Bhutani H., (1995), The physical and chemical stability of antitubeculosis fixed-dose combination products under accelerated climatic conditions, Pharm acological reseach 18 Blomberg, B., Evans,(2002), Informal consultation on 4-drug fixed dose combination (4FDC) compliant with the WHO model list of essenttial drugs, WHO/CDS/TB, p 15-17 19 Bristish Pharm acopoeia (2003), Rifampicin tablet 20 Connors Kenneth (1986), Chemical stability o f pharmaceuticalsA hand book fo r pharmacists, Jonh W iley & Sons Inc., p.728-729 21 Fourie P.B (1999), Proposed minimum registration requirements for fixed- dose combination anti- tuberculosis drugs, Int J Tuberc Lung dis, p 362_ 367 22 K athleen p., Martindal 33th edition, The pharm aceutical press, London, p 243_ 246 23 Henwood S.Q, M.M de Villiers, w Lieberg,(2000), Solubility and dissolution properties of generic rifampicin raw materials, Drug development and Industrial pharmacy, p.403_ 408 24 K.L Laserson, A s Kenyon, T.A K enyon,(2001), Substandard turbeculosis drugs on global market and their simple detection, IUATLD, p.448-454 25 M cilleron H., W ash p., Burger A, Norman J., Folb PI., Smith P.,(2006), Determinants of rifampicin, ethambutol pharmacokinetics in a isoniazid, cohort pyrazinamid, and of tuberculosis patients, Antimicrob agent chem other, p ll7 _ 1 26 Padgaonkar K.A., Revankar S.N.,(1999), Comparative bioequivalence study o f rifampicin and isoniazid combinations in healthy volunteers, Int J Turberc Lung Dis, p.627-631 27 Panchagnula R., Shrutidevi A grawal,(2004), Biophamaceutic and pharmacokinetic aspects of variable bioavalability International Journal of pham aceutics 271, p 1-4 of rifampicin, 28 Panchagnula R., Kaur KJ., (2004), Bioequivalence of rifampicin when administered as a fixed-dose combined formulaion o f four drugs versus separate formulations, Int J Clin Pharmacol Ther 2000, p 689- 694 29 Panchagnula R., Kaur KJ., Singh I., (1999), The WHO simplified study protocol in practice: investigation of combined formulations supplied by the WHO, IUATLD 3(11), p 336-442 30 Peter G W elling,(1991), Pharmaceutical bioequivalence, Marcel dekker, Inc 2nd edition, p 167-169, 223 - 231, 235 - 265 31 Pillai G., Fourie P.B., Padayatchi N., O nyebujoh P.C., M clleron H., Smith P.J., G abriels G.,(1999), Recent bioequivalence studies on fix- dose combination anti- tuberculosis drug formulation available on the global market, Int J Tuberc Lung Dis, p 317-321 32 Quanyn A.XU, Lawrence A Trissel,(1999), Stability - Indicating HPLC methods fo r drug analysis, Pharm aceutical press, p.333_ 334 33 Sankar R., Singh s., (2003), Behavior o f decomposition of rifampicin in the presence of isoniazid in the pH range 1- 3, Drug development and Industrial pharmacy, p.733_738 34 Schaberg T., Lode H., (1991), Pharmacokinetic aspects of turbeculosis therapy with a fixed combination of rifampicin, isoniazid, pirazinamid, z Gesamte Inn Med, p.276- 279 35 Shishoo C.J., Shah S.A., Rathod I R., (2001), Impaired bio aval ability of rifampicin in presence of isoniazid from fixed-dose combination formulations, International journal of pharmaceutics 228 p.53-67 36 Shishoo C.J., Shar s.A , Rathod I.R.,(1999), Stability of rifampicin in dissolution medium in presence of isoniazid, International journal of pharmaceutics 190, p 109-123 37 S.Singh, B Mohan, (2003), A pilot stability on four-drug fixeddose combination anti-turbeculosis products, IƯATLD, p 298-303 38 S Singh, M ariappan.T.T, Sankar R., Sarda N., Banjinder Singh, (2001), A critical review o f the probable reasons fo r the poor/variable bioavailability o f rifampicin from anti-tubercular fixed - dose combination (FDC) products, and the likely solutions to the problem, International journal of Pharm aceutics 228, p.5-17 39 Su W- J., Perng R-P.,(2002), Fixed- dose combination chemotherapy (Rifater/ Rifanah) for active pulmonary tuberculosis in Taiwan: a two- year follow- up, Int J Tuberc Lung dis, p l0 _ 1032 40 The M erck Index,(2001), Merck and Co., Inc, p 1474 41 Umesh V Bannakar,(1992), Pharmaceutical dissolution testing, Marcel dekker, Inc 2nd edition, p 42, 142, 145, 148, 272_ 280 42 USP 29, (2005), p l9 _ 1922 43 W alter Lund,(1994), The phamaceutical codex, The pharm aceutical press, p l0 _ 1041 44 WHO 2003, Fixed dose combination fo r turbeculosis: Lessons learned from a clinical, formulation and regulatory perspective, Background docum ent for meeting on fixed dose, Geneva, p 1_ 17 45 WHO- IUATLD,1999, Assuring bioavaiability of fixed-dose combinations o f antituberculosis medication, Joint statement, p 82828283 46 Zhao w , Li H.,(2002), Pharmacodynamics and pharmacokynetics of domestic fixed- dose combination of antiturbeculosis drugs, Zhonghua Jie He Hu Xi Za Zhi, p.333- 336 47 Zwolska z , Niem irowska- M ikulska H., (1998), Bioavailability of rifampicin, isoniazid and pyrazinamide from fixe-dose capsules, Int J Turberc Lung Dis, p 824- 830 combination ... lâm sàng Nói chung nghiên cứu sinh khả dụng in vitro sinh khả dụng in vivo sở cho nghiên cứu tương đương sinh học 1.3.2 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo: Sinh khả dụng (F) đại lượng... lịch sử nghiên cứu sinh khả dụng invivo 19 th u ố c 1.3.2 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng invivo thuốc 20 1.3.3 Một số động vật sử dụng nghiên cứu đánh giá 23 sinh khả dụng invivo... 1.2.3 Những nghiên cứu nhà khoa học chứng minh giảm sinh khả dụng RMP viên phối hợp so với sinh khả dụng RMP viên đơn lẻ Phương pháp đánh giá thông số sinh khả dụng Cmax, tmax, AUC RM P viên phối