Nghiên cứu chế thử thuốc dán với thành phần chính là methyl salicylat

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ược HÀ NỘI BỘ Y TẾ / C h ỉ s L !• V TĂNG QUỐC HÙNG NGHIÊN CỨU CHẾ THỬ THUỐC DÁN VỚI THÀNH PHẦN CHÍNH LÀ METHYL SALICYLAT LUẬN VĂN THẠC s ĩ D ợ• c HỌC • • • Hà nội - 2005 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC BỘ Y TÊ Dược HÀ NỘI Ị9 * TĂNG QUỐC HÙNG NGHIÊN CỨU CHÊ THỬ THUỐC DÁN VỚI THÀNH PHẦN CHÍNH LÀ METHYL SALICYLAT CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHAM v b o c h ê MÃ SỐ: 60 73 01 LU Ậ N V Ă N T H Ạ C s ĩ Dược H Ọ C NG Ư Ờ I H Ư Ớ N G D Ẫ N K H O A H Ọ C : PGS.TS Từ Minh Koóng ThS Nguyễn Thanh Hải Hà nơi - 2005 j£ò'i cảm ổn Trong thời gian làm luận văn tốt nghiệp nhận bảo tận tình thầy Từ Minh Koóng, thầy Nguyễn Thanh Hải, động viên tinh thần gia đình, thầy bạn bè Nhân dịp này, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Từ Minh Koóng, ThS Nguyễn Thanh Hải, TS Nguyễn Đăng Hòa tồn thể thầy môn Công nghiệp Dược, môn Dược lý, mơn Bào chế, gia đình bạn bè giúp đỡ tơi hồn thành luận văn tốt nghiệp Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban giám hiệu, phòng ban nhà trường có nhiều giúp đỡ thiết thực sở vật chất, trang thiết bị hóa chất thí nghiệm q trình thực đề tài Hà nội, năm 2005 DS Tăng Quốc Hùng C Á C C H Ữ V IẾ T T Ắ T D Ù N G T R O N G L U Ậ N V Ă N BP 93 Dược điển Anh 93 USP 24 Dược điển Mỹ 2000 U SP26 Dược điển Mỹ 2003 TTS Hệ trị liệu qua da Kl/DT Khối lượng / Diện tích uv Tử ngoại %PA % khối lượng / khối lượng so với natri polyacrylat MỤC LỤC T rang ĐẶT VẤN Đ Ể Phần I: TỔNG Q U A N .2 1.1 Vài nét thuốc dán methyl salicylat 1.1.1 Hoạt chất 1.1.1.1 Methyl salicylat 1.1.1.2 M enthol 1.1.1.3 Camphor 1.1.1.4 Thym ol 1.1.2 Chỉ định thuốc dán chứa methyl salicylat 1.1.3 Chống định 1.1.4 Thận trọng 1.1.5 Cách dùng 1.1.6 Một số chế phẩm chứa methyl salicylat lưu hành thị trường 1.2 Vài nét dạng thuốc d n .6 1.2.1 Sơ lược thuốc dán 1.2.2 Một số dạng thuốc d n .8 1.2.2.1 Cao d n 1.2.2.2 Thuốc dán cao s u 1.2.2.3 Hệ trị liệu qua d a 1.2.3 Đường hấp thu, chế giai đoạn hấp thu thuốc ỈO 1.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng tới hấp thu thuốc qua da 13 1.2.4.1 Các yếu tố sinh l ý 13 1.2.4.2 Ảnh hưởng yếu tố công thức, kỹ th u ậ t 14 1.2.5 M ột số công thức thuốc dán methyl salycilat tham khảo để thiết kế công thức nghiên cứu 20 P h ầ n II: NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 25 2.1 Nguyên vật liệu phương tiện nghiên cứu 25 2.1.1 Nguyên liệu 25 2.1.2 Phương tiện nghiên cứu 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu 26 2.2.1 Phương pháp chế tạo thuốc dán 26 2.2.2 Phương pháp đánh giá độ đồng khối lượng thuốc dán 27 2.2.3 Phương pháp khảo sát khả dính thuốc dán 28 2.2.4 Phương pháp định lượng methyl salicylat thuốc dán 29 2.2.5 Thử khả giải phóng methyl salicylat từ thuốc dán .29 2.2.6 Nghiên cứu hấp thu thuốc dán methyl salicylat qua da chuột cống trắng theo mơ hình gây viêm thực nghiệm 30 Phần HI: KÊT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 32 3.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ nồng độ methyl salicylat mật độ quang môi trường khuyếch tán 32 3.1.1 Khảo sát phổ hấp thụ vùng u v thuốc dán methyl salicylat môi trường khuếch tán 32 3.1.2 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ nồng độ methyl salicylat mật độ quang môi trường khuyếch tán 35 3.2 Nghiên cứu chê thử thuốc dán methyl salicylat 36 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng số tá dược tới khả dính mẫu thuốc dán chứa methyl salicylat 37 3.2.1.1 Ảnh hưởng PEG 400 tới khả dính thuốc dán methyl salicylat 37 3.2.1.2 Ảnh hưởng PVP tới khả dính thuốc dán methyl salicylat 42 3.2.2 Nghiên cứu khả giải phóng dược chất từ thuốc dán methyl % salicylat 46 3.3 Nghiên cứu hấp thu thuốc dán methyl salicylat qua da chuột cống trắng theo mơ hình gây viêm thực nghiệm 58 BÀN L U Ậ N 63 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤ T 66 Kết luận 66 M ột sô ý kiến đề xuất 67 « DẬT VẨN DÌ * Trong năm gần đây, số cơng trình nghiên cứu thuốc dán, số chế phẩm, sản lượng thuốc sản xuất sử dụng điều trị ngày tăng Thuốc dán dùng với mục đích điều trị chỗ tồn thân Các nhóm dược chất dùng dạng thuốc đa dạng phong phú Trong số đó, thuốc chống viêm khơng steroid sử dụng dạng thuốc ngày nhiều, thuốc dán có nhiều ưu điểm bật dạng thuốc khác như: dễ dàng tự sử dụng, thoải mái cho người bệnh, tránh thay đổi hấp thu qua đường tiêu hóa M ethyl salicylat chế dạng thuốc dán chưa sản xuất nhiều nước ta Với mong muốn góp phần làm phong phú thêm dạng thuốc, tiện lợi sử dụng phù hợp với điều kiện thực tiễn chọn hướng nghiên cứu thuốc dán methyl salicylat với nội dung nghiên cứu sau: Điều chê sô dạng thuốc dán methyl salicylat khác Khảo sát khả giải phóng methyl salicylat từ mẫu thuốc dán bào chế Bước đầu nghiên cứu hấp thu thuốc dán methyl salicylat qua da chuột cống trắng, theo mô hình gây viêm thực nghiệm PHẦN I TổNG QUAN 1.1 VÀI NÉT VỂ THUỐC DÁN METHYL SALICYLAT 1.1.1 Hoạt chất 1.1.1.1 M ethyl salicylat ❖ Công thức, tên khoa học [25] Methyl salicylat chất chống viêm, giảm đau, phi streroid thuộc dẫn xuất acid salicylic Methyl salicylat có Glaultheria procumbens L., Ericaceae, có vỏ Betula lenta L., Betulaceae, phần lớn tạo cách este hoá acid salicylic vói methanol Cơng thức cấu tạo Q Cơng thức phân tủ : c 8h 8o Phân tử lượng: 152,15 Tỷ lệ nguyên tố : C: 63,15%; H: 5,30%; O: 31,55% Tên khoa học: methyl - hydroxybenzoat Tên khác: 2-Hydroxybenzoic acid methyl ester; wintergreen oil; betula oil; sweet birch oil; teaberry oil *** Tính chất Chất lỏng không màu hay màu vàng nhạt, mùi thơm hắc đặc biệt kéo dài, vị nóng, nhiệt độ sơi 220-224°C [12] tan nước (1 gam tan khoảng 1500 ml), tan chloroform, ether [25] Trộn lẫn với ethanol 96%, dầu béo tinh dẩu ❖ Công dụng: Methyl salicylat hấp thu qua da, có tác dụng dẫn huyết lưu thơng, làm giảm lượng acid lactic tích tụ cơ, khớp nên giảm đau nhức lưng, đau nhức thần kinh toạ bệnh đau nhức gốc phong thấp [13] [14] 1.1.1.2 Menthol ❖ Công thức, tên khoa học [12] Chế tạo từ tinh dầu bạc hà, lấy từ Mentha arventis L., hay Mentha piperita L., (Lamiaceaea) tổng hợp cách hydro hóa thymol Menthol alcol bậc 2, terpenic, tách từ tinh dầu bạc hà, cách kết tinh lạnh, đem tinh chế, kết tinh lại Ngồi có phương pháp sắc kí để tách menthol từ tinh dầu bạc hà Công thức cấu tạo: H3C M CH3 T ên khoa học: - methyl - - (1 - methyl ethyl)cyclohexanol; Công thức phân tử: Q 0H20O Phân tủ lượng: 156,26 ❖ Tính chất: Tinh thể hạt nhỏ, mùi vị bạc hà, d = 0,890; nhiệt độ nóng chảy: 41 - 43°c, nhiệt độ sơi: 212°c, r ìị - 1,458; a 'ỡ8= -50°, tan nước, dễ tan cồn, cloroform, ete, ete dầu hỏa, dễ tan acid acetic băng, dầu hỏa 56 Từ kết bảng 3.17 đồ thị hình 3.12 ta thấy rằng: - Poloxamer 407 làm tăng đáng kể khả giải phóng methyl salicylat từ mẫu thuốc dán: sau khơng có chất diện hoạt giải phóng 53,60%; có 1% Poloxamer 407 70,60%; có 2% Poloxamer 407 74,36% - Khả giải phóng methyl salicylat từ mẫu thuốc dán tăng theo nồng độ Poloxamer có cơng thức: có 1% Poloxamer 407 70,60%; có 2% Poloxamer 407 74,36% - Cơng thức CT 23 thành phần có 2% Poloxamer 407 có khả giải phóng methyl salycilat gần giống với mẫu Salonpas Các kết cố th ể chất diện hoạt làm tăng độ tan methyl salicylat hỗn hợp ethanol 95° - nước (50-50), tăng khả giải phóng hoạt chất từ thuốc dán - So sánh ảnh hưởng chất diện hoạt Tween 20, Span 20, Poloxam er 407 nồng độ 1% tới khả giải phóng methyl salicylat từ thuốc dán đươc th ể hiên đồ thi hình 3.13 CT 17 *E—CT 20 -**—CT 22 Thời gian (giờ) H ình 3.13: Ảnh hưởng chất diện hoạt Tween 20, Span 20, Poloxam er 407 nồng độ 1% tới khả giải phóng methyl saìicylat 57 Nhìn đồ thị ta thấy ảnh hưởng chất diện hoạt Tween 20, Span 20, Poloxamer 407 nồng độ 1% tới khả giải phóng methyl salicylat từ mẫu thuốc dán khác không nhiều - So sánh ảnh hưởng chất diện hoạt Tween 20, Span 20, Poloxam er 407 nồng độ tới khả giải phóng methyl salicylat từ thuốc dán thê đồ thị hình 3.14 CT 18 CT 21 CT 23 Thời gian (giờ) Hình 3.14: Ảnh hưởng chất diện hoạt Tween 20, Span 20, Poloxamer 407 nồng độ 2% tới khả giải phóng methyl salicylat Nhìn đồ thị ta thấy ảnh hưởng chất diện hoạt Tween 20, Span 20, Poloxamer 407 ỏ' nồng độ 2% tới khả giải phóng methyl salicylat từ mẫu thuốc dán khác không nhiều 58 - Ảnh hưởng chất diện hoạt Tween 20, Span 20, Poloxamer 407 đến khả giải phóng methyl salicylat từ mẫu thuốc dán có th ể tổng kết dạng biểu đồ hình 3.15 bũ C 80 'Õ I d_ 70 5b P- 60 ; ■4— » b lG iÕ QJ I 501 JT a L □ CT 11 a □ CT 17 □ cr rt 18 □ CT 20 40 Q H CT 21 30 □ cr 20 Ị □ CT 23 10 □ Salonpas ] 0^ Thời gian (giờ) Hình 3.15: Biểu đồ khả giải phóng methyl salicylat từ mẫu thuốc dán Từ kết thấy ba công thức CT 18; CT 21; CT 23 ba cơng thức có khả giải phóng methyl salicylat tốt cơng thức khảo sát, đường giải phóng methyl salicylat chúng gần tiệm cận vói đường giải phóng mẫu Salonpas Các cơng thức chọn để nghiên cứu tiếp phần sau 3.3 Nghiên cứu hấp thu thuốc dán methyl salicylat qua da chuột cống trắng, theo mô hình gây viêm thực nghiệm 22 59 Qua nghiên cứu khả giải phóng methyl salicylat từ cơng thức thuốc dán khác trình bày mục 3.2 Chúng nhận thấy công thức thuốc dán CT 18, CT 21, CT 23 có khả giải phóng dược chất tốt số cơng thức nghiên cứu, đồng thòi điều kiện thòi gian nghiên cứu có hạn nên chúng tơi bước đầu nghiên cứu hấp thu thuốc dán methyl salicylat từ cơng thức theo mơ hình thực nghiệm mô tả ỏ' mục 2 ❖ Khảo sát khả giảm phù chân chuột Mức tăng thể tích chân chuột trung bình chấn thương gây nhóm chuột thể bảng 3.18 hình 3.16 Bảng 3.18: Mức tăng thể tích chân chuột trung bình chấn thương gây nhóm chuột Thời Mức tăng thể tích chân chuột trung bình nhóm thử ( AV %) gian (giờ) p Salonpas CT11 CT 18 CT21 CT 23 41,56 25,07 31,02 25,31 25,41 25,08 ±1,2 ±2,3 ±1,6 ±1,9 ±0,9 ±1,8 39,72 22,80 27,76 23,08 23,61 23,12 ±2,5 ±1,9 ±1,9 ±1,5 ±1,1 ±1,7 34,89 18,25 23,18 18,95 19,12 18,85 ±1,2 ±1,2 +0,9 ±1,5 ±0,9 ±1,1 P: Nhóm chuột dán Placebo (Dùng cốt mẫu CT 11 khơng có methyl salicylat) Salonpas: Nhóm chuột dùng Salonpas 60 CT 11, CT 18, CT 21, CT 23: Nhóm chuột dán thuốc dán methyl salicylat công thức CT 11, CT 18, CT 21, CT 23 > < -C ■4—» '5E Ịá c o 'ỌỊ o 03 o 4— *