Tăng sản thượng thận bẩm sinh

DANH MỤC VIẾT TẮT 17CS 17 cetosteroid 17OHP 17-OH progesteron 3β HSD 3β - 01 dehydrogenase ACTH Adrenocorticotrophic Hormone Hormon kích vỏ thượng thận CAH Congenital Adrenal Hyperplasia Tăng sản thượng thận bẩm sinh DHEA Dehydroepiandrosteron DOC 11desoxycorticosteron FSH Follicle Stimulating Hormone Hormon kích thích nang LH Luteinizing hormone Hormon tạo hoàng thể ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh (CAH) hay gọi hội chứng sinh dục - thượng thận, nhóm bệnh di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường, đặc trưng thiếu hụt số enzyme cần thiết cho trình tổng hợp cortisol từ cholesterol Thiếu hụt cortisol gây nên tăng tiết hormone hướng vỏ thượng thận tuyến yên tăng sản vỏ thượng thận Thiếu hụt enzyme gây nên thiếu hụt tổng hợp hormon vỏ thượng thận tăng chất chuyển hóa trung gian trước chỗ tắc, đưa đến hình ảnh lâm sàng suy thượng thận cấp, rối loạn phát triển sinh dục, cao huyết áp…Tăng sản thượng thận bẩm sinh nguyên nhân phổ biến mơ hồ giới tính trẻ gái [3] Tỷ lệ mắc 1/15.000 – 20.000 sơ sinh sống dân số, số cộng đồng gặp tỷ lệ cao Tỷ lệ mắc cao người Alaskan Yupik Eskimos 1/280 hợp chủng đảo thuộc Pháp 1/2.100, Brazil 1/7.500, Philippin 1/7.000 Mỹ tỉ lê mắc thấp hơn, với thể không cổ điển tỷ lệ mắc 1/1000 quần thể chung chủ yếu nhóm dân tộc người người Do Thái, Ashkenazi… [3] Tăng sản thượng thận bẩm sinh bệnh di truyền điều trị phương pháp thay hormon phải chẩn đoán sớm để điều trị sớm tránh tử vong cho trẻ giúp cho trẻ phát triển bình thường Điều trị CAH thách thức Điều trị mức glucocorticoids dẫn đến tăng trưởng chậm lại, tăng cân mức vấn đề dài hạn khác loãng xương Điều trị liều với glucocorticoids fludrocortison dẫn đến tăng huyết áp Chính lý đó, em làm chuyên đề với mục tiêu sau đây: Mô tả triệu chứng lâm sàng tiếp cận chẩn đoán tăng sản thượng thận bẩm sinh Chẩn đoán điều trị tăng sản thượng thận bẩm sinh Cập nhật chẩn đoán điều trị tăng sản thượng thận bẩm sinh NỘI DUNG Dịch tễ Tần số bệnh khác tùy chủng tộc: 1/6000 Tiệp Khắc, 1/11.000 (Obagalan 1980),1/14.000 (G.B Cutler 1990), 1/700 (Nelson 1994)… Việt Nam chưa có tần số cơng bố Theo số liệu bệnh viện Nhi Trung Ương, CAH chiếm 0,01% tổng số bệnh nhân đến viện, 1,4% bệnh nhân khoa nội tiết di truyền, chiếm 2% bệnh rối loạn nội tiết, 70% bệnh rối loạn tuyến thượng thận [4] Tăng sản thượng thận bẩm sinh bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường nên tỷ lệ bệnh hai giới 1/1: 48,4% trẻ trai, 51,6% trẻ gái Thường bệnh không truyền liên tục qua hệ gia đình, bệnh gặp hệ Có tiền sử di truyền rõ ràng 21,9% Tần số người mang gen bệnh khác nhau: 1/39 (Kucerova 1985), 1/50 (Obagalan 1980), 1/60 (White PC 1992) tùy theo chủng tộc Nguy sinh bị bệnh rấ cao gen bệnh tồn gia đình, quần thể Kết hôn họ hàng làm cho tần số bệnh tăng cao rõ rệt Hai bố mẹ dị hợp tử, 25% sinh bị bệnh, 50% dị hợp tử giống bố mẹ [4] Bảng 1: Tóm tắt viết: Các vấn đề sức khỏe liên quan đến chẩn đoán CAH [9], [11] Tác giả (Năm) Bonfig cộng (2007) Mẫu/Cài đặt Mục đích 68 bệnh nhân mắc CAH thể muối phòng khám Để xác định kết chiều cao cuối ảnh hưởng điều trị steroid Thiết kế nghiên cứu Hồi tưởng Kết luận Bệnh nhân mắc CAH đạt chiều cao cuối với liệu pháp thông thường Tổng mức tăng trưởng tuổi dậy giảm đáng kể điều trị thuốc dẫn đến giảm chiều cao cuối Bonfig cộng (2011) Centinkaya and Kara (2011) Harrington cộng (2012) Idris cộng (2014) 51 bệnh nhân mắc CAH từ sơ sinh đến tuổi Bavaria Cả hai giới tính Mặt cắt ngang / Mơ tả Để phân tích mơ hình tăng trưởng trẻ em mắc bệnh CAH chẩn đoán sàng lọc sơ sinh điều trị liều hydrocortisone tương đối thấp năm đầu đời 26 trẻ mắc Để đánh giá Mặt cắt CAH 11 đối tác dụng ngang / chứng khỏe liều Mô tả mạnh độ gluocorticoid tuổi 2-15 mật độ Thổ Nhĩ khoáng xương Kỳ Cả hai (BMD) trẻ giới tính mắc CAH điều tra yếu tố khác ảnh hưởng đến BMD Thời gian sinh trung bình trẻ em mắc bệnh CAH cổ điển, kết chứng tăng huyết áp không điều trị tử cung Điều trị hydrocortisone tương đối thấp năm dẫn đến chiều cao đạt tiềm chiều cao di truyền Trẻ em mắc bệnh CAH có số BMI cao so với kiểm soát khỏe mạnh.Tuổi xương nhóm kiểm sốt (nhìn vào 17ohp), nhóm chẩn đốn muộn bệnh nhân nam cao nhóm kiểm sốt chặt chẽ, nhóm chẩn đoán sớm bệnh nhân nữ 14 bệnh nhân mắc CAH 28 người béo phì 53 người khỏe mạnh độ tuổi 9-20 Úc Cả hai giới tính Để xác định liệu trẻ em mắc CAH có giảm chức mạch máu tăng độ dày môi trường động mạch cảnh (cIMT) so sánh với trẻ khỏe mạnh béo phì Mặt cắt ngang / Mơ tả Trẻ em CAH có rối loạn chức nội mô mạch máu trơn đáng kể so sánh với kiểm soát lành mạnh Rối loạn chức mạch máu so sánh với đối tượng bị béo phì nhẹ đến trung bình 49 bệnh nhân Để xác định Mặt cắt Có tỷ lệ phụ huynh Lin-Su cộng (2011) độ tuổi 6-18 theo học trung tâm y tế Malaysia Cả hai giới tính tình trạng kết ngang / hành vi Mô tả trẻ mắc CAH so với nhóm trẻ em khơng mắc CAH để xác định yếu tố nguy ảnh hưởng đến báo cáo vấn đề hành vi lo lắng / chán nản rút / chán nản, khiếu nại soma, vấn đề xã hội, suy nghĩ ý hành vi phá vỡ quy tắc, hăng, nội tâm hóa ngoại hóa trẻ em CAH so với biện pháp kiểm soát Vấn đề nội tâm hóa trẻ trai CAH cao so với nhóm chứng; Các gái CAH có điều chỉnh tâm lý xã hội tương tự nhóm kiểm sốt Thu nhập gia đình (thu nhập thấp, có nhiều vấn đề hành vi) liều glucocorticoid (liều cao, có nhiều vấn đề hành vi) có liên quan đáng kể đến hành vi có vấn đề cha mẹ 34 bệnh nhân mắc CAH điều trị GH với tuổi trung bình tuổi New York, Hoa Kỳ Cả hai giới tính Kiểm tra xem liệu hormone tăng trưởng (GH) đơn độc hay kết hợp với chất đối kháng hormone giải phóng hormone leutinizing (LHRHa) cải thiện chiều cao trưởng GH đơn độc kết hợp với LHRHa cải thiện chiều cao trưởng thành cuối bệnh nhân mắc CAH Không ngẫu nhiên / Triển vọng với can thiệp thành cuối bệnh nhân mắc CAH Medes-dosSantos et al (2011) Moreira et al (2013) Nabhan cộng (2006) 21 bệnh nhân trước tuổi dậy độ tuổi 210 với CAH 67 đối chứng khỏe mạnh Brazil Cả hai giới tính Để đánh giá tăng trưởng thành phần thể bệnh nhân mắc CAH so sánh họ với đứa trẻ khỏe mạnh Mặt cắt ngang / Hồi tưởng / Mô tả Bệnh nhân phục hồi tăng trưởng với chiều cao trung bình tương tự dân số nói chung; nhiên, chúng có lượng mỡ thể cao hơn, dường nội tạng, khơng có khác biệt da hai nhóm 33 bệnh nhân độ tuổi 6- 17 tham gia phòng khám Sao Paulo, Brazil Cả hai giới tính Nghiên cứu tỷ lệ béo phì hội chứng chuyển hóa bệnh nhân trẻ mắc CAH liên quan đến tỷ lệ lưu hành với điều trị glucocorticoid tiền sử gia đình Mặt cắt ngang / so sánh Bệnh nhân mắc bệnh CAH có tỷ lệ béo phì hội chứng chuyển hóa cao hơn, không tương quan với điều trị glucocorticoid cho thấy béo phì khuynh hướng gia đình yếu tố định quan trọng hồ sơ chuyển hóa bất lợi bệnh nhân CAH 71 bệnh nhân mắc CAH từ 15 tuổi trở xuống Indianapolis, Hoa Kỳ Cả hai giới tính Nghiên cứu tỷ lệ nhiễm trùng đường tiết niệu (UTI) trẻ em mắc bệnh CAH để xác định liệu có mối tương quan thời gian loại phẫu Mặt cắt ngang / Mô tả / Hồi tưởng Tỷ lệ nhiễm trùng tiểu trẻ em mắc CAH tương tự dân số nói chung.Khơng có gia tăng UTI phẫu thuật phận sinh dục trẻ gái bị trì hoãn thuật phận sinh dục trẻ gái ROLl et al (2006) 89 trẻ em thiếu niên có độ tuổi 17 đến Bavaria Bavaria Cả hai giới tính Phân tích giá trị BMI, so với tài liệu tham khảo dựa dân số, cho trẻ em thiếu niên mắc CAH Mặt cắt ngang / Hồi tưởng Trẻ em thiếu niên mắc CAH có nguy béo phì cao Liều Glucocorticoid, tuổi theo thời gian, trưởng thành tuổi xương béo phì cha mẹ góp phần làm tăng số BMI SDS, cân nặng chiều dài sinh, nồng độ leptin huyết thanh, glucocorticoid sử dụng liều khống chất khơng liên quan đến béo phì Cơ chế bênh sinh bệnh tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh Sơ đồ rối loạn tổng hợp hocmôn vỏ thượng thận thiếu hụt enzym [2] Hormon tuyến thượng thận tổng hợp qua đường: Tổng hợp mineralocorticoid hormon chuyển hóa muối nước Sản phẩm cuối aldosteron có tác dụng giữ natri, thải kali cân nước điện giải thể trì huyết áp Tổng hợp glucocorticoid hormon chuyển hóa đường Sản phẩm cuối cortisol có tác dụng chuyển hóa glucid, lipid, protid, calci, phospho, trì huyết áp, ức chế miễn dịch, chống viêm Tổng hợp hormon sinh dục, sản phẩm testosteron Có tác dụng biệt hóa quan sinh dục thành nam giới, phát triển xương, dậy Khi thiếu enzym, hay nhiều đường tổng hợp hormon bị tắc nghẽn hormon chỗ tắc không sản xuất đủ, đặc biệt cortisol, qua chế điều hồ , kích thích tuyến yên sản xuất tiết ACTH gây tăng sản tuyến thượng thận, kích thích tế bào chứa melanin tạo sắc tố đen phân tử ACTH có 13 acid amin đầu giống hormon kích thích tế bào sắc tố (Melanocyte Stimulating Hormone - MSH), tăng ứ đọng tiền chất (precussor) chỗ tắc dẫn đến tăng sản xuất hormon đường tổng hợp không bị tắc Hình 1: Sự rối loạn hormon tăng sản thượng thận bẩm sinh [6] Các thể lâm sàng tăng sản thượng thận bẩm sinh [4] 3.1 Thiếu enzym 21 - OH Gen đột biến thiếu hụt enzym nằm cánh ngắn nhiễm sắc thể số (6 p21), chiếm 90 – 95 % ca CAH, thiếu hụt enzym 21OH gây giảm tổng hợp cortisol, tăng tiền thân cortisol 17OHP progesteron, tăng hormon sinh dục vỏ thượng thận DHEA (dehydroepiandrosteron), D4 androstenedion testosteron (T) gây nam hố trẻ gái, dậy sớm trẻ trai Khi thiếu hoàn toàn enzym gây giảm aldosteron làm natri qua nước tiểu, giảm khối lượng tuần hoàn - hội chứng muối (gặp 75% ca) 3.2 Thiếu enzym 11β-hydroxylase (11-OH): Gen đột biến gây thiếu hụt enzyme nằm cánh dài nhiễm sắc thể số (8 p22), chiếm – % trường hợp CAH, thiếu enzym 11βhydroxylase không sản xuất cortisol aldosteron, gây ứ đọng 11desoxycortisol (S) 11desoxycorticosteron (DOC) hormon sinh dục Do tăng nhiều tiền chất S DOC nên gây tăng huyết áp, thể tăng huyết áp CAH Biểu tăng hormon nam, có hội chứng muối, tuỳ vào thiếu nhiều hay hormon gây chẹn tổng hợp aldosterone (hiếm gặp) 3.3 Thiếu enzym 3β - 01 dehydrogenase (3β HSD) Gen đột biến gây thiếu hụt enzyme nằm cánh ngắn nhiễm sắc thể số (1 p13), thiếu enzym 3β - 01 dehydrogenase nên không chuyển từ pregnenolon thành progesteron, từ 17OH pregnenolon thành 17 OH progesteron từ DHEA thành D4 Androstenedion Do gây thiếu GC, MG, tăng tiền chất 17OH pregnenolon, DHEA Thể nặng, gặp lâm sàng sảy thai tử vong sớm 3.4 Thiếu enzyme 17α- hydroxylase (17OH) Gen đột biến gây thiếu hụt enzyme nằm cánh ngắn nhiễm sắc thể số 10 (10 p24-25), chiếm 1% ca CAH, ngăn cản tổng hợp GC hormon sinh dục, tăng sản xuất aldosteron gây tăng huyết áp Trẻ trai lưỡng tính quan sinh dục ngồi Trẻ gái khơng dậy thì, vơ kinh Các triệu chứng giai đoạn dậ y thiếu hụt phát triển giới tính bình thường, cao huyết áp hạ kali máu 3.5 Thiếu enzym 20, 22 Desmolase Gen đột biến gây thiếu hụt enzyme nằm cánh dài nhiễm sắc thể số 15 (15 p23-24), rối loạn tổng hợp tất hormon vỏ thượng thận, gây suy thượng thận muối sớm kèm theo rối loạn tiêu hố nặng gây tử vong sớm vòng vài ngày hay vài tháng Lưỡng tính quan sinh dục ngồi trẻ trai, trẻ gái bị ảnh hưởng Tăng sản thượng thận bẩm sinh thiếu enzym 21- OH 4.1 Triệu chứng lâm sàng 4.1.1 Tăng sản thượng thận bẩm sinh thể muối Do thiếu hoàn toàn hay gần hoàn toàn enzym 21OHP, chiếm 75% ca thể cổ điển, nên tuyến thượng thận trì cortisol aldosteron bình thường theo chế bù trừ ACTH hoạt tính renin ln tăng cao, tăng tổng hợp androgen Có đến 3/4 trường hợp CAH thể muối có suy thượng thận cấp vào ngày đến ngày 14 sau đẻ Các triệu chứng xuất sớm nôn, tiêu chảy dẫn đến muối, nước sụt cân Nếu không điều trị, có dấu hiệu nước nặng, truỵ tim mạch (tím tái, loạn nhịp tim, ngừng thở, suy tuần hoàn ngoại vi), tăng Kali máu Với trẻ gái thấy dấu hiệu chuyển giới nhẹ phì đại âm vật, phận sinh dục sẫm màu Với trẻ trai khơng có khác thường, dễ nhầm với hẹp môn vị, tắc ruột sơ sinh, tim bẩm sinh, dị ứng sữa bò, ỉa chảy nước cấp Nếu khơng xử lý kịp thời dễ nhanh chóng tử vong vài tuần Sau giai đoạn cấp, khơng điều trị trì đủ có suy thượng thận mạn với xạm da, nước mạn tính dễ bị suy thượng thận cấp có stress hay nhiễm trùng [1] 4.1.2 Tăng sản thượng thận bẩm sinh thể nam hoá đơn [2] Enzym 21-OH thiếu khơng hồn tồn, hoạt độ enzyme 1-3% so với bình thường, nên tăng bù ACTH đủ làm cho nồng độ cortisol máu bình thường, khơng có dự trữ cortisol vỏ thượng thận, có stress khơng có khả tăng tiết đáp ứng Vỏ thượng thận đáp ứng với hoạt tính renin cách tăng tiết aldosteron, khơng có rối loạn nước điện giải Các tiền chất chuyển sang tổng hợp androgen làm cho nồng độ hocmon sinh dục nam tăng mạnh, tăng chuyển đổi thành testosteron Biểu lâm sàng chủ yếu hội chứng nam hoá thai nữ tăng phát triển đặc tính sinh dục phụ nam gây dậy sớm trẻ trai Với trẻ trai: Khi sinh phát triển thể phận sinh dục ngồi hồn tồn bình thường Trong tháng đầu lớn nhanh Từ -3 tuổi phát triển thể mạnh, cao to so với tuổi, dương vật to lên nhanh, có sẫm màu phần sinh dục Từ - tuổi lớn trẻ - 10 tuổi, dấu hiệu dạy thì: Dương vật to, có lơng mu, lơng nách, mọc râu lông thể, mụn trứng cá mặt, giọng trầm, mặt già so với tuổi, bắp phát triển, vạm vỡ dáng đàn ơng Riêng thể tích tinh hồn nhỏ < ml, Tuổi xương lớn tuổi thực, gây cốt hoá sớm sụn tiếp hợp, đến 8- 10 tuổi trẻ ngưng đỉnh tăng trưởng, chiều cao vĩnh viễn khoảng 140 cm tuổi trưởng thành Phát triển trí tuệ bình thường, có số bất thường hành vi Với trẻ gái: Ngay lúc đẻ có phận sinh dục ngồi bất thường - lưỡng giới giả Âm vật to, dài dương vật Các mơi lớn bé dính liền nhau, hình dáng nhăn nheo giống bìu trẻ trai, bên khơng sờ thấy tinh hồn Niệu đạo âm đạo thông đổ vào xoang gốc âm vật (dễ nhầm với tật lỗ đái thấp trẻ trai) Kiểu hình biến dạng phận sinh dục tuỳ mức độ thiếu hụt enzym quy định theo thể Prader, tật lưỡng giới giả (Pseudohermaphrodites) Trẻ ngày lớn nhanh, nam hố dần tồn thể phận sinh dục Sự chuyển giới hoàn toàn trẻ 4-5 tuổi triệu chứng dậy sinh dục sớm Cả hai thể ngừng lớn hoàn toàn lúc - 10 tuổi nên chiều cao vĩnh viễn khơng q 130-135cm Khi trưởng thành có thân hình đàn ơng, vai rộng hơng hẹp, lơng mặt rậm, có lơng- râu theo kiểu nam giới, khơng có vú, khơng có kinh nguyệt tuyến sinh dục buồng trứng tử cung vòi trứng hồn tồn bình thường Phân loại Prader (Các typ nam tính hố phận sinh dục ngồi nữ), có type [2] Type 1: Lỗ niệu đạo âm đạo bình thường, âm vật to, mơi lớn khơng dính Type 2: Xoang niệu đạo - sinh dục hình thùng, lỗ niệu đạo - âm vật sát nhau, âm vật to Type 3: Xoang niệu - sinh dục nhỏ, âm vật to, mơi lớn dính liền bìu Type 4: Âm vật dương vật, lỗ niệu đạo gốc, khơng có âm đạo, mơi lớn giống bìu Typ 5: Âm vật to dương vật, lỗ niệu đạo đầu âm vật 4.1.3 Tăng sản thượng thận bẩm sinh thiếu enzym 21OH thể không cổ điển (khởi phát muộn) Trong thể enzym giảm nhẹ Nồng độ androgen tăng khơng gây lưỡng tính quan sinh dục ngồi thai nữ, khơng gây biểu nam tính hố trước tuổi dậy Đến dậy thì, tuyến yên tăng tiết hormon sinh dục, kích thích tiết androgen thượng thận, tăng cao bất thường gây rối loạn bệnh nhân nữ, ức chế chức buồng trứng, rối loạn kinh nguyệt, tuyến vú phát triển, thấy lơng tóc rậm Có thể mọc lơng sinh dục sớm, rậm lơng tóc, nhiều lơng tơ lưng, ngực, chân, mụn trứng cá mặt Bệnh nhân nam bị ảnh hưởng nồng độ testosteron tinh hoàn tăng cao giai đoạn dậy Có lơng mu có râu sớm, dương vật tăng phát triển sớm 4.2 Triệu chứng xét nghiệm Xét nghiệm máu − Nồng độ aldosteron, cortisol giảm − Nồng độ hormon FSH-LH giảm, Testosteron máu tăng cao Progesteron máu tăng cao − 17 - OHP (17 hydroxy progesteron) tăng cao, tiêu chuẩn vàng để chẩn đốn xác định (bình thường 17OHP < 30,3 ng/ml) Nồng độ hormon sinh dục thương thận tăng cao: DHEA, andostenedion, testosteron Nghiệm pháp kích thích Synacthen thấy rõ rối loạn nghiệm pháp ức chế Dexamethason hormon nam trở bình thường − Điện giải đồ: Na máu giảm, Kali tăng cao 5mEq/l − Định lượng enzyme 21 – OH thiếu hụt có giá trị chẩn đốn đặc hiệu Việt Nam chưa làm − Làm PCR xác định đột biến gen CYP21 nhiễm sắc thể số chẩn đoán đặc hiệu Hiện Việt Nam tìm đột biến base đột biến khác chưa tìm Xét nghiệm nước tiểu Các chất chuyển hoá nước tiểu: 17 - CS (Cetosteroid ) nước tiểu 24 tăng cao từ 10 - 80mg/24h Pregnanetriol tăng Chẩn đốn hình ảnh − Tuổi xương phát triển nhanh tuổi đời − Siêu âm có tử cung, buồng trứng với gái, khơng có khối u vỏ thượng thận − Điện não đồ, IQ để phân biệt với dậy thực Chẩn đoán tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh 5.1 Chẩn đoán xác định Dựa vào lâm sàng xét nghiệm đặc hiệu gián tiếp mô tả để chẩn đoán bệnh theo thể lâm sàng khác - Chẩn đoán tăng sản thượng thận bẩm sinh sớm giai đoạn sơ sinh dựa vào triệu chứng gợi ý sau: + Trẻ sơ sinh có triệu chứng nôn nhiều, từ 1-2 tuần tuổi + Trẻ sinh có phận sinh dục ngồi khơng rõ ràng: trẻ gái âm vật phì đại, khơng sờ thấy tinh hồn, trẻ trai dương vật to bình thường, da sạm, dặc biệt da vùng phận sinh dục thâm đen + Điện giải đồ: natri máu giảm, kali máu tăng Phải nghĩ đến bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh để xử trí kịp thời tránh tử vong cho trẻ - Chẩn đoán tăng sản thượng thận bẩm sinh trẻ lớn: + Trẻ trai 2-3 tuổi có dấu hiệu dậy sớm giả: dương vật phát triển nhanh + Trẻ gái 2-3 tuổi có âm vật phì đại nhanh, phát triển dương vật, khơng có tinh hồn + Cả giới: Chiều cao tăng nhanh, có lơng mu, trứng cá, phát triển bắp, giọng trầm + Xét nghiệm: định lượng 17OHP tăng cao, testosteron tăng, FSH, LH giảm + Xét nghiệm nhiễm sắc thể để xác định giới tính 5.2 Chẩn đoán phân biệt - Ở thể muối cần chẩn đoán phân biệt với tiêu chảy cấp nước, viêm ruột hoại tử, hẹp phì đại mơn vị bẩm sinh - Dậy sớm thật đồng giới, trẻ trai có tinh hồn phát triển với dương vật, thể tích tinh hoàn > ml Nồng độ FSH, LH tăng cao, khơng có rối loạn hormon khác - Dậy sớm giả khác giới trẻ gái u thượng thận nam hoá (Carcinome) U thường lớn 3-6 cm Phát u nhờ chẩn đốn hình ảnh 17 CS nước tiểu tăng cao DHEA huyết tương tăng 17OHP máu không tăng Khi làm test ức chế dexamethason, nồng độ DHEA huyết tương nồng độ 17CS niệu khơng giảm, giúp chẩn đốn phân biệt với CAH - U buồng trứng gây nam hố, gặp, DHEA huyết tương 17CS niệu không tăng - Buồng trứng đa nang, nguyên nhân thường gặp tăng tiết androgen buồng trứng, triệu chứng nam hố gặp Hay gặp triệu chứng rậm lông Bệnh nhân mập phì, tăng insulin máu, rối loạn dung nạp glucose FSH giảm, LH tăng Testosteron tăng Andostenedion huyết tương tăng cao Điều trị 6.1 Nguyên tắc điều trị Tăng sản thượng thận bẩm sinh bệnh điều trị liệu pháp thay hormon thiếu hụt suốt đời, giúp ức chế hormon thừa testosteron Nhưng tùy theo thể lâm sàng khác nhau, dùng thuốc khác Cần phát sớm, điều trị sớm tránh tử vong cho trẻ đưa trẻ sống bình thường Có số loại thuốc dùng để thay cho hormon tự nhiên cortisol là: hydrocortisone, cortisone, prednisolone, dexamethasone Mỗi loại thuốc có thời gian tác động khác Hydrocortisone có cơng hiệu tương tự cortisone, prednisolone có cơng hiệu mạnh gấp lần, dexamethasone gấp 40 – 80 lần cortisone Prednisolone dexamethasone có thời gian tác động tương đối dài Cortisone hydrocortisone có thời gian tác động ngắn hơn,tốt nên uống hai ba lần ngày Prednisolone, với thời gian tác động lâu hydrocortisone cortisone (tác động 12-24h), có nhiều khả làm chậm tăng trưởng so với loại thuốc tác động ngắn Hydrocortisone loại thuốc nên dùng cho trẻ bị CAH Dexamethossone (Dexamethasone) thường coi không phù hợp cho trẻ tăng trưởng công hiệu lớn thời gian tác động kéo dài (24 – 48h), gây cản trở tăng trưởng Tuy nhiên, trẻ đạt chiều cao bình thường người lớn, dexamethasone có hiệu tốt, giúp kiểm sốt bệnh 24/24 giờ, ngày phải uống lần Nếu cần thêm hormon giữ muối, bệnh nhân dùng fludrocortisone (Florinef) [6] 6.2 Điều trị suy thượng thận cấp trẻ sơ sinh trẻ nhỏ - Tiêm tĩnh mạch hay tiêm bắp Hemisuccinate Hydrocortisone (HC) (ống 100mg) với liều : 25mg/mũi cho trẻ < tháng; 50mg/mũi cho trẻ > tháng Sau tiêm 25-30mg / lần x lần / ngày huyết động ổn định Với liều cao HC đủ để bù cho thiếu hụt MC, nên DOC (Syncortyl) không dùng - Desoxycorticosterone Acetate 5mg tiêm bắp sâu hàng ngày Khi trẻ hết nôn, hết nước, trẻ ăn uống bình thường thơi khơng tiêm Chuyển sang uống hydrocortisol viên 10mg với liều 15 – 25mg/m2 da Uống florinef viên 0,1mg với liều 0,05 – 0,15mg/24h - Nếu có biểu nước, muối [1]: Truyền dịch NaCl 0,9% dung dịch glucose (5%) với tỷ lệ 1:1, trung bình khoảng 10-15 ml/ kg/ ngày Nếu sốc nặng có định Plasma, Dextran Sau có kết điện giải đồ bù theo điện giải đồ: Bù Natri thiếu hụt theo công thức Q = (140-Na(mmol))x0,6x cân nặng (kg) Đến Na+ tăng, K+ giảm bình thường, trẻ khơng nơn, hết nước thơi - Các điều trị hỗ trợ khác Trong trường hợp hạ glucose máu nặng định tiêm tĩnh mạch chậm dung dịch glucose 10% 3ml/kg, lặp lại cần Trong trường hợp nhiễm toan nặng Chống toan máu: Dung dịch Bicarbonate 4,2%(2ml = 1mmol) tính theo cơng thức Q = BE x P/3 (kg) Điều trị tăng K+ máu K+ > 7mmol/l Kayexalate thụt hậu môn 12g/kg/ngày truyền tĩnh mạch dung dịch CaCl2 6.3 Điều trị trì suốt đời Giai đoạn sơ sinh [4] Thuốc Hydrocortisone (viên 10 mg) 9α Fludrocortison (viên 0,1mg) Muối Ngày đầu 50mg/m2/ngày (chia lần) 37,5 µg/ngày (chia lần) 2g/ngày (chia lần) Ngày thứ 15 30mg /m2/ngày (chia lần) 37,5 µg/ngày (chia lần) 2g/ngày (chia lần) Ngày thứ 30 Điều chỉnh liều Điều chỉnh liều Giai đoạn sau 30 ngày tuổi - Hydrocortisone (viên 10 mg), liều: 15-20 mg/ m2/ ngày chia 2-3 lần Dưới tuổi: 2,5 - 5mg/24 chia làm 2-3 lần Dưói tuổi - 10mg/24 chia - lần Trên 10 tuổi 10 - 20mg/24 chia - lần [1] - 9α Fludrocortison (viên), liều 0,1mg/m2/ ngày cho thể muối - Uống thêm hàng ngày nước muối-đường với lượng Na 1-5 mmol / ngày, tuỳ theo tình trạng bệnh nhân, 1-2 năm đầu với thể muối Khả điều chỉnh chuyển hoá muối- nước tăng dần theo tuổi, lớn trẻ ăn chế độ ăn nhiều muối - Cần tăng liều hydrocortisone khi: Khi trẻ mệt, ốm, đặc biệt sốt cao (nhiệt độ 38,5°C) Khi trẻ cần thuốc gây mê lý Nhất thiết phải tiêm hydrocortisone cho trẻ trước gây mê, khơng trẻ tử vong Khi trẻ nôn, tiêu chảy Cơ thể trẻ không cần đương đầu với nhu cầu phát sinh thêm ốm, mà dày trẻ khơng hấp thu thuốc điều trị CAH theo cách thông thường Hãy đề nghị bác sĩ tiêm hydrocortisone cho trẻ Nếu trẻ bị nơn tiêu chảy nặng tốt cho trẻ nhập viện điều trị Không cần tăng liều hydrocortisone trường hợp cắt, mổ nhỏ trầy xước, kể gây mê cục (tiêm gần vết cắt, mổ để tê liệt cảm giác) Tuy nhiên, vết thương nặng (ví dụ gãy tay, gãy chân) cần tăng liều hydrocortisone) Trường hợp căng thẳng thần kinh (ví dụ hồi hộp trước kỳ thi) khơng cần tăng liều hydrocortisone.Tuy nhiên, trước tham gia môn thể thao đòi hỏi dai sức tăng liều [7] Tăng liều lên gấp – lần hàng ngày Trường hợp nặng tăng gấp – 10 lần - Trường hợp khơng có Hydrocortisone viên, dùng prednisolon với liều trì 4,8-5g/ m2/ngày Kết hiệu hơn, thường gây hội chứng Cushing thuốc suy thượng thận cấp tính 6.4 Phẫu thuật tạo hình phận sinh dục ngồi cho trẻ gái Nếu trẻ gái sau điều trị nội khoa ổn định vần phải phẫu thuật chỉnh hình cắt bỏ âm vật phì đại, tạo hình niệu đạo Trước mổ hai thì, mổ Phẫu thuật từ tháng tuổi giúp cải thiện tình trạng tâm lý cho bệnh nhân gia đình, cải thiện chức sinh dục, sinh sản cho bệnh nhân sau Về sau, âm đạo nong để kinh nguyệt ngồi dễ sinh hoạt tình dục Các hormon buồng trứng tiết trẻ dậy làm mềm mơ giúp âm đạo dễ co giãn [9] 7 Theo dõi quản lý bệnh nhân: Cần bác sỹ chuyên khoa theo dõi lâu dài Cần có hợp tác bố mẹ, gia đình bệnh nhân chặt chẽ đề phòng sử dụng thuốc khơng đều, biến chứng bất thường − Dùng thuốc liều gây hội chứng Cushing mặt tròn,béo phì, vết rạn − − − − − da, chậm lớn, loãng xương, cao huyết áp Dùng thuốc không đủ liều thuốc nên không ức chế nam hóa Phì đại nhanh âm vật, dương vật Tốc độ lớn nhanh Tuổi xương phát triển nhanh, bắp phát triển Mụn trứng cá, lông sinh dục sớm, 17OHP tăng, testosteron tăng Cần phải quản lý bệnh nhân khám định kỳ kiểm tra lâm sàng xét nghiệm − − − − − − Chiều cao, cân nặng Dấu hiệu Cushing Các triệu chứng cường androgen Đo huyết áp Chụp tuổi xương Với trẻ gái kiểm tra phát hẹp âm đạo cần hướng dẫn nong để sau lớn lên trẻ khơng gặp khó khăn lập gia đình [10] Dự phòng Chẩn đốn trươc sinh CAH thực tháng đầu thai kỳ nhờ phương pháp định lượng nồng độ hormon nước ối, xác định typ HLA cảu tế bào gai rau tế bào nước ối, phân tích di truyền phân tử tế bào gai rau tế bào nước ối Trước chủ yếu dựa vào nồng độ 17-CS pregnanetriol nước ối Hiện chủ yếu nồng độ 17 – OHP tăng cao nước ối Phương pháp áp dụng cho gia đình có mắc bệnh Phân tích di truyền phân tử làm AND chiết xuất từ gai rau hay tế bào nước ối (đối với gene CYP21, C4 HLA typ I, II [8]) Dựa kết chẩn đoán sớm này, điều trị trước sinh thực cho thai gái mắc bệnh Người phụ nữ mang thai dùng dexamethasone liều 20 µg/kg chia 2-3 lần từ biết có thai khơng muộn sau tuần kể từ ngày kỳ kinh cuối Điều trị làm ức chế tiết androgen thượng thận, làm giảm nam hóa quan sinh dục ngồi thai gái Sau ngày kỳ kinh cuối khoảng 10-11 tuần, kỹ thuật sinh thiết gai rau thực sau xác định giới tính thai nhi, điều trị tiếp tục cho thai gái mắc bệnh kỳ sinh nở Tuy nhiên có nhiều tác dụng phụ gây phù, tăng huyết áp, thai nhi có mặt Cushing, nguy sảy thai [5] Làm sàng lọc sơ sinh CAH trẻ đẻ ngày đầu Việc chẩn đoán bệnh dễ dàng định lượng nồng độ 17 – OHP máu Mục đích cảu sàng lọc sơ sinh để phát bệnh đề phòng xuất suy thượng thận cấp đe dọa đến tính mạng Bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang, nồng độ 17 – OHP máu lấy gót chân vào ngày thứ – sau sinh tăng cao rõ rệt có nghi ngờ CAH Với trẻ đẻ non, bệnh lý hay bị stress thường có xu hướng tăng cao dương tính giả, ngưỡng cắt tùy theo cân nặng từ 165ng/ml với trẻ 2200gr Hoặc 400nmol/l trẻ đẻ non trước 35 tuần 150 nmol/l với trẻ 35 – 36 tuần (tại Thụy Điển) Chẩn đoán xác định cần định lượng lần nồng độ 17 – OHP máu/huyết thanh, steroid nước tiểu hay phân tích gen CYP21 Khi cần làm xét nghiệm đặc hiệu định lượng androgenedion, aldosteron, cortisol, testosteron [3] Triển vọng Nếu điều trị cách, trẻ em bị tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh sống sống bình thường tham gia đầy đủ vào trường học hoạt động khác Các bé gái mắc CAH tăng trưởng phát triển bình thường, có chu kỳ kinh nguyệt đặn có con, có hội thụ thai cao Nếu hormon khơng cân (có thể qn khơng uống thuốc), chu kỳ khơng chí tắt kinh tạm thời Do hầu hết trẻ gái mắc bệnh CAH trải qua phẫu thuật âm đạo nhỏ, lớn lên lại sẹo mổ Âm đạo khơng đủ giãn rộng phụ nữ sinh con, thường mổ lấy thai thay đẻ đường Trong trình chuyển sinh con, phụ nữ cần tăng liều hydrocortisone [6] KẾT LUẬN Tăng sản thượng thận bẩm sinh rối loạn phổ biến phân biệt giới tính nguyên nhân phổ biến quan sinh dục mơ hồ trẻ sơ sinh Trẻ gái sinh với tình trạng thường với âm vật mở rộng, có cấu trúc sinh sản bên bình thường Trẻ trai sinh với tình trạng có phận sinh dục bình thường sinh, trở nên bắp phát triển lơng mu giọng nói trầm trước tuổi dậy Nữ giới mắc CAH cần liệu pháp thay hormone số trường hợp, phẫu thuật tái tạo Nam giới mắc CAH thường cần theo dõi y tế Với quản lý y tế, quản lý phẫu thuật hỗ trợ tâm lý xã hội, trẻ em mắc bệnh CAH có sống đầy đủ khỏe mạnh, sinh có tuổi thọ bình thường TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 Bộ Y Tế (2018), "Tăng sản thượng thận bẩm sinh", Hướng dẫn chẩn đoán điều trị số bệnh thường gặp trẻ em, tr 618-621 Cao Quốc Việt, Nguyễn Thị Phượng (2013), Tăng sản thượng thận bẩm sinh, Bài giảng Nhi Khoa tập II, Nhà xuất Y Học Nguyễn Thu Nhạn (2016), Bệnh lý tuyến thượng thận, Sách giá khoa Nhi Khoa, Nhà xuất Y Học Hoàng Thị Thủy Yên (2015), Tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh, Giáo trình đại học Nhi Khoa tập II, 282-287 White PC (2009), "Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia", Nat Rev Endocrinol 5(9), tr 490-498 G L Warne (2002), "Your children with Congenital Adrenal Hyperplasia", The Royal children's hospital C.Crowford Z Huma, M.I New (1996), "Congenital adrenal hyperplasia.", Clinical Pediatric Endocrinology, tr 536-551 F Elmougy cộng (2018), "CYP21A2 genetic profile in 14 Egyptian children with suspected congenital adrenal hyperplasia: a diagnostic challenge", Ann N Y Acad Sci 1415(1), tr 11-20 L Fleming, M Van Riper K Knafl (2017), "Management of Childhood Congenital Adrenal Hyperplasia-An Integrative Review of the Literature", J Pediatr Health Care 31(5), tr 560-577 C Kamrath cộng (2018), "Androgen excess is due to elevated 11-oxygenated androgens in treated children with congenital adrenal hyperplasia", J Steroid Biochem Mol Biol 178, tr 221-228 K A Metwalley, H S Farghaly A Abdelhamid (2018), "Homocysteine Level in Children with Classic Congenital Adrenal Hyperplasia: Relationship to Carotid Intimal Wall Thickness and Left Ventricular Function", Horm Res Paediatr 90(4), tr 228-235  ... chứng lâm sàng tiếp cận chẩn đoán tăng sản thượng thận bẩm sinh Chẩn đoán điều trị tăng sản thượng thận bẩm sinh Cập nhật chẩn đoán điều trị tăng sản thượng thận bẩm sinh NỘI DUNG Dịch tễ Tần số... phận sinh dục thâm đen + Điện giải đồ: natri máu giảm, kali máu tăng Phải nghĩ đến bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh để xử trí kịp thời tránh tử vong cho trẻ - Chẩn đoán tăng sản thượng thận bẩm. .. đốn tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh 5.1 Chẩn đoán xác định Dựa vào lâm sàng xét nghiệm đặc hiệu gián tiếp mơ tả để chẩn đốn bệnh theo thể lâm sàng khác - Chẩn đoán tăng sản thượng thận bẩm sinh