Sơ bộ xác định một vài thông số dược động học của viên nén vigentin 500 mg 125mg sản xuất tại việt nam

BJ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ợ c HÀ NỘI ' g BỘ Y TẾ LÊ THANH HÀ Sơ BỘ XÁC ĐỊNH MỘT VÀI THÔNG s ố DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA VIÊN NÉN VIGENTIN 500mg/125mg SẢN XUÂT TẠI VIỆT NAM Chuyên ngành : KIỂM NGHIỆM THUỐC VÀ ĐỘC CHẤT Mã sô : 60.73.15 LUẬN VĂN THẠC s ĩ Dược HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Tử An L L&J oC o V■ HÀ NỘI - 2005 ^ lffi LỜ I CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: - PGS.TS Trần Tử An, người tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn: - Đảng uỷ, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học Thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệtBộmơn hố phân tích - độc chất dạy dỗ, truyền đạt kiến thức cho suốt năm tháng học tập trường Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: - Đảng uỷ, Ban giám đốc, Thanh tra sở y tế Hồ Bìnhđã tạo điều kiện cho học tập nâng cao kiến thức Xin cảm ơn b ố mẹ người thân thiết tơi sẻ chia khó khăn sống giành cho tơi tình cảm, động viên quí báu suốt thời gian qua Hà nội, ngày 26 tháng 12 năm 2005 Lê Thanh Hà MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU CHỮVIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG s ố LIỆU DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỂ Chương : TỔNG QUAN 1.1 Đại cương sinh khả dụng 1.1.1 Sinh khả dụng đáp ứng lâm sàng 1.1.2 Các trường hợp đánh giá sinh khả dụng 1.2.Tổng quan vigentin 1.2.1 Amoxicillin 1.3 acid clavulanic 2 ứng dụng điều trị 1.3.1 Dược lý chế tác dụng 6 1.3.2 Dược động học 1.3.3 Chỉ định 1.3.4 Chống định 1.3.5 Tác dụng phụ 1.3.6 Cách dùng liều dùng 1.3.7 Tương tác thuốc 1.4 Các thông số dươc động học 1.4.1 Diện tích đường cong ( Area under the curve: AUC) 8 1.4.2 Thể tích phân bố (Vd) 10 1.4.3 Hệ số thải ( Clearance: Cl) 10 1.4.4 Thời gian bán thải (t1/2) 12 1.4.5 Mối quan hệ thông số dược động học 13 1.5 Dạng bào chế 15 Các phương pháp định lượng amoxicillin acid clavulanic dịch sinh học HPLC 15 C h n g : ĐIỂU KIỆN THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 2.1 Điều kiện thực nghiệm 18 2.1.1 Nguyên liệu 18 2.1.2 Đối tượng 18 2.1.3 Thiết bị 18 2.2 Phương pháp nghiên cứu 19 2.2.1 Thẩm định phương pháp 19 2.2.2 Chọn người tình nguyện 20 2.2.3 Bố trí thí nghiệm, lấy mẫu 21 2.2.4 Xây dựng đường cong dược động học 22 2.3 Phương pháp xử lý số liệu Chương 3: 25 KẾT QUA THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN 3.1 Xây dựng phương pháp định lượng 3.1.1 Khảo sát dung môi chiết amoxicillin 27 acid clavulanic 27 3.1.2 Xác định điều kiện sắc ký định lượng amoxicillin acid 27 huyết tương clavulanic huyết tương 3.1.3 Xây dựng đường chuẩn huyết tương 3.2 Thẩm định phương pháp 29 32 3.2.1 Độ 32 3.2.2 Độ xác phương pháp 36 3.2.3 Độ ổn định amoxicillin acid clavulanic huyết 39 tương 3.2.4 Giới hạn định lượng (LOQ) 40 3.2.5 Tính chọn lọc - đặc hiệu 40 3.3 Xác định thông số DĐH viên nén vigentin 500mg/125mg 42 3.3.1 Xây dựng đường cong dược động học cá thể 42 3.3.2 Phân tích kết 45 3.4 Bàn luận 50 4.1 Kết luận 4.2 Đề xuất TÀI LIỆU THAM KHẢO ACN : Acetonitril Amox : Amoxicillin AUC (Area under the curve) : Diện tích đường cong c : Nồng độ c max : Nồng độ dược chất cực đại máu Clav :Acid clavulanic DĐH : Dược động học D Đ H TB : Dược động học trung bình H(%) : Hệ số thu hồi HPLC (High performance liquid : Sắc ký lỏng cao áp chromatography) MeOH : Methanol LOQ : Giới hạn định lượng NTN : Người tình nguyện pa : Tinh khiết phân tích R :Tỷ lệ diện tích pic amoxicillin terbutalin RSD : Độ lệch chuẩn tương đối s : Diện tích SD : Độ lệch chuẩn SKD : Sinh khả dụng TB : Trung bình TĐSH : Tương đương sinh học Ter :Terbutalin ^max : Thời gian thuốc cực đại máu tl/2 : Thời gian bán thải thuốc Trang Bảng 1.1: Điều kiện định lượng acid clavulanic huyết tương 16 HPLC Bảng 1.1: Điều kiện định lượng amoxicillin huyết tương HPLC 17 Bảng 3.1 Sự phụ thuộc tỷ lệ diện tích pic nồng độ amoxicillin huyết tương 30 Bảng 3.2 Sự phụ thuộc diện tích pic nồng độ acid clavulanic huyết tương 31 Bảng 3.3 Xác định độ phương pháp định lượng amox 34 Bảng 3.4 Xác định độ phương pháp định lượng clav 35 Bảng 3.5 Xác định độ lặp lại phương pháp nồng độ l|ig/m l amoxicillin 0.25|^g/ml acid clavulanic huyết tương 36 Bảng 3.6 Xác định độ lặp lại phương pháp nồng độ 4|ig/m l amoxicillin lug/m l acid clavulanic huyết tương 37 Bảng 3.7 Xác định độ lặp lại phương pháp nồng độ 16ng/ml amoxicillin 4|ig/m l acid clavulanic huyết tương Bảng 3.8 Độ ổn định amoxicillin mẫu thử 39 Bảng 3.9 Độ ổn định acid clavulanic mẫu thử 39 Bảng 3.10 Kết xác định giới hạn định lượng 40 Bảng 3.11 Nồng độ amoxicillin huyết tương (|ug/ml) sau uống viên Vigentin 500mg (18 Cá thể) 43 Bảng 3.12 Nồng độ acid clavulanic huyết tương (|ug/ml) sau uống viên Vigentin 500mg (18 Cá thể) Bảng 3.13 Số liệu dược động học trung bình 18 cá thể Bảng 3.14 Các thông số dược động học amoxicillin huyết tương 44 45 cá thể sau uống 01 viên vigentin 46 Bảng 3.15 So sánh thông số DĐH amox chế phẩm chứa thành phần 47 Bảng 3.16 Các thông số DĐH acid clavulanic huyết tương thể sau uống 01 viên vigentin 48 Bảng 3.17 So sánh thông số DĐH acid clavulanic chế phẩm chứa thành phần 49 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 2.1 Sơ đồ qui trình chiết xuất amox clav từ huyết tương 23 Hình 2.2 Sơ đồ điều chế thuốc thử imidazol 24 Hình 3.1.Đồ thị biểu diễn phụ thuộc tỷ lệ diện tích pic nồng độ amoxicillin huyết tương 31 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc diện tích pic nồng độ acid clavulanic huyết tương 32 Hình 3.3 Sắc ký đồ huyết tương trắng 200nm 41 Hình 3.4 Sắc ký đồ amoxicillin huyết tương 200nm 41 Hình 3.5 Sắc ký đồ huyết tương trắng 322nm 41 Hình 3.6 Sắc ký đồ acid clavulanic huyết tương 322nm 42 Hình 3.7 Đường cong DĐH trung bình amox 18 cá thể sau uống 01 viên nén Vigentin 45 Hình 3.8 Đường cong DĐH trung bình clav 18 cá thể sau uống 01 viên nén Vigentin 45 ĐẶT VÂN ĐỂ Do phát triển công nghiệp dược phẩm, số lượng biệt dược lưu hành thị trường hàng năm tăng nhanh, nhà sản xuất thay đổi số thành phần, dạng thuốc, hình thức bề ngồi dược chất gốc đưa thị trường nhiều biệt dược có tên gọi khác Điều khó khăn cho thầy thuốc bệnh nhân việc lựa chọn thuốc điều trị có hiệu Vì việc xác định thơng số dược động học làm sở cho đánh giá tương đương sinh học chế phẩm trước đưa vào lưu thông cần thiết Ở Việc nam việc đánh giá chất lượng thuốc dựa vào tiêu hố lý vi sinh Vì thuốc sản xuất nước đạt tiêu chuẩn chất lượng chưa lượng giá hiệu qủa điều trị Vấn đề đặt phải đánh giá chất lượng thuốc cách tồn diện khơng từ ngun liệu đưa vào sản xuất, bán thành phẩm thành phẩm mà nghiên cứu dược động học tương đương sinh học chế phẩm Việt Nam có tỷ lệ sử dụng kháng sinh cao so với nước giới Do doanh nghiệp dược nước đầu tư sản xuất nhiều loại thuốc kháng sinh Xuất phát từ thực tế sản xuất thuốc nước ta chọn đề tài : " Sơ xác định vài thông sô dược động học viên nén Vigentin 500mg/125mg sản xuất Việt nam" Chế phẩm xí nghiệp Dược phẩm trung ương I sản xuất có dược chất amoxicilin kali clavulanat Đề tài nhằm mục tiêu: * Đánh giá sô thông sô dược động học: tmax, Cmax, AUC, t1/2 viên nén bao film Vigentin 500mg/125mg người Việt nam làm sở cho việc triển khai đánh giá tương đương sinh học chế phẩm người tình nguyện Để thực mục tiêu luận văn bao gồm nội dung chính: Xây dựng thẩm định phương pháp phân tích dược chất amoxicillin acid clavulanic huyết tương Xây dựng đường cong dược động học trung bình người tình nguyện từ tính thơng số dược động học vigentin Chúng hy vọng rằng, kết nghiên cứu đề tài cung cấp thông số cần thiết cho việc đánh giá tương đương sinh học lượng giá tương đương điều trị TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Trần Tử An, Phạm Gia Huệ (1998), Hố phân tích 2, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 74-83 Trần Tử An, Trần Tích, Nguyễn Văn Truyền, Nguyễn Thị Kiều Anh, Lại Việt Hà (2003), "Đánh giá tương đương sinh học viên nang Cephlexin 500mg sản xuất nước", Tạp chí dược học, (Số 1),tr 15-19 Bộ môn Dược lâm sàng, Trường ĐH Dược Hà Nội (2000), Dược lâm sàng đại cương, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 171-187 Bộ môn bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội (2003), Sinh dược học bào chế, tr.5-15 Bộ y tế - Hội đồng Dược điển Việt nam (2002), Dược thư quốc gia Việt nam, Tr.142 Bộ Y tế( 2002), Dược điển Việt nam 3, Nhà xuất y học, Hà Nội, tr.20-22 Công ty Medi Media Asia (2001), Vidal 2001, tr.62 Nguyễn Thị Thu Hằng (2004), Nghiên cứu bào c h ế đánh giá SKD viên nang Indomethacin, Luận văn thạc sĩ dược học Trường Đại học dược Hà Nội Phạm Thị Minh Huệ (2003), Nghiên cứu bào c h ế viên nén Nifeclipin túc đụnẹ kéo dài, Luận án tiến sĩ dược học Trường Đại học dược Hà Nội, tr 3034 vàtr 112-116 10 Hoàng Kim Huyền (2002), Dược động học ứng dụng lâm sàng, tài liệu sau Đại học Trường Đại học Dược Hà Nội 11 Võ Xuân Minh (1999), Đại cươnạ sinh dược học, Tài liệu sau đại học, chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dược học, Trường đại học Dược Hà Nội, tr 1-17 12 Nhà xuất từ điển bách khoa (1999), Từ điển bách khoa clược học, Hà Nội, tr.21-22 TIẾNG ANH 13 FDA- CDER(2001) guidance fo r industry bỉoanalytiral method validation, BP 14 FDA- CDER(2000) Bioavailasilily and bioequivalence studies fo r orally Administered Drug products- general consideration, BP 15 Genowefa Pajchel, Krzysztof Pawfowski and Stefan Tyski (2002), “CE versus LC for simultaneous determination of amoxicillin/ Clavulanic acid and ampicillin/ sulbactam in pharmaceutical formulation for infection”, Journal o f pharmaceutical and Biomedical Analyis, volume 29, issues 1-2, pp 75-81 16 Guillaume Hoizey, Denis Lamiable, Carole Frances, Thierry Trenaue, Matthieu Kaltenbach, Jacky Denis and Herve- Millart (2002), “simultaneous determination of amoxicillin and Clavulanic acid , in human plasma by HPLC with u v detection”, Journal o f pharmaceutical and Biomedical Analyis, volume 30, issues 3, pp 661-666 17 Trịnh Thị Thu Loan, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2005), "Bioequivelance evaluation of Clavamox tablet containing Amoxicilin Clavulanic acid 500/125 mg", Proceeding o f the - Indochine conference on Pharmaceutical sciences at HCM city, Nov 2005 18 12 Lun G, Schuff N, R (1997), HPLC methods o f pharmaceutical analysis, A Wiley- interscience publication, John Wiley & Sons, pp 317 - 329, pp.91103; pp 371-378 19 Peter B Welling Prancis L.s Tse Shrikant V Dighe, Pharmaceutical Bioequivalence, Marcel Dekker Inc 1991 20 C.M.Riley, A.F.Fell (1996), Development and validation o f analytical methods, elsevier science Ltd, pp 9-71; 247- 289 21 Reed, M D.(1996), “clinical pharmacokinetics of amoxicillin clavulanic acid”, Pediatric infectious Disease Journal 15, 949-54 22 Straub,R.F & Voyksner, R.D (1993), “Determination of penicilin G, ampicillin, Amoxicillin, cloxacillin and liquid chromatography- eletrospray cephapirin by high- performance mass spectrometry”, Journal of chromatography 647, 81-167 23 The Bristish pharmacopoeia ( 2001), pp 1971-1972 24 The Bristish pharmacopoeia ( 1988), pp 37 - 38 25 The United States pharmacopoeia XXII ( 1990), pp.80 - 81 26 The United States pharmacopoeia XXVII ( 2004), pp 138 - 141 27 The pharmacopoeia o f Japan, XIV (191), pp 244 - 245 28 Umesh V Banaka, Pharmaceutical dissolution testing, Marcel Dekker Inc 1992 29 Vree T.B, Damvner E, Exler PS (2003), "Identical pattern of highly variable absorption of clavulanic acid from four different oralformulation of co- amoxicilin in healthy subjects", / o f Antimicrob chemother, 51, pp373-378 30 Yoon K.H Lee SY Kim w Park JS Kim T (2004), “Simultative dertermination of amoxicilin and clavulanic in human plasma by HPLC-GSI mass spectrometry ”, J chromatography B, volume 813, issusel-2,121-127 Phụ lục Tên Trang Phụ lục Một số sắc ký đồ khảo sát điều kiện sắc ký P1 Phụ lục Một số sắc ký đồ khảo sát khoảng tuyến tính P3 Phụ lục Đường cong DĐH cá thể sau uống 01 viên P9 đến P10 nén vigentin 500mg/125mg Phụ lục Danh sách 18 cá thể kèm theo số liệu liên quan thể lực Sắc ký đồ khảo sát amoxicillin pha động bước sóng 1 0 nm Sắc ký đồ huyết tương người tình ngun khơng uống vigentin 500mg/125mg DAD1 D, Sig=200,4 Ref=400,100 (HADŨNG\6-900024.D) 1.1.2 Sắc ký đồ huyết tương người tình nguyện uống vigentin 500mg/125mg 1.2 Sắc ký đồ khảo sát acid clavulanic pha động bước sóng 322nm Sắc ký đồ huyết tương người tình nguyện khơng uống vigentin 500mg/125mg 1.2.2 Sắc ký đồ huyết tương người tình nguyện uống vigentin 500mg/125mg DAD1 A, Sig 322,8 Ref=450,100 (HADUNG\16-90008.D) Norrn 15 Acid clavulanic PHỤ LỤC 2: Một sô sắc ký đồ khảo sát khoảng tuyến tính Sắc ký đồ amoxicillin terbutalin huyết tương bước sóng Sắc ký đồ amoxicillin terbutalin huyết tương bước sóng 2 nm nồng độ ng/ml DAD1 D, S ig=200,4 R ef=400,100 (H A D U N G M -8 0 D) Norm 175 150 125 100 75 * 25 I I I \ 0 4.5 _ m 0.5 2.4 Sắc ký đồ amoxicillin terbutalin huyết tương bước sóng 0 nm nồng độ |ug/ml Sắc ký đồ amoxicillin terbutalin huyết tương bước sóng nm nồng độ 16 |J.g/ml 2.8 Sắc ký đồ acid clavulanic huyết tương bước sóng 322nm nồng độ 0.5 I^g/ml DAD1 A, Sic =322,8 Ref=450,100 (HADUNGVI6-90007.D) N onn fr Acid clavulanic ] 2.311 jn in Sắc ký đồ acid clavulanic huyết tương bước sóng 322nm nồng độ |ig/m l 2.11 Sắc ký đồ acd clavulanic huyết tương bước sóng 322nm nồng độ 4ụ.g/ml PHỤ LỤC 3: Đường cong DĐH amox cá thể sau uống 01 viên nén vigentin 500mg/125mg 3.1 Đường cong DĐH cá thể amox A m oxicillin U) o