Hạt tải thuốc nano đã chuyển đổi

Dựa theo kiểu tải thuốc Nanocapsules Là hệ thống có nhiều lỗ hỏng, thuốc giới hạn khoang gồm lõi bên chất lỏng bao quanh màng polymer Các hoạt chất thường hòa tan lõi bên trong, hấp thụ lên bề mặt viên nang Nanopheres Hạt hình cầu có cấu tạo đơn khối – cấu trúc dạng ma trận, thuốc phân tán hấp thụ bề mặt hạt bao bọc nang Lúc phân tán tự nhiên đồng Phospholipid loại lipid thành phần tất màng tế bào Hydrophilic : chất ưa nước ( có xu hướng tan nước ) Lipophilic : Tính ưa ẩm, đề cập đến khả hợp chất hóa học hòa tan chất béo, dầu, lipit dung môi không phân cực hexane toluene Dựa theo chất hạt tải thuốc Ng` nói : time có hạn nên xin trình bày polymeric nanoparticles dendrimer Polymeric nanoparticles Kích thước khoảng 10-100nm Hạt nano polymer có khả phân hủy sinh học tổng hợp nên từ phản ứng trùng hợp polymer Những polymer ứng dụng dẫn truyền thuốc poly(lactic acid) ( PLA), poly ( ethylene glycol) (PEG) , poly ( lactic-co-glycolic acid) (PLGA) … Để tránh độc tính polymer tổng hợp ngày người ta thay polymer tổng hợp polymer tự nhiên chitosan ( chế biến từ vỏ tôm ) hay gelatin Chitosan sử dụng làm nguyên liệu điều chế hạt nano chitosan năm gần tính chất ưu việt kích thước nano Chitosan dạng deacetyl hóa từ chitin, có cấu trúc polysaccharide, tìm thấy lồi động vật giáp xác, trùng vài loại nấm Với nhiều tính tính tương thích sinh học, phân hủy sinh học , bám dính màng khơng độc hại, trở thành ngun liệu cho nhiều ứng dụng dược sinh học Do đó, hạt nano chitosan trở thành hệ thống phân phối thuốc có tiềm lớn Nano chitosan có kích thước siêu nhỏ ( từ 10 đến 1000nm) nên dễ dàng qua màng tế bào, đưa vào thể qua nhiều đường khác dùng da, dùng qua đường miệng, qua mũi … Nano chitosan có diện tích điện tích bề mặt cực lớn nên ứng dụng nhiều sinh y học mang thuốc, vaccine, vector chuyển gen, chống khuẩn, thuốc điều trị ung thư… Khi sử dụng nano chitosan làm chất dẫn thuốc, thuốc điều trị bảo vệ hạt nano chitosan khỏi phân hủy sinh học Do kích thước nhỏ, hạt có tác dụng thấm sâu vào thể, đưa thuốc đến mục tiêu, nâng cao hiệu điều trị Dendrimers Dendrimers đại phân tử có cấu trúc phân nhánh ba chiều đối xứng khơng gian, có kích thước cỡ 1-10nm Cấu trúc dendrimers gồm phần : Lõi , nhánh lớp vỏ bên Phần lõi dendrimer chất khơi mào : tạo dendrimer từ phân tử diaminobutane (DAB) cystamine ( CYST) Nếu phân tử thuốc nhỏ mang thuốc vào phía bên lõi Đơn vị nhánh : đơn vị nhánh bên tồn amin, hỗn hợp amide ( L-lysine dendrimer) Dendrimer dùng làm thuốc phải chọn đơn vị nhánh phù hợp với ứng dụng dược học ( khơng độc, tương thích sinh học tính linh động cao … ) Hạt tải thuốc nano: Trong y học nano (nanomedicine) áp dụng công nghệ nano vào y học cho việc phòng bệnh, chuẩn đốn trị liệu cách dùng vật liệu nano để thao táo hệ thống sinh học mức tế bào hay xuống thấp cấp phân tử Việc tận dụng hạt nano làm ‘vật tải’ việc tải thuốc nhả thuốc ‘ địa chỉ’ trở thành đề tài nghiên cứu nóng liên quan đến việc phát triển dược liệu chống ung thư khả doanh thu lớn cho công ty y dược Thuốc đề kháng ung thư hiên tiêu diệt tế bào ung thư mà tiêu huỷ tế bào sống tốt Sự huỷ diệt bừa bãi theo chế ‘bom rải thảm ‘ phải trị liệu với liều thuốc cao mà đem đến tác dụng phụ có hại cho người bệnh Để khắc phục khuyết điểm lợi dụng khác biệt lý tính, hố tính giữ tế bào bình thường tế vào ung thư, hạt tải thuốc nano thiết kế kích cỡ tối ưu có ‘ cảm ứng’ biết cảm nhận , phân biệt tế bào, vừa có ‘ phận đóng mở’ biết giữ nhả thuốc môi trường có pH hay nhiệt độ thích hợp Hai yếu tố bật tế bào ung thư có nhiệt độ cao pH biểu thị nhiều tính acid tế bào bình thường -Hạt nano: • Hạt tải thuốc nano kết hợp với phân tử thuốc vỏ chứa bên hạt Các phương thức phân phối thuốc dạng keo liposome,polymer, micelles , hạt nano xốp ceramic, hạt nano kim loại, gần ống than nano nghiên cứu chuyên sâu việc sử dụng chúng điều trị ung thư • Liposome Liposome loại hạt có vỏ kép thiết kế có tính thân nước (hydrophilic) bề mặt ngồi chuyển mơi trường sinh học phân tử trạng thái dung dịch nước Giữa hai bề mặt vùng chất béo phospholipid cholesterol ghét nước (hydrophilic), có khả hồ tan dược liệu thích béo(lipophilic) Ngồi bề mặt vỏ liposome thiết kế với thành phần hoá học thích hợp cho hạt biết tránh tế bào khoẻ mạnh , mà tác dụng với tế bào ung thư nhả thuốc gặp môi trường có nhiệt độ pH định Khi mà liposome vào mơi trường vi mơ mang tính acid khối u u thư với lớp phospholipid có đọ nhạy cảm với mơi trường pH làm vỏ liposome tan vỡ nhả thuốc vào tế bào bệnh • Polymer cung vật tải thuốc có chức tương tự có cấu trúc đơn giản Vật liệu thường dùng polymer sinh học chitosan hay polymer tổng hợp,poly(butylcyano acrylate) Các polymer kết tập thành mixen có tính tương thích sinh học (bio-copatible) tính phân huỷ sinh học (boidegradable) Mixen polymer thiết kế có độ nhạy mơi trương pH xung quanh • Hoạt động phân tử thuốc hạt tải thuốc huyết quản: Khi đưa vào thể, hạt nano theo hệ thống tuân hoàn qua mạch máu để đến mục tiêu Kích cỡ hạt nano hay mixen polymer yếu tố quan trongjcho việc tải thuốc kích cỡ phải nằm phạm vi 4-400nm ( nhỏ 4nm hạt nhanh chóng bị thải theo đường tiết, hạt lớn 400nm hạt bị hệ thống miễn dịch phát loại trừ khỏi thể) Ở người ta lợi dụng khác biệt giưa vunhf mơ bình thường khoẻ mạnh khối u ung thư Tế bào vung mơ bình thường có liên kết khít khao, vách huyết quản khối u có khoảng hở nanomet xuất Phân tử thuốc tự xuyên vách qua thẩm thấu , khuếch tán tự nhiên, tác dụng huỷ diệt tế bào ung thư diệt tế bào tốt Ngược lại thuốc đóng gói thành hạt tải nano, đọ lớn hạt khơng cho qua vách huyết quản chui lọt qua khoảng hở vào khối u -hạt nano từ tính dụng gradient: Hạt nanơ từ tính chế tạo theo hai nguyên tắc: vật liệu khối nghiền nhỏ đến kích thước nanơ (top-down) hình thành hạt nanô từ nguyên tử (bottom-up) Phương pháp thứ gồm phương pháp nghiền biến dạng nghiền hành tinh, nghiền rung Phương pháp thứ hai phân thành hai loại phương pháp vật lý (phún xạ, bốc bay, ) phương pháp hóa học (phương pháp kết tủa từ dung dịch kết tủa từ khí hơi, ) Tạo ảnh sinh học: Hạt nano hợp chất bán dẫn hay kim loại chứa vài nguyên tử đến vài tram ngun tử, có đường kính vài nanomét vài trăm nanomet Khi kích thích song có lượng cao tia tử ngoại hay ánh sang xanh, hạt nano phát huỳnh quang cho nhiều màu sắc khác tuỳ vào kích cỡ hạt theo quy luật lượng tử Đặc tính tận dụng việc tạo ảnh, thắp sáng tế bào nhiều ứng dụng y sinh học Việc nối kết phân tử có khả phát huỳnh quang (fluorophore) fluorescein (phát màu xanh lục) hay rhodamine (phát màu đỏ) vào tế bào để định vị quan sát phân bố thí nghiệm sinh học thực từ nhiều năm Tuy nhiên, phân tử huỳnh quang có cường độ phát quang yếu bị lu mờ sau vài phút hoạt động Hạt nano giải vướng mắc Trong điều kiện kích hoạt, hạt nano tỏa sáng gấp 20 lần phân tử huỳnh quang giữ độ sáng liên tục không bị lu mờ theo thời gian Hạt nano của số hợp chất bán dẫn chẳng hạn CdS (cadmium sulfide), CdSe (cadmium selenide) có đặc tính phát huỳnh quang Hạt nano CdSe công ty Invitrogen tung thị trường thương hiệu Qdot Tuy nhiên, cadmium mang độc tính khơng thích hợp cho việc ứng dụng thể Để khắc phục khuyết điểm này, lớp ZnS (sulfide kẽm) phủ lên bề mặt CdSe ngăn chận rò rỉ cadmium Sau đó, loại nhóm biên hóa học (functional group), phân tử sinh học, kháng thể, protein, kết hợp bề mặt hạt cho ứng dụng khác Dựa nguyên tắc phát quang theo qui luật lượng tử, hạt nano chế tạo với nhiều kích cỡ bề mặt cải biến với kháng thể hay phân tử sinh học Hạt kết hợp với loại tế bào khác kính hiển vi tế bào rực sáng bầu trời đầy hay thông Christmas với muôn màu sắc Mặc dù liposome vật tải nano phổ cập cho việc trị liệu ung thư, nhà khoa học khơng ngừng hồn thiện cấu trúc liposome Một cải biến gần mang tính đột phá việc kết hợp phân tử sinh học hạt nano phát quang vào bề mặt liposome, cho loại vật liệu phức hợp nano đa (Hình 6) [6] Phân tử sinh học có chức bám vào tế bào ung thư không tác dụng với tế bào khoẻ mạnh bình thường Vật liệu phức hợp nano vừa phát quang tạo ảnh, vừa tìm kết nối với tế bào ung thư nhả thuốc công mục tiêu Việc phát quang tạo ảnh giúp người quan sát nhìn thấy tế bào vùng sâu thể ước lượng mật độ kết tập phân bố liposome "địa chỉ" Ống than nano: Cùng phương pháp cải biến bề mặt tương tự, ống than nano sử dụng thay cho liposome Ống than nano có đường kính từ vài nanomét đến vài chục nanomét Một báo cáo gần mô tả cách chế tạo chức ống than nano/hạt nano phát quang CdSe bề mặt ống xử lý với polymer để hạt nano CdSe nối kết dễ dàng Thuốc chống ung thư chứa bên ống nano Vật liệu phức hợp nano tiêm vào chuột kích hoạt ánh sáng xanh, hạt nano bề mặt ống than lập loè ánh sáng đỏ Nhờ phát quang người ta quan sát kết tập vật liệu phức tạp nano nhiều tế bào gan, thận, ruột, dày chuột thí nghiệm So với liposome hạt tải thuốc thơng dụng nay, ống than nano có tiềm tải thuốc nhả thuốc hiệu nhờ hiệu ứng xuyên thủng màng tế bào kim Như đề cập phần kế tiếp, việc xuyên thủng đưa đến hệ phát viêm tế bào đề tài cần nghiên cứu triệt để trước đưa vào ứng dụng Độc tính nano Trong cao trào nghiên cứu nano hấp dẫn kinh tế sản phẩm nano, người ta thường mang khuynh hướng chủ quan đưa đến lạc quan tếu mà quên bóng dáng "tử thần" nano lẩn quất đêm dày đặc chưa ánh sáng khoa học vén mở Bản chất sản phẩm nano gọi chất dao hai lưỡi Một mặt, ứng dụng chúng bao trùm tất ngành khoa học tự nhiên lan rộng sang y sinh học; ứng dụng y học nano cho thấy thành vượt bực bất ngờ Mặt khác, nguy hiểm ẩn tàng sản phẩm nano mù mờ chưa hiểu cặn kẽ Mặc dù quan tâm độc tính vật liệu nano biểu qua gia tăng số lượng báo cáo nghiên cứu từ 50 năm 1999 đến 500 năm 2007, vấn đề liên quan đến độc tính, di chuyển, phân hủy hay bất phân hủy vật liệu nano thể người đề tài nghiên cứu giai đoạn phôi thai Ống than nano thí dụ điển hình Ống than nano vỏ đơn (single-wall carbon nanotube, SWNT) khảo sát cho thấy vật liệu mang tác dụng kim nano xuyên thủng màng tế bào để tải thuốc vaccin Tiềm mở hội việc phát triển phương pháp trị liệu kể việc trị liệu ung thư Tuy nhiên, báo gần công bố kết quan trọng gây sốc cộng đồng nghiên cứu nano Tác giả báo tiến hành thí nghiệm cách cấy loại ống than nano vào mô phổi chuột Kết cho thấy phân tử ống than nano vỏ đơn có tác dụng phát viêm (inflammation) giống sợi asbestos (atbet, amiante, thạch miên) [1] Phát viêm biểu triệu chứng đưa đến ung thư May thay, phân tử ống than nano thường kết tập dạng cụm cụm tóc rối dạng ống than nano khơng có dấu hiệu tạo phát viêm Kim loại bạc thí dụ khác Bạc dùng y dược từ 2.000 năm trước Đã từ lâu người ta biết bạc dạng ion (Ag+) mang độc tính, bạc dùng sản phẩm đại trà thuốc sát khuẩn hiệu nghiệm việc diệt nhiều loại khuẩn khuẩn có khả đề kháng thuốc trụ sinh Từ năm 1977, quan bảo vệ môi trường (Environmental Protection Agency, EPA) nước tiên tiến giới liệt kê bạc vào danh sách kim loại gây ô nhiễm môi trường Sự đa dạng phương pháp tổng hợp hạt nano gần sản xuất nhiều sản phẩm chứa hạt nano bạc tiếp xúc trực tiếp với thể người sử dụng, từ vớ khử mùi chân hôi (!), màng lọc nước đến dược phẩm Thậm chí có cơng ty quảng cáo theo kiểu "lang băm" đề nghị ngày uống muỗng dung dịch huyền phù bạc để "gìn giữ sức khoẻ", uống bốn muỗng ngày để "tăng cường hệ thống miễn dịch" Hiện nay, chưa có qui chế kiểm sốt sản phẩm Hai thí dụ cho thấy hai mặt đối nghịch vật liệu nano Chúng lương y với bàn tay hiền mẫu tử thần lăm le lưỡi hái Thật ra, người môi trường gần phải trực diện với rủi ro gây vật liệu cực nhỏ Các loại hạt, bột với kích cỡ micromét đến nanomét thành phần nhiều sản phẩm gia dụng truyền thống mỹ phẩm, kem chống nắng, mực viết, sơn, vỏ xe, vật liệu nha khoa v.v Trong lĩnh vực y học nano, vật liệu nano tiếp xúc với tế bào cách có chủ ý để tận dụng đặc tính cho việc trị liệu Sự di động hạt tương tác với tế bào theo dõi chế kiểm soát gắt gao Ngược lại, trình chế tạo, sản xuất sử dụng sản phẩm nano, tiếp xúc xảy cách khơng chủ ý khơng có kiểm sốt thích nghi Sự di động tràn lan môi trường, thể người, động vật, thực vật, đưa đến kết không lường trước Người ta chưa hiểu rõ lý hóa tính hạt nano kích thước, bề mặt, hoạt tính bề mặt, độ hồ tan có ảnh hưởng đến độc tính nano Một vật liệu y học nano lý tưởng phải mang đặc tính tương thích sinh học, nghĩa khả thích ứng khơng gây tác hại môi trường sinh học, phân huỷ sinh học, nghĩa khả tự phân huỷ sau hoàn thành nhiệm vụ Nếu phân huỷ sinh học xảy thể theo chế với tốc độ nào, sản phẩm phân hủy có mang độc tính hay khơng? Nếu có tương thích sinh học khơng phân huỷ vật liệu nano cuối kết tập đâu thể người? Đây câu hỏi hóc búa bản, chưa có lời giải đáp Hướng tương lai Theo thống kê, số người tử vong ung thư tồn giới lên đến triệu người có 11 triệu người chẩn đoán mang bệnh ung thư hàng năm Con số tiếp tục gia tăng phương pháp trị liệu không cải tiến ần 20 năm qua, để khai thác triệt để khác biệt mức tế bào cho việc trị liệu ung thư, vật liệu học hóa học gầy dựng nên phương pháp tinh vi thành hình hạt nano với nhiều cấu trúc thứ cấp bề mặt vô phong phú [23] Sự đa dạng hóa nầy biến hạt nano trần trụi đơn giản thành hệ thống phức hợp đa Chúng hệ thống "thơng minh" tí hon vừa biết phát quang, cảm ứng, vừa biết lựa chọn, tải thuốc nhả thuốc mục tiêu Trong 20 năm kế tiếp, vấn đề lớn vật lý thu hút quan tâm nhà khoa học việc nghiên cứu triển khai vật liệu nano có khả phát quang, hấp thụ sóng điện từ vật liệu nano siêu từ tính cho việc tạo ảnh tế bào phân tử Trong tương lai gần, với đầu tư sáng suốt có trách nhiệm phủ nước tiên tiến việc nghiên cứu độc tính nano, bóng dáng tử thần vật liệu nano sáng tỏ Hạt tải thuốc phát quang nano làm cách mạng ứng dụng y sinh học, chúng chưa hệ thống hoàn chỉnh Ngoài liposome chứa thuốc kháng ung thư trở thành dược phẩm công nhận, loại hạt tải thuốc nano phần lớn giai đoạn nghiên cứu, chưa phổ biến thành dược phẩm vấn đề liên quan đến độc tính, phân hủy tương thích Thiên nhiên cho ta nhiều thử thách, thiên nhiên đối tượng để người mô Một ngày khơng xa, hy vọng hạt nano đa hành xử giống bạch huyết cầu biết ùa đến vết thương, bao vây tiêu diệt vi khuẩn, tự động rút lui hoàn thành nhiệm vụ […] http://www.erct.com /VatlieuNanotrongYhoc.htm […]http://vietsciences.free.fr/giaokhoa/vatly/vatlyluongtu/chlt-vatlieunano.htm [1] Electronics News, June 2008, pp Ưu điểm nhược điểm liposome 1.8.1 Ưu điểm - Do đặc tính phospholipid gần với cấu trúc màng tế bào, liposome hệ mang thuốc an tồn, tương đồng có khả thâm nhập tốt vào mơ tế bào đích - Liposome mang đồng thời dược chất (DC) thân nước thân dầu Dược chất phân bố vị trí khác tùy thuộc đặc tính thân dầu thân nước tương tác lý hóa dược chất với lớp phospholipid [49] - Cấu tạo tương tự màng sinh học nên liposome dễ dàng thấm qua tế bào làm tăng sinh khả dụng DC, mang DC tới nội bào để chữa bệnh nội bào Hoặc đưa DC tới đích nhờ gắn ligand (ví dụ mảnh kháng thể) màng liposome [47] - Làm thay đổi phân bố sinh học số DC có độc tính cao, dùng liều thấp như: thuốc điều trị ung thư, thuốc kháng khuẩn, kháng nấm… Làm giảm phân bố thuốc quan lành, tăng phân bố đích so với DC tự do, làm giảm độc tính tác dụng khơng mong muốn, tăng hiệu điều trị, tiết kiệm DC….[47,49] 17 - Thể ưu điểm dạng siêu vi nang: bảo vệ dược chất tránh tác động bất lợi ngoại môi trình bảo quản hay đường vận chuyển tới vị trí tác dụng thể: pH, enzym, tác nhân oxy hóa… làm tăng độ tan DC kéo dài tác dụng thuốc [43,55] 1.8.2 Nhược điểm Mặc dù có nhiều ưu điểm chưa có nhiều chế phẩm ứng dụng hệ vận chuyển thuốc liposome thị trường số nhược điểm sau: - Phospholipid khơng bền mặt hóa học nên ảnh hưởng tới độ ổn định liposome Liposome dễ bị thải hệ thực bào, thời gian tuần hoàn khó kéo dài Tỷ lệ liposome hóa nhiều DC thấp đặc biệt với DC có phân tử lượng lớn - Phospholipid chủ yếu chiết tách từ nguồn ngun liệu tự nhiên khó kiểm sốt mức độ tinh khiết nguyên liệu Phospholipid lẫn lysophospholipid sản phẩm khác trình oxy hóa phospholipid [37] - Hầu hết phương pháp bào chế liposome thích hợp với quy mơ phòng thí nghiệm, khó triển khai quy mơ lớn - Một số phương pháp bào chế liposome sử dụng dung mơi hữu để hòa tan lipid gây tác động bất lợi đến môi trường  ... phân tử thuốc hạt tải thuốc huyết quản: Khi đưa vào thể, hạt nano theo hệ thống tuân hoàn qua mạch máu để đến mục tiêu Kích cỡ hạt nano hay mixen polymer yếu tố quan trongjcho việc tải thuốc ... nano kết hợp với phân tử thuốc vỏ chứa bên hạt Các phương thức phân phối thuốc dạng keo liposome,polymer, micelles , hạt nano xốp ceramic, hạt nano kim loại, gần ống than nano nghiên cứu chuyên... tính linh động cao … ) Hạt tải thuốc nano: Trong y học nano (nanomedicine) áp dụng công nghệ nano vào y học cho việc phòng bệnh, chuẩn đốn trị liệu cách dùng vật liệu nano để thao táo hệ thống