Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương vitamin k

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ THỊ THANH NGA NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI NHŨ TƯƠNG VITAMIN K1 LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2012 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ THỊ THANH NGA NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI NHŨ TƯƠNG VITAMIN K1 LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ MÃ SỐ : 60.73.01 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Trần Linh TS Trần Thị Hải Yến HÀ NỘI - 2012 LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: TS Nguyễn Trần Linh TS Trần Thị Hải Yến Là thầy, cô trực tiếp hướng dẫn, bảo giúp đỡ tơi suốt q trình thực luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới DS Chử Quốc Huy, thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, bạn em sinh viên nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng sau đại học tồn thể thầy giáo, cán nhân viên trường đại học Dược Hà Nội – người dạy bảo giúp đỡ suốt trình học tập nghiên cứu Tơi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Công ty cổ phần Traphaco, tồn thể anh chị em phòng Nghiên cứu & phát triển bạn đồng nghiệp công ty tạo điều kiện thuận lợi cho suốt trình học tập thực đề tài Và cuối cùng, cho phép tơi bày tỏ lòng biết ơn tới người thân gia đình, bạn bè – người dành cho quan tâm, chia sẻ giúp đỡ tận tình Hà Nội, ngày tháng năm 2012 Học viên Ngô Thị Thanh Nga MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Đại cương vitamin K1 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Nguồn gốc nhu cầu 1.1.3 Tính chất vật lý 1.1.4 Độ ổn định 1.1.5 Tác dụng dược lý chế tác dụng 1.1.6 Chỉ định liều dùng 1.1.7 Chống định 1.1.8 Một số dạng bào chế chứa vitamin K1 1.1.9 Một số nghiên cứu vitamin K1 1.2 Đại cương vi nhũ tương 1.2.1 Khái niệm vi nhũ tương 1.2.2 Thành phần vi nhũ tương 1.2.3 Sự khác vi nhũ tương, nhũ tương thô nhũ tương nano 11 1.2.4 Cấu trúc vi nhũ tương phương pháp xác định cấu trúc vi nhũ tương 12 1.2.5 Ưu nhược điểm vi nhũ tương 14 1.2.6 Khả ứng dụng vi nhũ tương 14 1.2.7 Một số công trình nghiên cứu vi nhũ tương 16 Chương NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 21 2.1.2 Nguyên vật liệu 21 2.1.3 Thiết bị nghiên cứu 22 2.2 Phương pháp nghiên cứu 22 2.2.1 Phương pháp bào chế vi nhũ tương vitamin K1 22 2.2.2 Phương pháp xây dựng giản đồ pha 23 2.2.3 Phương pháp xác định số tiêu chất lượng vi nhũ tương vitamin K1 24 2.2.4 Phương pháp đánh giá độ ổn định vi nhũ tương vitamin K1 27 Chương THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 29 3.1 Thẩm định phương pháp định lượng vitamin K1 29 3.1.1 Khảo sát tính thích hợp hệ thống sắc ký 29 3.1.2 Thẩm định quy trình định lượng 30 3.2 Khảo sát số yếu tố ảnh hưởng đến hình thành vi nhũ tương 33 3.2.1 Ảnh hưởng tỷ lệ chất diện hoạt 33 3.2.2 Ảnh hưởng loại chất diện hoạt 37 3.2.3 Ảnh hưởng chất đồng diện hoạt cơng thức có chất diện hoạt Tween 80 39 3.2.4 Ảnh hưởng chất đồng diện hoạt cơng thức có chất diện hoạt Tween 20 42 3.3 Đánh giá số tiêu chất lượng vi nhũ tương 45 3.3.1 Lựa chọn số công thức để đánh giá số tiêu chất lượng vi nhũ tương 45 3.3.2 Đánh giá số tiêu chất lượng vi nhũ tương 46 3.4 Đánh giá ảnh hưởng số yếu tố đến độ ổn định vi nhũ tương vitamin K1 48 3.4.1 Sơ đánh giá số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định vi nhũ tương vitamin K1 49 3.4.2 Bước đầu theo dõi độ ổn định vi nhũ tương vitamin K1………… 54 Chương BÀN LUẬN 58 4.1 Về phương pháp định lượng vitamin K1 58 4.2 Về giản đồ pha yếu tố ảnh hưởng tới vùng tạo vi nhũ tương giản đồ pha 58 4.3 Về ảnh hưởng số yếu tố đến đặc tính vi nhũ tương 60 4.3 Về yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định vi nhũ tương vitamin K1 62 4.4 Về phương pháp bào chế khả ứng dụng vi nhũ tương vitamin K1 63 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AUC: Area under the curve BHT: Butyl hydroxy toluen CDH: Chất diện hoạt CĐDH: Chất đồng diện hoạt CT: Công thức DĐVN IV: Dược điển Việt Nam IV GĐP: Giản đồ pha HLB: Hydrophile lipophile balance (Chỉ số cân dầu nước) HPLC: High performace liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) KTTP: Kích thước tiểu phân PEG: Polyethylen glycol PDI: Polydispersity index (Chỉ số đa phân tán) PG: Propylen glycol RSD: Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) SD: Standard deviation (Độ lệch chuẩn) T 80: Tween 80 T 20: Tween 20 VNT: Vi nhũ tương DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số dạng bào chế chứa vitamin K1 Bảng 1.2 Sự khác vi nhũ tương, nhũ tương thô nano nhũ tương 11 Bảng 2.3 Các nguyên vật liệu sử dụng trình thực nghiệm 21 Bảng 2.4 Các thiết bị nghiên cứu sử dụng trình thực nghiệm 22 Bảng 3.5 Kết kiểm tra tính thích hợp hệ thống sắc ký 29 Bảng 3.6 Mối tương quan nồng độ vitamin K1 diện tích pic 31 Bảng 3.7 Kết kiểm tra độ lặp lại phương pháp (n = 3) 32 Bảng 3.8 Kết kiểm tra độ phương pháp 33 Bảng 3.9 Các điểm chuyển pha hệ glycerin, nước, vitamin K1/T 80 (1/9) 34 Bảng 3.10 Các điểm chuyển pha hệ glycerin, nước, vitamin K1/T 80 (1/15) 35 Bảng 3.11 Các điểm chuyển pha hệ glycerin, nước, vitamin K1/T 80 (1/20) 35 Bảng 3.12 Các công thức đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ chất diện hoạt 37 Bảng 3.13 Các điểm chuyển pha hệ glycerin, nước, vitamin K1/T 20 (1/20) 38 Bảng 3.14 Các điểm chuyển pha hệ PEG 600, nước, vitamin K1/T 80 (1/20) 39 Bảng 3.15 Các điểm chuyển pha hệ PG, nước, vitamin K1/T 80 (1/20) 40 Bảng 3.16 Các CT đánh giá ảnh hưởng CĐDH CT có CDH T 80 41 Bảng 3.17 Các điểm chuyển pha hệ PEG 600, nước, vitamin K1/T 20 (1/20) 43 Bảng 3.18: Các CT đánh giá ảnh hưởng CĐDH CT có CDH T 20 44 Bảng 3.19 Các công thức VNT lựa chọn 45 Bảng 3.20 Phần trăm vitamin K1 giải phóng qua màng theo thời gian 46 Bảng 3.21 Một số tiêu chất lượng khác vi nhũ tương 48 Bảng 3.22 Ảnh hưởng pH tới màu sắc, độ VNT vitamin K1 49 Bảng 3.23 Các công thức đánh giá ảnh hưởng hệ đệm 50 Bảng 3.24 Ảnh hưởng loại đệm tới độ ổn định VNT vitamin K1 51 Bảng 3.25 Các công thức đánh giá ảnh hưởng chất chống oxy hóa 51 Bảng 3.26 Hàm lượng vitamin K1 lại sau tháng điều kiện lão hóa cấp tốc 52 Bảng 3.27 Các công thức đánh giá ảnh hưởng ánh sáng nhiệt độ 52 Bảng 3.28 Cảm quan mẫu sau thời gian bảo quản 53 Bảng 3.29 Hàm lượng vitamin K1 lại sau tháng bảo quản 54 Bảng 3.30 Bảng CT VNT theo dõi độ ổn định 54 Bảng 3.31 Kết theo dõi độ ổn định VNT vitamin K1 (CT1**) 55 Bảng 3.32 Kết theo dõi độ ổn định VNT vitamin K1 (CT2**) 55 Bảng 3.33 Kết theo dõi độ ổn định VNT vitamin K1 (CT3**) 56 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Các dạng cấu trúc vi nhũ tương 12 Hình 2.2 Sơ đồ bào chế vi nhũ tương vitamin K1 23 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ vitamin K1 Spic 31 Hình 3.4 Giản đồ pha hệ có tỷ lệ chất diện hoạt khác 36 Hình 3.5 Giản đồ pha hệ có chất diện hoạt khác 38 Hình 3.6 Giản đồ pha hệ có CDH T 80 CĐDH khác 40 Hình 3.7 Giản đồ pha hệ có CDH T 20 CĐDH khác 43 Hình 3.8 Các công thức vi nhũ tương lựa chọn giản đồ pha 45 Hình 3.9 Đồ thị % vitamin K1 giải phóng qua màng từ VNT bào chế theo CT2* 47 Vì vậy, vấn đề bảo quản cho VNT vitamin K1 quan trọng đặc biệt triển khai vào sản xuất Nên bảo quản vào bao bì thủy tinh màu dùng bao bì thứ cấp có tác dụng cản ánh sáng 4.4 Về phương pháp bào chế khả ứng dụng vi nhũ tương vitamin K1 Khác với nhũ tương nano nhũ tương bào chế đòi hỏi kỹ thuật phức tạp cần tác động lượng cao nên phải đòi hỏi số thiết bị đặc biệt, thuốc tiêm VNT vitamin K1 bào chế đơn giản khơng cần thêm máy móc hỗ trợ [26] Điều tạo điều kiện thuận lợi triển khai vào thưc tế VNT vitamin K1 với nhiều ưu điểm: KTTP nhỏ (< 50 nm), độ nhớt thấp, bền nhiệt động học nên việc bào chế thành công VNT vitamin K1 tạo hướng đầy triển vọng cho dạng bào chế cần hàm lượng dược chất cao Tuy nhiên, song song với ưu điểm vượt trội VNT có giới hạn định khả ứng dụng Với hàm lượng CDH cao (20%) nên dùng dễ gây nhiều độc tính, ứng dụng cần đánh giá độ an toàn 63 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN: Qua nghiên cứu thực nghiệm, thu số kết luận sau: Về xây dựng công thức bào chế đánh giá số tiêu chất lượng vi nhũ tương vitamin K1 - Đã xây dựng giản đồ pha với tỷ lệ CDH/vitamin K1 khác đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ CDH - Đã xây dựng giản đồ pha sử dụng CDH khác nhau, giản đồ pha sử dụng CĐDH khác đánh giá ảnh hưởng CĐDH công thức chứa CDH Tween 20 Tween 80 Tỷ lệ CĐDH = 50% cho KTTP VNT nhỏ đảm bảo độ ổn định VNT - Đã lựa chọn công thức VNT đánh giá số tiêu chất lượng VNT vitamin K1: thể chất, KTTP, zeta, tỷ trọng, số khúc xạ, pH khả giải phóng qua màng celulose acetat 0,08µm Về bước đầu theo dõi độ ổn định vi nhũ tương bào chế - Đã đánh giá số yếu tố đến độ ổn định VNT vitamin K1: + pH: VNT vitamin K1 ổn định khoảng pH thích hợp 5,5 - 6,5 + Loại đệm: qua khảo sát ba loại đệm phosphat, citrat, acetat pH = với nồng độ đệm 1% chúng tơi thấy có đệm citric đảm bảo độ ổn định vitamin K1 điều kiện bảo quản + Chất chống OXH: qua khảo sát ba chất chống OXH: BHT, natri metabisulfit, dinatri EDTA pH với nồng độ đệm 1% thấy có BHT làm tăng độ ổn định vitamin K1 điều kiện bảo quản + Ánh sáng: Vitamin K1 bị phân hủy nhanh ánh sáng, bị phân hủy hết sau tháng chiếu sáng liên tục Vì cần bảo quản vitamin K1 điều kiện tránh ánh sáng lọ thủy tinh màu sử dụng bao bì thứ cấp 64 + Nhiệt độ: Hàm lượng vitamin K1 lại sau tháng mẫu bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40oC ± 2oC) khác không nhiều so với mẫu bảo quản nhiệt độ phòng thí nghiệm Qua sơ kết luận vitamin K1 không bị phân hủy nhiệt độ - Bước đầu đánh giá độ ổn định VNT lựa chọn: sau tháng theo dõi điều kiện thường, tránh sáng tủ vi khí hậu ổn định mặt hình thức, hàm lượng vitamin K1 lại 96%, pH dung dịch khơng bị thay đổi nhiều, nằm khoảng pH ổn định khảo sát KIẾN NGHỊ Do thời gian thực có hạn, nghiên cứu đánh giá luận văn dừng lại nghiên cứu bước đầu vi nhũ tương vitamin K1 Để hoàn thiện thêm luận văn này, xin kiến nghị số vấn đề cần tiếp tục nghiên cứu: Tiếp tục theo dõi độ ổn định mẫu VNT • vitamin K1 Nghiên cứu ứng dụng bào chế dạng thuốc tiêm vi • nhũ tương vitamin K1 65 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt: Bộ Y tế (2007), Dược lý học tập 2, Nhà xuất Y học, trang 115 - 116 Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, trang 928 - 930 Bộ Y tế (2006), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc tập 1, Nhà xuất Y học, trang 112 - 120 Bộ Y tế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, NXB Y học, trang 210 – 218 Phạm Thị Phương Dung (2011), Nghiên cứu bào chế gel chứa tiểu phân nano vitamin K1, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ đại học khóa 2006 – 2011 Đặng Thị Hiền 2007), Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ khóa 2002 – 2007 Chử Quốc Huy (2012), Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương vitamin K1, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ khóa 2007 - 2012 Nguyễn Thị Hương (2008), Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc tiêm vitamin K1, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ khóa 2003 – 2008 Lê Thị Thu Trang (2009), Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương meloxicam dùng qua da, Luận văn thạc sỹ dược học khóa 2007 - 2009 Tài liệu tiếng Anh: 10 Adwoa O N., David W O., Diana S C (2008), “Cremophor – free intravenous microemulsions for paclitaxel I: Formulation, cytotoxicity and hemolysis”, International Journal of Pharmaceutics, 349(1-2), pp 108 - 116 11 British Pharmacopoeia Commission (2012), British Pharmacopoeia 2012, Monograph: "Phytomenadion", "Phytomenadion Injection", database on the Internet, available from: http://www.pharmacopoeia.co.uk 12 Bu H Z., Gukasyan H J., Goulet L., Lou X J., Xiang C., Koudriakova T (2007), "Ocular disposition, pharmacokinetics, efficacy and safety of nanoparticleformulated ophthalmic drugs", Current Drug Metabolism, 8(2), pp 91-107 13 Cai – Xia H., Zhong – Gui H., Jian – Qing G (2010), “Microemulsion as drug delivery systems to improve the solubility and the bioavailability of poorly water – soluble drugs”, Drug delivery, 7(4), pp 445 – 460 14 Date A A., Nagarsenker M S (2008), “Design and Evaluation of Microemulsions for Improved Parenteral Delivery of Propofol”, AAPS PharmSciTech, Vol.9, No.1, pp 138 - 144 15 Date A A., Nagarsenker M S (2008), “Parenteral microemulsions: An overview”, International Journal of Pharmaceutics, 355(1-2), pp 19 - 30 16 Gupta S., Moulik S P., Lala S., Basu M K., Sanyal S K., Datta S (2005), “Designing and testing of an Effective Oil - in - Water - Microemulsion Drug Delivery System for in Vivo Application”, Drug Delivery, 12(5), pp 267 - 273 17 Han-zu X., Yao Y., Jian-hao L., Yu-fei T (2007), “Preparation and properties of Vitamin K1 Subnano-emulsion”, Central South Pharmacy, 3, pp 219 221 18 Iscan Y., Wissing S A., Hekimoglu S., Muller R H (2005), “Solid lipid nanoparticles (SLN) for topical drug delivery: incorporation of the lipophilic drugs N,N-diethyl-m-toluamide and vitamin K”, Pharmazie, 60(12), pp 905 - 909 19 Jaepyoung C., Jin C C., Pungsok L., Mase L., Euichaul O (2010), “Formulation and Evaluation of an Alternative Triglyceride - free Propofol Microemulsion”, Archives Pharmacal Research, Vol 33, No 9, pp 1375 - 1387 20 Kenneth A Connors et al (1986), “Accelerated aging: Prediccal of chemical stability of pharmaceutical”, International Journal of Pharmaceutics, 293, pp 101 - 125 21 Kreilgaard M (2002), “Influence of microemulsions on cutaneous drug delivery”, Advanced Drug Delivery Reviews, 54, pp 77 - 98 22 Lawrence M J., Rees G D (2000), “Microemulsion-based media as novel drug delivery systems”, Advanced Drug Delivery Reviews, 45(1), pp 89 - 121 23 Martin Malmsten (2002), Surfactant and polymer in drug delivery, Informa Healthcare, pp 99 – 107 24 Niazi S K (2009), Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulation, Informa healthcare, vol 6, pp 357 - 358 25 Øie S., Trenk D., Guentert T W., Mosberg H., Jähnchen E (1988), "Disposition of vitamin K1 after intravenous and oral administration to subjects on phenprocoumon therapy", International Journal of Pharmaceutics, 48(1), pp 223 230 26 Rao J., Mcclements D J (2011), "Formation of Flavor Oil Microemulsions, Nanoemulsions and Emulsions: Influence of Composition and Preparation Method", Journal of Agricultural and Food Chemistry, pp 5026 - 5035 27 Rhee Y S., Park C W., Nam T Y., Shin T Y., Chi S C., Park E S (2007), “Formulation of Parenteral Microemulsion Containing Itraconazole”, Archives Pharmacal Research, Vol 30, No 1, pp 114 - 123 28 Rowe R C., Sheskey P J., Quinn M E (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, 6th ed, Pharmaceutical Press, pp 542 - 548 29 Sewell G J., Palmer A J (1988), "The formulation and stability of a unit- dose oral vitamin K1 preparation", Journal of Clinical Pharmacy Therapeutics, 13(1), pp 73 - 76 30 Shah K.A., Date A.A., Joshi M.D., Patravale V.B (2007), "Solid lipid nanoparticles (SLN) of tretinoin: potential in topical delivery", International Journal of Pharmaceutics, 345(1-2), pp 163 - 171 31 Shah N S., Lazarus M C., Bugdodel R., Hsia S L., He J., Duncan R., Baumann L (2002), "The effects of topical vitamin K on bruising after laser treatment", Journal of the American Academy of Dermatology, 47(2), pp 241- 244 32 Shu – Xia C., Shu – fang N., Li L., Chang – guang W., Wei – san P., Jian – ping S (2009), “Preparation and Evaluation of Self – Microemlsifying Drug Delivery System Containing Vinpocetine”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 35(5), pp 603 - 611 33 Strickley R G (2004), "Solubilizing excipients in oral and injectable formulations", Pharmaceutical Research, 21(2), pp 201 - 230 34 Swarbrick J., Boylan J C (1990), Encyclopodia of Pharmaceutical Technology: Emulsion and microemulsion, Marcel Dekker, Inc., New York, USA, pp 1080 - 1083 35 Sweetman S C (2009), "Vitamin K Substances", Martindale 36: The Complete Drug Reference, CD - ROM, Pharmaceutical Press 36 Tadros T F (2005), Applied surfactants: principles and applications, WILEY - VCH Verlag GmbH & Co.KGaA, pp 115 - 333 37 Trissel L A (2009), Trissel'sTM Stability of Compounded Formulations, Monograph: "Phytonadione", database on the Internet, available from: http://online.statref.com 38 United States Pharmacopoeia Convention (2011), The United States 34 Pharmacopoeia and The National Formulary 29, Monograph: "Phytomenadion", "Phytomenadion Injection", USP Convention, database on the Internet, available from: http://www.uspnf.com/uspnf 39 Wu L., Gui S (2007), “Advances on microemulsion application in injection delivery system”, Chinese Journal of New Drugs, Vol.16 No.23, pp 1927 – 1929 40 Wu Q., Deng Y., Dong X., Shi L., Lu Y (2009), "In vivo distribution of vitamin K1 emulsion for injection in mice", Journal of Shenyang Pharmaceutical University, 1, pp 55-58 41 Yi – Hung T., Yi – Hang H., Yam – Bin H., Jui – Sheng C., Chi – Te H., Pao – Chu W (2010), “Microemulsions for Intravesical Delivery of Gemcitabine”, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 58(11), pp 1461 – 1465 42 Zhang L., Sun X., Zhang Z (2005), “An Investigation on Liver – Targeting Microemulsions of Norcantharidin”, Drug Delivery, 12(5), pp 289 – 295 43 Zhao X., Chen D., Gao P., Li K (2005), “Synthesis of Ibuprofen Eugenol Ester and Its Microemulsion Formulation for Parenteral Delivery”, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 53(10), pp 1246 – 1250 PHỤ LỤC SẮC KÝ ĐỒ MỘT SỐ MẪU ĐEM ĐỊNH LƯỢNG Hình Sắc ký đồ mẫu trắng Hình Sắc ký đồ mẫu chuẩn vitamin K1 có nồng độ 100 µg/ml Hình Sắc ký đồ mẫu thử vitamin K1 có nồng độ 100 µg/ml Hình Sắc ký đồ thuốc tiêm VNT chiếu sáng Hình Sắc ký đồ VNT giải phóng qua màng thẩm tích Hình Sắc ký đồ VNT giải phóng qua màng cellulose acetat 0,08 µm sau PHỤ LỤC PHÂN BỐ KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN CỦA MỘT SỐ MẪU Hình Đồ thị phân bố kích thước tiểu phân mẫu VNT pha theo CT1* Hình Đồ thị phân bố kích thước tiểu phân mẫu VNT pha theo CT2* Hình Đồ thị phân bố kích thước tiểu phân mẫu VNT pha theo CT3* ... tương nano Sự khác vi nhũ tương, nhũ tương thô nhũ tương nano thể bảng 1.2 Bảng 1.2 Sự khác vi nhũ tương, nhũ tương thô nhũ tương nano Tiêu chí KTTP [36] Vi nhũ tương Nhũ tương nano Nhũ tương thô... ml Vitamin K Dung dịch tiêm Công ty CP Dược mg/1 ml Larjan Vitamin K1 Vitamin K1 Fisiopharma phẩm Trung Ương 1.1.9 Một số nghiên cứu vitamin K1 Các nghiên cứu bào chế: - Xiao cộng nghiên cứu bào. .. dạng bào chế thị trường Vi t Nam tiến hành đề tài: "Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương vitamin K1 " với mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế đánh giá số tiêu chất lượng vi nhũ tương vitamin K1