Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ c3, c4, IL 6 và hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THỊ THANH THÚY NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ C3, C4, IL-6 VÀ hsCRP HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN CÓ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THỊ THANH THÚY NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ C3, C4, IL-6 VÀ hsCRP HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN CÓ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP Chuyên ngành: KHOA HỌC Y SINH Mã số: 9720101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TSKH PHẠM MẠNH HÙNG PGS.TS PHẠM NGUYỄN VINH HÀ NỘI – 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, số liệu kết trình bày luận án trung thực, xác chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả luận án Nguyễn Thị Thanh Thúy LỜI CẢM ƠN Tôi xin cảm ơn Ban Giám Hiệu Học Viện Qn Y, Q Thầy Cơ phòng Sau Đại học, Bộ môn Dị ứng Miễn dịch, đặc biệt PGS.TS.BS Nguyễn Đặng Dũng- Chủ nhiệm Bộ môn, PGS.TS.BS Lê Văn Đông- ngun Phó Chủ nhiệm Bộ mơn tạo điều kiện, hướng dẫn, giảng dạy giúp đỡ suốt q trình học tập Với tất lòng biết ơn, kính trọng sâu sắc, xin kính gửi đến Thầy hướng dẫn GS.TSKH BS.Phạm Mạnh Hùng, PGS.TS.BS Phạm Nguyễn Vinh tận tình hướng dẫn, giảng dạy, sửa chữa luận án, cho kiến thức để học tập tốt Xin cảm ơn Thầy, GS Đỗ Đình Hồ, người Thầy kính u ln theo dõi, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập, làm việc Đặc biệt, với tất tình cảm kính u, lòng tri ân sâu sắc, ln biết ơn kính nhớ Thầy, cố Viện sĩ - Tiến sĩ - Bác sĩ Dương Quang Trung nhắc nhở, động viên cố gắng học tập Lời dặn dò, quan tâm Thầy kim nam, động lực giúp tơi vượt qua nhiều khó khăn Xin cảm ơn Ban Giám Đốc Viện Tim TP.HCM, đặc biệt BS Phan Kim Phương, nguyên Giám Đốc Viện Tim TP.HCM, PGS.TS.BS Đỗ Quang Huân, Giám Đốc Viện Tim, giúp đỡ, động viên, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành việc học tập Xin cảm ơn BS Hà Ngọc Bản, Phó Giám Đốc Viện Tim TP HCM đồng nghiệp, anh chị em khoa Hồi sức Nội giúp đỡ công trình nghiên cứu khoa học Xin cảm ơn bạn bè thân u giúp đỡ tơi q trình học tập, tơi khó khăn vơ khơng có giúp đỡ quý báu Xin cảm ơn Ba, Má, cảm ơn chồng giúp đỡ, ủng hộ, chia khó khăn đường học tập Với tất lòng biết ơn thân thương Trân trọng Nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Thanh Thúy MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục sơ đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học hội chứng mạch vành cấp 1.2 Cơ chế bệnh sinh hội chứng mạch vành cấp vai trò yếu tố miễn dịch chế bệnh sinh hội chứng mạch vành cấp 1.3 Lâm sàng chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp 28 1.4 Sự thay đổi yếu tố gây viêm cytokin hội chứng mạch vành cấp .31 1.5 Tình hình nghiên cứu liên quan đến đề tài 38 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .41 2.1 Đối tượng nghiên cứu 41 2.2 Phương pháp nghiên cứu .44 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56 3.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 56 3.2 Nồng độ yếu tố miễn dịch không đặc hiệu xác định nhóm bệnh nhóm chứng .61 3.3 Khảo sát liên quan nồng độ yếu tố C3, C4, IL-6, hsCRP hội chứng mạch vành cấp với số yếu tố nguy tình trạng bệnh lý 63 3.4 Khảo sát tương quan yếu tố hội chứng mạch vành cấp 78 3.5 Sự thay đổi nồng độ yếu tố miễn dịch không đặc hiệu trước sau điều trị .81 3.6 Sự thay đổi nồng độ yếu tố miễn dịch không đặc hiệu trước sau điều trị theo phương pháp điều trị khác 82 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 87 4.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 87 4.2 Sự thay đổi nồng độ yếu tố miễn dịch không đặc hiệu hội chứng mạch vành cấp 92 4.3 Khảo sát mối liên quan thay đổi nồng độ yếu tố miễn dịch không đặc hiệu hội chứng mạch vành cấp với số yếu tố .106 4.4 Mối tương quan yếu tố miễn dịch không đặc hiệu 110 4.5 Sự thay đổi nồng độ yếu tố miễn dịch không đặc hiệu sau điều trị 112 KẾT LUẬN 119 KIẾN NGHỊ 120 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT ACCF AHA APC BMV CD : American College of Cardiology Foundation : American Heart Association (Hội Tim mạch Mỹ) : Antigen Presenting Cell ( Tế bào trình diện kháng nguyên) : Bệnh mạch vành CD40L : Cluster of differentiation (Cụm biệt hóa) : CD 40 ligand (Phối tử CD40) CRP : C-reactive protein (Protein phản ứng C) CS ĐMV ĐTB ĐTN ĐTNKOĐ ĐTĐ : Cộng : Động mạch vành : Đại thực bào : Đau thắt ngực : Đau thắt ngực không ổn định ECG : Đái tháo đường : Eletrocardiogram (Điện tâm đồ) ESC : European Society of Cardiology (Hội Tim mạch Châu Âu) HCMVC HDL hsTroponin : Hội chứng mạch vành cấp : High-density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng cao) : High sensitive Troponin (Troponin độ nhạy cao) ICAM : Intercellular adhesion molecules (Phân tử kết dính nội bào) INF : Interferon IL : Interleukin LDL MAC MHC MMPs : Low-density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp) : Membrane attack complex (Phức hợp công màng) : Major histocompatibility complex : Matrix metallo proteinases (Chất ngoại bào) MXV : Mảng xơ vữa MCP-1 : Monocyte chemoattractant protein-1 ( Protein-1 hấp dẫn mono bào) NMCT : Nhồi máu tim NĐTB : Nồng độ trung bình NK cell : Natural Killer cell (tế bào giết tự nhiên) OCT : Optical Tomography Coherence (Phép chụp cắt lớp quang học) PPARs : Peroxisome proliferator-activated receptors (Thụ thể tăng sinh tố hoạt hóa perixome) PAI-1 : Plasminogen activator inhibitor-1 (Ức chế tố-1 hoạt hóa tố plasminogen) RLLM Th Treg TB THA TNF TLR TGF tPA uPA VCAM1 VSMC WHF XVĐM : Rối loạn lipid máu : Helper T Lympho cell (Tế bào Lympho T hỗ trợ ) : Regulatory T Lympho cell (Tế bào Lympho T điều hòa) : Trung bình : Tăng huyết áp : Tumor necrosis factor (Yếu tố hoại tử u) : Toll-like receptor (Thụ thể giống Toll) : Transforming growth factor : tissue Plasminogen activator : urokinase Plasminogen activator : Vascular cell adhesion molecule -1 (Phân tử -1 kết dính tế bào mạch máu) : Vascular smooth muscle cell (Tế bào trơn mạch máu) : World Heart Federation (Liên đoàn Tim giới) : Xơ vữa động mạch DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 3.9 3.10 3.11 3.12 3.13 3.14 3.15 3.16 3.17 3.18 3.19 3.20 3.21 3.22 Tên bảng Trang Phân bố theo nhóm tuổi 56 Tỷ lệ yếu tố nguy tăng bạch cầu 58 Số lượng nồng độ trung bình số yếu tố 61 Nồng độ trung vị IL-6 nhóm bệnh nhóm chứng 61 Nồng độ trung bình C3, C4 nhóm bệnh nhóm chứng 62 Nồng độ trung vị yếu tố khác nhóm bệnh nhóm 62 chứng Nồng độ trung vị IL-6 hai nhóm tuổi 63 Nồng độ trung bình C3, C4 hai nhóm tuổi 63 Nồng độ trung vị yếu tố khác hai nhóm tuổi 64 Nồng độ trung vị IL-6 nam nữ 64 Nồng độ trung bình C3, C4 nam nữ 65 Nồng độ trung vị yếu tố khác nam nữ 65 Nồng độ trung vị IL-6 theo yếu tố tăng huyết áp 66 Nồng độ trung bình C3, C4 theo yếu tố tăng huyết áp 66 Nồng độ trung vị yếu tố khác theo tăng huyết áp 67 Nồng độ trung vị IL-6 theo tình trạng rối loạn lipid máu 67 Nồng độ trung bình C3, C4 theo tình trạng rối loạn lipid máu 68 Nồng độ trung vị yếu tố khác theo rối loạn lipid máu 68 Nồng độ trung vị IL-6 theo tiền sử hút thuốc 69 Nồng độ trung bình C3, C4 theo tiền sử hút thuốc 69 Nồng độ trung vị yếu tố khác theo tiền sử hút thuốc 70 Nồng độ trung vị IL-6 theo bệnh lý đái tháo đường 70 Bảng Tên bảng Trang 3.23 Nồng độ trung bình C3, C4 theo bệnh lý đái tháo đường 71 3.24 Nồng độ trung vị yếu tố khác theo bệnh lý đái tháo đường 71 3.25 Nồng độ trung vị IL-6 theo kết chụp động mạch vành 72 3.26 Nồng độ trung bình C3, C4 theo kết chụp động mạch 72 vành 3.27 Nồng độ trung vị yếu tố khác theo kết chụp động 73 mạch vành 3.28 Nồng độ trung vị IL-6 nhồi máu tim ST chênh lên 73 đau thắt ngực không ổn định 3.29 Nồng độ trung bình C3, C4 nhồi máu tim ST chênh 74 lên đau thắt ngực không ổn định 3.30 Nồng độ trung vị yếu tố khác nhồi máu tim ST 74 chênh lên đau thắt ngực không ổn định 3.31 Nồng độ trung vị IL6 nhồi máu tim không ST 75 chênh lên đau thắt ngực không ổn định 3.32 Nồng độ trung bình C3, C4 nhồi máu tim không ST 75 chênh lên đau thắt ngực không ổn định 3.33 Nồng độ trung vị yếu tố khác nhồi máu tim không 76 ST chênh lên đau thắt ngực không ổn định 3.34 Nồng độ trung vị IL-6 nhồi máu tim đau thắt ngực 76 không ổn định 3.35 Nồng độ trung bình C3, C4 nhồi máu tim đau thắt 77 ngực không ổn định 3.36 Nồng độ trung vị yếu tố khác nhồi máu tim đau thắt ngực không ổn định 77 Bảng PL 3.6 Nồng độ trung bình yếu tố khác nam nữ Nhóm Nữ Nam p TB ± SD TB ± SD Trước điều trị (n= 34) (n= 66) hs CRP (mg/l) 20,35±36,66 35,53±51,14 0,2 hsTroponinT(ng/L) 1145,34±1758,23 1957,48±2461,96 0,009 NT-ProBNP(pg/ml) 4843,81±8300,09 3699,2±7076,52 0,09 (n= 13) (n= 24) 2,75±2,97 3,22±6,02 0,97 hsTroponinT(ng/L) 26,04±64,16 31,75±91,76 0,02 NT-ProBNP(pg/ml) 715,67±1798,53 347,63±778,57 0,82 Yếu tố Sau điều trị hs CRP (mg/l) Bảng PL 3.7 Nồng độ trung bình IL-6 theo yếu tố tăng huyết áp Nhóm Khơng THA Có THA TB ± SD TB ± SD (n=28 ) (n=72 ) IL-6 (pg/ml) 31,66±39,5 50,9±95,3 Sau điều trị (n= 9) (n= 28) IL-6 (pg/ml) 6,24±4,69 4,8±2,98 p Yếu tố Trước điều trị 0,78 0,5 Bảng PL 3.8 Nồng độ trung bình yếu tố khác theo tăng huyết áp Khơng THA Có THA TB ± SD TB ± SD Trước điều trị (n=28 ) (n=72 ) hs CRP (mg/l) 28,91±50,48 29,1±45,87 0,89 hsTroponinT(ng/L) 2701,72±3037,66 1284,55±1764,96 0,009 NT-ProBNP(pg/ml) 3244,17±6649,98 4416,67±7814,86 0,67 (n= 9) (n= 28) hs CRP (mg/l) 5,01±9,44 2,43±2,62 0,73 hsTroponinT(ng/L) 11,64±6,76 35,57±94,1 0,69 NT-ProBNP(pg/ml) 202,94±125,28 565,02±1399,5 0,62 Nhóm p Yếu tố Sau điều trị Bảng PL 3.9 Nồng độ trung bình IL-6 theo tình trạng rối loạn lipid máu Nhóm Khơng RLLM Có RLLM TB ± SD TB ± SD p Yếu tố (n= 73 ) (n= 27) IL-6 (pg/ml) 49,02±92,34 36,05±54,49 Sau điều trị (n=26) (n=11) IL-6 (pg/ml) 5,19±3,2 5,05±4,16 Trước điều trị 0,46 0,22 Bảng PL 3.10 Nồng độ trung bình yếu tố khác theo rối loạn lipid máu Nhóm Khơng RLLM Có RLLM Trị số p TB ± SD TB ± SD Trước điều trị (n= 73 ) (n= 27) hs CRP (mg/l) 31,74±50,17 21,78±36,7 0,27 hsTroponinT(ng/L) 1778,18±2401,1 1419,56±1892,92 0,48 NT-ProBNP(pg/ml) 4697,29±8357,94 2442,04±4057,35 0,15 (n=26) (n=11) 3,47±5,8 2,09±2,95 0,17 hsTroponinT(ng/L) 29,48±88,36 30,37±69,04 0,29 NT-ProBNP(pg/ml) 336,87±744,49 808,03±1957,76 0,44 Yếu tố Sau điều trị hs CRP (mg/l) Bảng PL 3.11 Nồng độ trung bình IL-6 theo tiền sử hút thuốc Nhóm Khơng hút thuốc Có hút thuốc TB ± SD TB ± SD (n=72 ) (n=28 ) 48,56±92,05 37,69±57,88 (n= 28) (n=9) 5,36±3,67 4,52±2,75 p Yếu tố Trước điều trị IL-6 (pg/ml) Sau điều trị IL-6 (pg/ml) 0,57 0,75 Bảng PL 3.12 Nồng độ trung bình yếu tố khác theo tiền sử hút thuốc Khơng hút thuốc Có hút thuốc TB ± SD TB ± SD Trước điều trị (n=72 ) (n=28 ) hs CRP (mg/l) 27,02±46,33 34,25±48,98 0,41 hsTroponinT(ng/L) 1597,08±2198,16 1898,07±2478,85 0,35 NT-ProBNP(pg/ml) 4375,16±8093,37 3350,91±5728,4 0,19 (n= 28) (n= 9) 3,62±5,75 1,31±1,28 0,15 hsTroponinT(ng/L) 35,49±94,13 11,89±6,33 0,66 NT-ProBNP(pg/ml) 441,33±1231,11 587,73±1266,52 0,59 Nhóm p Yếu tố Sau điều trị hs CRP (mg/l) Bảng PL 3.13: Nồng độ trung bình IL-6 theo bệnh đái tháo đường Nhóm Khơng ĐTĐ Có ĐTĐ TB ± SD TB ± SD (n= 68 ) (n=32 ) IL-6 (pg/ml) 47,03±78,71 42,3±94,84 Sau điều trị (n= 30) (n= 7) IL-6 (pg/ml) 5,37±3,63 4,22±2,61 p Yếu tố Trước điều trị 0,55 0,47 Bảng PL 3.14 Nồng độ trung bình yếu tố khác theo bệnh lý đái tháo đường Nhóm Khơng ĐTĐ Có ĐTĐ p TB ± SD TB ± SD Trước điều trị (n= 68 ) (n=32 ) hs CRP (mg/l) 33,27±50,86 20,09±36,43 0,44 hsTroponinT(ng/L) 2068,79±2532,99 858,04±1257,59 0,003 NT-ProBNP (pg/ml) 3972,19±7731,29 4335,24±7071,47 0,59 (n= 30) (n= 7) 3,07±5,55 3,03±2,89 0,67 hsTroponinT (ng/L) 26,87±82,33 42,08±87,05 0,63 NT-ProBNP (pg/ml) 346,65±708,19 1035,34±2471,98 0,39 Yếu tố Sau điều trị hs CRP (mg/l) Bảng PL 3.15 Nồng độ trung bình IL-6 theo kết chụp động mạch vành Nhóm Hẹp nhánh ĐMV Hẹp nhiều nhánh ĐMV TB ± SD TB ± SD p Yếu tố IL-6 (pg/ml) (n= 13 ) (n=64 ) 54,61±62,81 43,18±97,87 0,49 Bảng PL 3.16 Nồng độ trung bình yếu tố khác theo kết chụp động mạch vành Nhóm Hẹp nhánh ĐMV Hẹp nhiều nhánh ĐMV p TB ± SD TB ± SD (n= 13 ) (n=64 ) 34,7±52,94 26,04±44,53 0,89 hsTroponinT(ng/L) 2307,14±1929,25 1569,61±2470,18 0,02 NT-ProBNP(pg/ml) 3254,58±3843,97 2841,5±6325,41 0,18 Yếu tố hs CRP (mg/l) Bảng PL 3.17 Nồng độ trung bình IL-6 Nhóm NMCT ST chênh lên ĐTNKOĐ TB ± SD TB ± SD (n= 32) (n= 9) IL-6 (pg/ml) 40,69±57,97 11,19±7,98 Sau điều trị (n = 15) (n= 4) IL-6 (pg/ml) 4,39±3,77 7,75±4,32 Yếu tố Trước điều trị p 0,32 0,07 Bảng PL 3.18 Nồng độ trung bình yếu tố khác nhồi máu tim ST chênh lên đau thắt ngực không ổn định NMCT ST chênh lên ĐTNKOĐ TB ± SD TB ± SD Trước điều trị (n= 32) (n= 9) hs CRP (mg/l) 18,15±35,49 26,17±27,21 0,12 hsTroponin(ng/L) 2957,74±3179,65 686,74±765,24 0,03 NT-ProBNP(pg/ml) 2326,63±4490,47 6657,22±10776,42 0,008 (n = 15) (n= 4) hs CRP (mg/l) 2,87±7,48 3,47±3,06 0,13 hsTroponin(ng/L) 10,92±5,74 0,06 NT-ProBNP(pg/ml) 480,47±970,13 70,72±112,42 172,14±3264,31 Nhóm Yếu tố Sau điều trị p 0,92 Bảng PL 3.19 Nồng độ trung bình IL6 nhồi máu tim không ST chênh lên đau thắt ngực khơng ổn định Nhóm NMCT ST khơng chênh lên ĐTNKOĐ p Yếu tố TB ± SD TB ± SD (n= 59) (n= 9) IL-6 (pg/ml) 53,37±99,55 11,19±7,98 Sau điều trị (n= 18) (n= 4) IL-6 (pg/ml) 5,22±2,87 7,75±4,32 Trước điều trị 0,16 0,26 Bảng PL 3.20: Nồng độ trung bình yếu tố khác nhồi máu tim không ST chênh lênvà đau thắt ngực không ổn định Nhóm NMCT ST khơng chênh lên ĐTNKOĐ TB ± SD TB ± SD Trước điều trị (n= 59) (n= 9) hs CRP (mg/l) 35,39±53,66 26,17±27,21 0,58 hsTroponin(ng/L) 1140,79±1404,56 686,74±765,24 0,3 NT-ProBNP(pg/ml) 4652,03±8122,16 6657,22±10776,42 0,11 (n= 18) (n= 4) 3,12±2,77 3,47±3,06 0,67 hsTroponin(ng/L) 36,33±106,32 0,06 NT-ProBNP(pg/ml) 192,85±230,30 70,72±112,42 172,14±3264,31 Yếu tố Sau điều trị hs CRP (mg/l) p 0,86 Bảng PL 3.21 Nồng độ trung bình IL-6 nhồi máu tim đau thắt ngực không ổn định Nhóm NMCT ĐTNKOĐ TB ± SD TB ± SD (n= 91) (n= 9) IL-6 (pg/ml) 48,91±87,06 11,19±7,98 Sau điều trị (n=33) (n= 4) IL-6 (pg/ml) 4,84±3,28 7,75±4,32 p Yếu tố Trước điều trị 0,19 0,13 Bảng PL 3.22 Nồng độ trung bình yếu tố khác nhồi máu tim đau thắt ngực khơng ổn định Nhóm NMCT ĐTNKOĐ p TB ± SD TB ± SD Trước điều trị (n= 91) (n= 9) hs CRP (mg/l) 29,33±48,56 26,17±27,21 0,34 hsTroponin(ng/L) 1779,72±2348,36 686,74±765,24 0,13 NT-ProBNP(pg/ml) 3834,31±7120,79 6657,22±10776,42 0,04 (n=33) (n= 4) 3,01±5,34 3,47±3,06 0,33 hsTroponin(ng/L) 24,78±78,64 70,72±112,42 0,047 NT-ProBNP(pg/ml) 323,59±679,03 172,14±3264,31 0,96 Yếu tố Sau điều trị hs CRP (mg/l) Bảng PL 3.23 Nồng độ trung bình IL-6 trước sau điều trị Thời điểm Yếu tố IL-6 (pg/ml) Trước điều trị(n=37) Sau điều trị(n=37) TB ± SD TB ± SD 46,21±68,59 5,15±3,46 p