Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, tổn thương cơ quan đích và tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát có rối loạn glucose máu lúc đói

---NGUYỄN THỊ HỒNG VÂN NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, TỔN THƯƠNG CƠ QUAN ĐÍCH VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP NGUYÊN PHÁT CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI LUẬN ÁN TIẾ

-NGUYỄN THỊ HỒNG VÂN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, TỔN THƯƠNG

CƠ QUAN ĐÍCH VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN

Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP NGUYÊN PHÁT

CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC

ĐÓI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019

-NGUYỄN THỊ HỒNG VÂN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, TỔN THƯƠNG

CƠ QUAN ĐÍCH VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN

Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP NGUYÊN PHÁT

CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc bệnh viện Bạch mai, Bangiám đốc bệnh viện Trung Ương quân đội 108, Bộ môn Tim mạch, Phòngsau đại học Viện nghiên cứu khoa học y dược lâm sàng 108 đã tạo mọi điềukiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thiện luận án.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS Viên Văn Đoan,Trưởngkhoa Khám bệnh bệnh viện Bạch Mai, chủ nhiệm bộ môn Tim mạch trườngĐại học Quốc Gia Thầy đã chỉ bảo, truyền đạt cho tôi những kiến thức quýbáu cũng như lương tâm, đạo đức nghề nghiệp, thầy cũng đã tận tìnhgiúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình làm việc, học tập

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến PGS.TS Nguyễn Văn Quýnh -Viện 108 làngười thầy đã trực tiếp hướng dẫn tận tình cho tôi trong quá trình hoànthành luận án Tôi xin chân thành cảm ơn thầy Vũ Điện Biên, thầy PhạmNguyên Sơn, thầy Phạm Thái Giang và toàn thể các thầy cô trong bộ môn timmạch và trong hội đồng chấm luận án đã hướng dẫn tôi trong quá trìnhhoàn thành luận án

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến tập thể cán bộ nhân viênkhoa Khám bệnh Bệnh viện Bạch Mai đã tận tình giúp tôi nuôi dưỡng đam mêvới học tập, với công việc trong suốt quá trình làm việc tại bệnh viện Bạch Mai

Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đối với gia đình lànguồn động lực, cổ vũ cho tôi và tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tớibạn bè đã luôn giúp đỡ cho tôi hoàn thành luận án

Hà Nội, ngày 18 tháng 02 năm 2019

Nguyễn Thị Hồng Vân

Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện tại Khoa Khám bệnhBệnh viện Bạch Mai.

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã đượccông bố tại Việt Nam

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Tác giả luận án

Nguyễn Thị Hồng Vân

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Các chữ viết tắt

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ

Danh mục sơ đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 KHÁI NIỆM VỀ INSULIN VÀ KHÁNG INSULIN 3

1.1.1 Khái niệm về insulin 3

1.1.2 Khái niệm về kháng insulin 3

1.1.3 Các phương pháp xác định kháng insulin 5

1.1.4 Các bệnh lý, hội chứng lâm sàng liên quan với kháng insulin 8

1.2 TỔN THƯƠNG CƠ QUAN ĐÍCH Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI 18

1.2.1 Rối loạn chức năng nội mạc 18

1.2.2 Tổn thương hệ thống mạch máu lớn 20

1.2.3 Tổn thương hệ thống mạch máu nhỏ 25

1.3 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ THA CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI TRÊN THẾ GIỚI VÀ Ở VIỆT NAM 31

1.3.1 Tình hình nghiên cứu trên Thế giới 31

1.3.2 Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam 33

2.1.1 Nhóm bệnh 35

2.1.2 Nhóm chứng 36

2.2 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 38

2.2.1 Thời gian nghiên cứu 38

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 38

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 39

2.3.2 Quy trình nghiên cứu 39

2.3.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu và tiêu chí đánh giá 40

2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU 51

2.5 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 52

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, MỘT SỐ TỔN THƯƠNG CƠ QUAN ĐÍCH, KẾT

QUẢ NGHIỆM PHÁP DUNG NẠP GLUCOSE VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP MỚI PHÁT HIỆN CÓ RỐI LOẠN

GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI 54

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 54

3.1.2 Một số tổn thương cơ quan đích 60

3.1.3.Kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống của nhóm bệnh 65 3.1.4 Tình trạng kháng insulin ở các nhóm nghiên cứu 66

3.2 ĐÁNH GIÁ MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG INSULIN VÀ TỔN THƯƠNG

3.2.2 Mối liên quan với tổn thương thận 79

3.2.3 Mối liên quan với tổn thương mắt 82

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 86

4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, MỘT SỐ TỔN THƯƠNG CƠ QUAN ĐÍCH, KẾT

QUẢ NGHIỆM PHÁP DUNG NẠP GLUCOSE, TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN

CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 86

4.1.1 Đặc điểm lâm sàng của nhóm đối tượng nghiên cứu 86

4.1.2 Một số tổn thương cơ quan đích 96

4.1.3 Kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose ở nhóm bệnh tăng huyết

áp có rối loạn glucose máu lúc đói 104

4.1.4 Tình trạng kháng insulin ở các nhóm nghiên cứu 106

4.2 MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG INSULIN VỚI TỔN THƯƠNG MỘT SỐ

CƠ QUAN ĐÍCH Ở NHÓM NGHIÊN CỨU 112

4.2.1 Mối liên quan với tim mạch 112

4.2.2 Mối liên quan giữa kháng insulin và một số tổn thương thận 113

4.2.3 Mối liên quan với tổn thương đáy mắt 115

KẾT LUẬN 117

KIẾN NGHỊ 119

CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN

ĐẾN LUẬN ÁN CỦA NGHIÊN CỨU SINH TÀI LIỆU THAM

KHẢO

PHỤ LỤC

ACR: Albumin Creatinin Ratio

BMI: Chỉ số khối lượng cơ thể

eGFR: Mức lọc cầu thận ước tính

G0: Nồng độ Glucose máu lúc đói

G120: Nồng độ Glucose tại thời điểm 120 phút sau NPDNG

I0: Nồng độ Insulin lúc đói

I120: Nồng độ Insulin tại thời điểm 120 phút sau NPDNG LVMI: Chỉ số khối cơ thất trái

NPDNG: Nghiệm pháp dung nạp glucose

RLDNG: Rối loạn dung nạp glucose

RLGLĐ: Rối loạn glucose máu lúc đói

RWT: Relative Wall thickness – Bề dày thành thất tương đối

WHR: Chỉ số vòng eo/ vòng hông

Bảng Tên bảng Trang §

Bảng 1.1 Phân loại bệnh thận mạn theo 5 giai đoạn dựa vào mức lọc

cầu thận ước tính theo công thức tính có điều chỉnh trong bệnh lý

thận-MDRD phân loại albumin niệu theo KDIGO 29

Bảng 2.1 Phân độ THA theo Hội tim mạch học Việt Nam (2008) 45

Bảng 2.2 Đánh giá BMI theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới áp dụng cho khu vực châu Á - Thái Bình Dương 46

Bảng 2.3 Phân loại rối loạn lipid máu theo khuyến cáo của Hội tim mạch Việt Nam 2008 47

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 54

Bảng 3.2 Đặc điểm về nhóm tuổi 55

Bảng 3.3 Đặc điểm về giới giữa 2 nhóm nghiên cứu 55

Bảng 3.4 Đặc điểm chỉ số nhân trắc giữa 2 nhóm nghiên cứu 56

Bảng 3.5 Đặc điểm một số thói quen giữa 2 nhóm nghiên cứu 57

Bảng 3.6 Phân độ huyết áp giữa 2 nhóm nghiên cứu 57

Bảng 3.7 Kết quả một số xét nghiệm sinh hoá giữa 2 nhóm nghiên cứu

58 Bảng 3.8 Tỷ lệ rối loạn lipid máu giữa các nhóm nghiên cứu 59 Bảng 3.9 Tỷ lệ phì đại thất trái giữa 2 nhóm nghiên cứu 60

Bảng 3.10 Tỷ lệ phì đại thất trái giữa các phân nhóm trong nhóm bệnh 60

Bảng 3.11 Phân loại tổn thương thận giữa 2 nhóm nghiên cứu 61 Bảng 3.12 Phân loại tổn thương thận giữa các phân nhóm của nhóm

bệnh62 Bảng 3.13 Phân loại tổn thương đáy mắt giữa 2 nhóm nghiên cứu63 Bảng 3.14 Phân loại tổn thươngđáy mắt giữa các phân nhóm của nhóm

bệnh 64 Bảng 3.15 Kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose của nhóm

Bảng 3.17 Nồng độ glucose, insulin máu tại các thời điểm giữa các phân

nhóm của nhóm bệnh 66Bảng 3.18 Tương quan nồng độ glucose và insulin tại các thời điểm của

nhóm bệnh 73Bảng 3.25 Tỷ lệ kháng insulin theo QUICKI giữa các phân nhóm ở nhóm

bệnh 74Bảng 3.26 Nguy cơ tổn thương tim với kháng insulin (HOMA – IR) qua

phân tích hồi quy đơn biến logistic 75Bảng 3.27 Nguy cơ tổn thương tim với kháng insulin (QUICKI) qua phân

tích hồi quy đơn biến Binary logistic 76Bảng 3.28 Nguy cơ tổn thương tim với kháng insulin (HOMA – IR) qua

phân tích hồi quy đa biến Binary logistic 77Bảng 3.29 Nguy cơ tổn thương tim với kháng insulin (QUICKI) qua phân

tích hồi quy đa biến Binary logistic 78Bảng 3.30 Nguy cơ tổn thương thận với kháng insulin tính theo HOMA - IR

qua phân tích hồi quy đơn biến Binary logistic 79

Bảng 3.32 Nguy cơ tổn thương thận với kháng insulin tính theo HOMA –

IR qua phân tích hồi quy đa biến Binary logistic 80Bảng 3.33 Nguy cơ tổn thương thận với kháng insulin tính theo chỉ số

QUICKI qua phân tích hồi quy đa biến Binary logistic 81Bảng 3.34 Nguy cơ tổn thương mắt với kháng Insulin theo HOMA_ IR qua

phân tích hồi quy đơn biến Binary logistic 82Bảng 3.35 Nguy cơ tổn thương mắt với kháng insulin theo QUICKI qua

phân tích hồi quy đơn biến Binary logistic 83Bảng 3.36 Nguy cơ tổn thương mắt với kháng insulin tính theo chỉ số

HOMA_IR qua phân tích hồi quy đa biến Binary logistic 84Bảng 3.37 Nguy cơ tổn thương mắt với kháng insulin theo chỉ số QUICKI

qua phân tích hồi quy đa biến Binary logistic 85

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ MAU (+) giữa 2 nhóm nghiên cứu 61

Biểu đồ 3.2 Kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose của nhóm bệnh 65

Biểu đồ 3.3 Tương quan tuyến tính giữa nồng độ I0, G0 68

Biểu đồ 3.4 Tương quan tuyến tính giữa nồng độ G0, G120 68

Biểu đồ 3.5 Tương quan tuyến tính giữa nồng độ G0, I120 69

Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ kháng insulin theo HOMA - IR của các nhóm NC 72

Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ kháng insulin theo QUICKI của các nhóm NC 73

Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ kháng insulin theo HOMA - IR giữa các phân nhóm ở nhóm bệnh 74

Sơ đồ Tên sơ đồ Trang

Sơ đồ 1.1 Các vị trí kháng insulin 11

Sơ đồ 1.2 Liên quan kháng insulin và tăng huyết áp 14

Sơ đồ 1.3 Liên quan kháng insulin với béo phì 15

Sơ đồ 1.4 Hình dạng tế bào cơ tim đáp ứng với quá tải về huyết động 22

Theo báo cáo của Liên đoàn Đái tháo đường Thế giới 2017 có khoảng352,1 triệu người trên toàn thế giới từ 20-79 tuổi bị tiền đái tháođường, chiếm tỷ lệ 7,3% người trưởng thành Khoảng gần một nửangười trưởng thành có tiền đái tháo đường và có tới 28,8% người trong

độ tuổi từ 20-39 tuổi có tiền đái tháo đường đây là những người cónguy cơ cao tiến triển thành đái tháo đường thực sự trong tương lai Tỷ lệtiền đái tháo đường ở nam cao hơn so với nữ trên 50 tuổi và ở đối tượngdưới 45 tuổi nữ lại cao hơn nam [74] Tỷ lệ tiền đái tháo đường đang giatăng một cách nhanh chóng, đặc biệt trên các đối tượng có yếu tố nguy cơtim mạch cao Nghiên cứu của Yu S ở người tăng huyết áp ghi nhận giaiđoạn 2011 - 2013 tỷ lệ mắc rối loạn glucose máu lúc đói chiếm tỷ lệ 13,6%cao hơn nhiều so với giai đoạn 2003 - 2005 tỷ lệ rối loạn glucose máu lúcđói ở người tăng huyết áp là 9,7% (p<0,001) [144] Tại Việt Nam, nghiêncứu của Tạ Văn Bình năm 2002 trong điều tra dịch tễ ở cộng đồng chothấy tỷ lệ rối loạn glucose máu lúc đói là 2,2% Nghiên cứu của Phạm ThịHồng Hoa 2007, tỷ lệ rối loạn glucose máu lúc đói trên đối tượng có yếu tốnguy cơ cao chiếm tỷ lệ là 4,5% [22] Mặc dù ở giai đoạn tiền đái tháođường nồng độ glucose máu tăng nhẹ, nhưng đã bắt đầu gây tổn thương ở

lúc đói xuất hiện ở người có yếu tố nguy cơ tim mạch cao như tăng huyết

áp, tình trạng kháng insulin, béo phì, rối loạn lipid máu… thì các tổn thươngxuất hiện sớm và nhiều hơn Nghiên cứu của Novoa F.J nhận thấy nhữngngười có rối loạn glucose lúc đói có đề kháng insulin và tăng nguy cơ tổnthương cơ quan đích hơn so với nhóm có nồng độ glucose lúc đói bìnhthường [104] Nghiên cứu của Sarwar N dựa trên phân tích gộp ghi nhậnnồng độ glucose máu là yếu tố nguy cơ độc lập, làm tăng gấp đôi cácbệnh lý mạch máu.Ở những người nồng độ glucose dưới 5,6 mmol/l thìkhông có mối liên quan tuyến tính đến nguy cơ bệnh mạch máu [118]

Tại Việt Nam tỷ lệ các bệnh không lây nhiễm như tăng huyết áp, đáitháo đường đang gia tăng một cách nhanh chóng nhưng phần lớn ngườibệnh cũng như thầy thuốc mới chỉ chú trọng điều trị bệnh khi đã xảy racác biến chứng mà chưa quan tâm một cách đúng mức đến dự phòngnguy cơ phát triển bệnh Nghiệm pháp dung nạp glucose chưa được ápdụng thường quy đối với những trường hợp rối loạn glucose máu lúc đói

vì vậy bỏ sót nhiều trường hợp đái tháo đường Hơn nữa, việc tầm soátcác tổn thương đích ở những người có yếu tố nguy cơ cao để can thiệp điềutrị tích cực với mục đích làm chậm xuất hiện hay giảm biến chứng chưađược quan tâm đúng mức Vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài này với haimục tiêu:

1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, một số tổn thương cơ quan đích, kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose và tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân tăng huyết áp mới phát hiện có rối loạn glucose máu lúc đói.

2 Đánh giá mối liên quan giữa kháng insulin và một sốtổn thương cơ quan đích ở bệnh nhân nhân tăng huyết áp mới phát hiện có rối loạn glucose máu lúc đói.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 KHÁI NIỆM VỀ INSULIN VÀ KHÁNG INSULIN

1.1.1 Khái niệm về insulin

Insulin là hormon do tế bào β tuyến tụy tiết ra nhằm duy trì lượngglucose trong máu bình thường Insulin có vai trò điều hòa chuyển hóacarbohydrate, chuyển hóa lipid và protein, thúc đẩy sự phân chia vàtăng trưởng tế bào

I Vai trò tác dụng của insulin.

- Tác dụng lên chuyển hóa glucid: insulin là hormon có tác dụng giảm

glucose máu do tăng thoái hóa glucose ở cơ, tăng dự trữ glycogen ở cơ,tăng thu nhập, dự trữ, sử dụng glucose ở gan, ức chế quá trình tân tạoglucose

- Tác dụng lên chuyển hóa lipid: tăng tổng hợp acid béo, triglycerid và

vận chuyển acid béo, tăng dự trữ lipid ở mô mỡ

- Tác dụng lên chuyển hóa protein và sự tăng trưởng: insulin làm tăng

tổng hợp và dự trữ protein tham gia làm phát triển cơ thể

I Điều hòa bài tiết:

- Cơ chế thể dịch: phụ thuộc nồng độ glucose, acid amin, nồng độ các

hormon ống tiêu hóa như incretin, gastrin, secretin, cholecystokinin…

- Cơ chế thần kinh: kích thích thần kinh giao cảm và phó giao cảm có

thể tăng tiết insulin

1.1.2 Khái niệm về kháng insulin

Đầu tiên kháng insulin là thuật ngữ dùng để chỉ những bệnh nhân đáitháo đường type 1 khi điều trị phải dùng đến hay nhiều hơn 200 đơn vịinsulin/ ngày mới kiểm soát được glucose máu Tình trạng này chủ yếu do sự

kháng thể kháng lại insulin được chiết xuất từ insulin bò hay lợn.

Ngày nay thuật ngữ kháng insulin không còn mang ý nghĩa đơn thuầntrong điều trị mà chủ yếu dùng để chỉ tình trạng kháng insulin ở bệnhnhân đái tháo đường type 2 hay ở người có hội chứng chuyển hóa bao gồmtập hợp các tình trạng hay hội chứng như tăng huyết áp, béo phì, rối loạnchuyển hóa lipid, rối loạn chuyển hóa glucose, béo dạng nam…

“Kháng insulin là tình trạng giảm đáp ứng sinh học của các tế bào, cơquan, tổ chức đối với tác động của insulin" Khái niệm kháng insulin để chỉtình trạng suy giảm hiệu quả đáp ứng sinh học của insulin trên tế bàođích, biểu hiện thông thường bằng gia tăng nồng độ insulin trong máu Cóthể nói cách khác kháng insulin xảy ra khi tế bào của mô đích không đápứng hoặc bản thân tế bào chống lại sự tăng insulin máu Insulin từ tế bào

β lưu hành trong máu tác dụng đến tế bào đích, các biến cố xảy ra ở bất kỳkhâu nào cũng ảnh hưởng tác dụng của hormone này

I Nguyên nhân kháng insulin.

- Tế bào β bài tiết sản phẩm bất thường: Phân tử insulin có thể bị

bất thường về cấu trúc, đột biến gen cấu trúc insulin hay bất thường tại các

vị trí cắt C - peptide của phân tử oroinsulin làm tăng proinsulin dẫn tới bấtthường về tác dụng sinh học

- Xuất hiện kháng thể kháng insulin: ở người điều trị Insulin động vật

lâu ngày

- Xuất hiện kháng thể kháng receptor insulin: gặp chủ yếu ở nữ và có

các bệnh tự miễn khác như lupus ban đỏ hệ thống, bệnh gai đen, dày sừng

- Rối loạn dẫn truyền tín hiệu insulin: khiếm khuyết tại thụ thể và sau thụ

thể, do giảm số lượng các thụ thể gắn với insulin tại các tế bào nhưng hiếmgặp Giảm hoạt tính của kinase ở thụ thể, giảm các chất vận chuyển glucose(GLUT) tại tế bào mỡ và tế bào cơ là cơ chế chính trong đề kháng insulin ởbệnh nhân

tăng glucose máu Giảm gắn insulin là vấn đề chính trên người có rối loạn dungnạp glucose và tăng glucose máu nhẹ Khi nồng độ glucose máu vượt quá 7,8mmol/l thì khiếm khuyết sau thụ thể chiếm ưu thế [17].

- Giảm tác dụng của insulin tại mô đích: kháng insulin được đặc trưng

bởi giảm tác dụng của insulin tại rất nhiều cơ quan đích Ở người khoẻ mạnhbình thường mô cơ sử dụng khoảng 70 - 80% nguồn glucose được cung cấp

và mô mỡ sử dụng khoảng 10% Sự thu nạp glucose ở các cơ quan nội tạngchiếm khoảng 7% liên quan mật thiết với insulin và các acid béo Giảm sửdụng glucose qua trung gian insulin chủ yếu ở mô cơ, là cơ chế bệnh sinh chủyếu trong rối loạn chuyển hóa glucose

1.1.3 Các phương pháp xác định kháng insulin

Hiện nay vì không có chỉ số nào đánh giá tình trạng kháng insulinchính xác tuyệt đối nên người ta sử dụng nhiều phương pháp và chỉ số

để đánh giá tình trạng kháng insulin

I Các phương pháp nội sinh

Đây là những phương pháp đánh giá hoạt động insulin nội sinh cókết hợp với đưa glucose vào cơ thể hoặc không

- Định lượng insulin máu cơ bản lúc đói: là phương pháp đơn giản và

được áp dụng rộng rãi nhất để xác định tình trạng kháng insulin (I0)

- Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống: định lượng nồng độ

glucose và insulin lúc đói (G0, I0), sau uống 75g glucose trong vòng 5-10phút Sau 120 phút, lấy lại máu để định lượng nồng độ glucose và insulin(G120, I120) lần 2

I Các phương pháp ngoại sinh

Đây là phương pháp đánh giá đáp ứng glucose máu đối với mộtlượng insulin nhất định được đưa từ ngoài vào trong cơ thể

- Kỹ thuật "kẹp" glucose (the glucose clamp): phương pháp này được coi

là chính xác nhất hay "tiêu chuẩn vàng" Nồng độ glucose được "kẹp" chặthay cố định ở một mức nhất định trong khi đánh giá sự tiết của insulin Tiêminsulin vào tĩnh mạch để nâng cao nồng độ insulin lúc đói, sau đó truyền tĩnhmạch liên tục để duy trì nồng độ insulin vào khoảng 100 U/ml Đồng thờitruyền cả glucose tĩnh mạch để ngăn không cho giảm glucose máu và "kẹp"hay duy trì nồng độ glucose 100mg/dl (5,5 mmol/l) Ở tình trạng này lượngglucose truyền vào tương ứng với sự thu nạp glucose ở các mô và qua đótính được sự chuyển hóa glucose qua trung gian insulin hay nói cách kháctình trạng nhạy cảm với insulin tại mô

Nếu khi làm nghiệm pháp người tiến hành thực nghiệm cần mộtlượng lớn glucose để duy trì nồng độ glucose máu ở mức bình thường thìchứng tỏ trường hợp đó không kháng insulin Ngược lại nếu chỉ cần mộtlượng nhỏ glucose để duy trì nồng độ glucose máu ở mức bình thườngthì chứng tỏ trường hợp đó kháng mạnh với insulin

- Nghiệm pháp dung nạp insulin hay ức chế insulin: tiêm vào tĩnh mạch

insulin hoặc epinephrine và propranolol, tiến hành định lượng glucose vàinsulin, kỹ thuật này hiện nay ít được áp dụng vì có nhiều tác dụng phụ [44]

I Một số chỉ số đánh giá kháng insulin

- Chỉ số HOMA - IR (Homeostasis Model Assessment Insulin

Resistance): Phương pháp đánh giá kháng insulin nội sinh theo tác giả

IO(µU/ml)×GO(m/ml )Matthew đề xuất HOMA -IR =

22,5

- Tổ chức Y tế Thế giới đã công nhận công thức tính này để làm tiêuchuẩn chẩn đoán kháng insulin vì đã được tính toán có giá trị tương đương với kỹ thuật kẹp insulin – glucose [89]

- Chỉ số QUICKI: Quantitative Insulin Sensitivity Check Index

QUICKI = 1/log (I0 + G0)

- Chỉ số đánh giá chức năng tiết của tế bào ß (β cell function

Homeostasis Model Assessment) theo công thức do Matthew D đề xuất [89]

20× IO(µU/ml)+HOMA - %β =

GO(m/ml)- 3,5

Để đánh giá giảm chức năng tế bào β đa số các tác giả chọn điểm trêngiới hạn < – 1SD

- Chỉ số ISI 0-120 (Chỉ số độ nhạy của insulin).

ISI0-120 = (m/MPG)/log (MSI)

ISI: Insulin Sensitivity Index

- Chỉ số glucose/insulin (G/I): Một số nghiên cứu sử dụng chỉ số G/I để

đánh giá kháng insulin (đặc biệt là sử dụng cho các bệnh nhân mắc hội chứngbuồng trứng đa nang) Tuy nhiên, đối với bệnh nhân đái tháo đường chỉ

số này ít có giá trị vì nồng độ glucose và insulin có sai số lớn giữa các thờiđiểm lấy máu xét nghiệm

từ năm 1979, cung cấp một phương pháp gián tiếp tính độ nhạy/khánginsulin trên cơ sở thông số glucose, insulin thu được trong suốt nghiệmpháp dung nạp glucose bằng đường truyền tĩnh mạch Công thức tối thiểuđược tính bằng hai phép tính với 4 thông số Phép tính thứ nhất thể hiệnđộng học glucose huyết tương Phép tính thứ hai mô tả động học của insulin.

- Chỉ số McAuley (dựa vào sự gia tăng của nồng độ triglycerid và insulin

máu lúc đói do McAuley đề xuất), công thức tính:

f(x) = exp [2,63 - 0,28ln) I0 U/ml) - 0,31ln (TG mmol/l),

- Chỉ số Bennett = 1/[ln(i0 U/ml) x ln(G0mmol/l)

1.1.4 Các bệnh lý, hội chứng lâm sàng liên quan với kháng insulin

Kháng insulin có mối liên quan chặt chẽ với bệnh đái tháo đường type

2 và hội chứng chuyển hóa như tình trạng béo phì, tăng huyết áp, hộichứng buồng trứng đa nang, gan nhiễm mỡ không do rượu, chứng ngưng thởkhi ngủ và một số bệnh lý ung thư Kháng insulin thứ phát do tăng sảnxuất các hormone điều hòa ngược như trong các bệnh cấp tính, xơ gan, suythận, mang thai, cường giáp, bệnh Cushing, bệnh to đầu chi, u tủythượng thận… tuy nhiên ít gặp hơn

1.1.4.1 Vai trò của kháng insulin trong bệnh đái tháo đường type 2

Kháng insulin là yếu tố tiên quyết trong rối loạn chuyển hóa glucose.Người ta nhận thấy kháng insulin ở người tiền đái tháo đường như rốiloạn glucose máu lúc đói hay rối loạn dung nạp glucose cũng gần tươngđương như trong đái tháo đường type 2 mới phát hiện, insulin máu tăngkèm glucose máu tăng Hình thức kháng insulin cũng rất phong phú baogồm: giảm khả năng ức chế sản xuất glucose ở gan, giảm khả năng thunạp glucose ở mô ngoại vi và giảm khả năng sử dụng glucose ở các cơquan Pha sớm tiết

thường, người rối loạn dung nạp glucose bị suy giảm Ở người đái tháođường, nồng độ glucose máu khi đói tăng cao, dẫn đến nồng độ insulinmáu tăng cao ức chế gan sản xuất glucose Do cơ chế tự điều chỉnh tại gansinh ra tình trạng kháng insulin tại gan tiếp tục sản xuất glucose đáp ứng theoyêu cầu của cơ thể Nồng độ đường máu lúc đói tăng cao ở mức nhẹ hoặctrung bình, lượng các sản phẩm glucose từ gan sẽ tăng khoảng 0,5mg/kg/phút Ngay tại thời điểm ban đêm, lượng glucose từ gan tiếp tục đưavào máu khá cao do đó gây bất thường chuyển hóa ngay cả trong lúcngủ Chính tình trạng tăng glucose máu trên cũng bắt buộc gan sinh raphản ứng kháng lại sự tăng glucose máu Hậu quả của rối loạn trên là sựsuy giảm khả năng ức chế sản xuất glucose tại gan nặng lên song hànhvới tiến triển của bệnh đái tháo đường type 2 Ngay cả khi nồng độglucose máu và insulin máu thấp thì những khiếm khuyết trong việc ứcchế sản xuất glucose tại gan vẫn tiếp tục xảy ra Tăng sản xuất glucose tạigan là do hoặc tăng sản xuất đường mới hoặc tăng phân hủy glycogenhoặc cả hai [43].

Các nghiên cứu sử dụng kỹ thuật kẹp tăng insulin bình đường đã chứngminh ở những người kháng insulin kèm theo có hoặc không có đái tháođường type 2 thấy có tình trạng suy giảm quá trình chuyển hóa glucosetheo con đường không oxy hóa liên quan trước tiên đến khiếm khuyết tổnghợp glycogen Sử dụng kỹ thuật kẹp insulin để đánh giá tình trạng sử dụngglucose của các cơ quan nội tạng cũng nhận thấy độ nhạy insulin ở các

mô này bị giảm đáng kể

Phóng thích glucose tại gan có thể bị ức chế hoàn toàn bởi nồng độcao insulin sinh lý và insulin quá mức sinh lý ở bệnh nhân đái tháo đườngtype 2 Kháng insulin tại gan góp phần làm tăng quá mức tốc độ sản xuất

tăng glucose máu Giảm khả năng phóng thích glucose tại gan ở bệnh nhânđái tháo đường type 2 có thể thứ phát sau rối loạn tác dụng ức chế sinhacid béo tự do của insulin Tăng lượng acid béo chưa este hóa tới ganlàm tăng lượng triglyceride trong gan, tăng tổng hợp glucose và triglyceride,giải phóng VLDL, tạo vòng xoắn bệnh lý Thêm vào đó, gia tăng luồng tiềnchất của glucose như lactate, alanine và glycerol từ tổ chức ngoại biênđến gan cũng tham gia vào sự duy trì gia tăng tốc độ phóng thích glucose tạigan trong tình trạng có đề kháng insulin [78].

Tại mô và các cơ quan: mô cơ xương là mô ngoại vi quan trọng nhấttrong đề kháng insulin gây tăng glucose máu Các nghiên cứu trên mô hìnhthực nghiệm cũng như trên cơ thể cho thấy giảm dẫn truyền tín hiệuinsulin gây giảm vận chuyển glucose ở cơ xương Nguyên nhân gây đề khánginsulin tại các mô cơ xương là sự thay đổi đặc hiệu các con đường dẫn truyềntín hiệu insulin, bao gồm giảm chất lượng protein IRS- 1, rối loạn phosphorylhóa IRS

-1, giảm hoạt tính PI3K hoặc thay đổi trình diện protein của tiểu đơn vị điềuhòa PI3K Thay đổi sự trình diện hoặc di chuyển GLUT4 đến màng tế bào là

cơ chế sinh bệnh chính Tuy nhiên sự thay đổi này là tiên phát hay thứphát sau một chuỗi các rối loạn chuyển hóa thì chưa rõ ràng Kháng insulin

ở cơ xương là hậu quả của các tương tác phức tạp giữa các yếu tố nội –

ngoại sinh.Giảm quá trình chuyển GLUT4 từ khoang trong bào tương ra màng tếbào để vận chuyển glucose dưới tác dụng của insulin Nồng độ GLUT4 trong

tế bào và khả năng vận chuyển glucose của các tế bào cơ và tế bào mỡgiảm đi 40% ở những người béo không bị bệnh đái tháo đường và 85% ởnhững người béo có đái tháo đường type 2 Giảm hoạt động của menchịu trách nhiệm tổng hợp glycogen (enzym glycogen synthase) giảm khảnăng phosphoryl hóa để chuyển glucose thành G6P ở cơ Ngoài ra còn thấy

pyruvate – dehydrogenase – PHD) do tăng acid béo tự do sinh ra từ phânhủy lipid Quá thừa lượng acid béo tự do trong cơ thể gây đề khánginsulin Cơ chế chưa rõ ràng Các acid béo tự do cũng làm giảm độ nhạyinsulin ở cơ do ức chế thu nhận glucose, tăng sản xuất PAI – 1 và fibrinogen.Các acid béo tự do ức chế hoạt động của insulin lên quá trình tạo ra glucosenội sinh Chuyển hóa acid béo ở các cơ vân có liên quan chặt chẽ tới khánginsulin và ngược lại chính nồng độ glucose huyết thanh lại ảnh hưởng lênquá trình chuyển hóa acid béo Quá trình ức chế tiết insulin ở người béo, ởnhững đối tượng kháng insulin sẽ gây tăng độ nhạy của insulin.

Sơ đồ 1.1 Các vị trí kháng insulin

Đối với các trường hợp rối loạn chuyển hóa carbohydrate mà chưa

đủ các tiêu chuẩn xét nghiệm để chẩn đoán đái tháo đường, chưa có biểu

hiện lâm sàng trước đây người ta dùng các thuật ngữ như “Đái tháo đường tiềm tàng”, “Đái tháo đường đường sinh hóa”, “Đái tháo đường tiền lâm sàng” hay “Tiền đái tháo đường” Ngày nay Tổ chức Y tế Thế giới

đã đưa ra hai khái niệm chỉ các hình thái rối loạn này là rối loạn dung nạpglucose và rối loạn glucose máu lúc đói

I Rối loạn glucose máu lúc đói

Rối loạn glucose máu lúc đói là một khái niệm mới được Hiệp hội Đáitháo đường Hoa Kỳ đề nghị vào năm 1997 và sau đó được Tổ chức Y tế Thếgiới công nhận vào năm 1998 Trong nghiên cứu Paris Prospective Study,Charles và cộng sự đã chọn một nhóm có glucose lúc đói (6,1 - 7,8 mmol/l)

để dự báo nguy cơ đái tháo đường Qua nghiên cứu tác giả nhận thấy nhóm

có glucose lúc đói từ 6,1 - 7,8 mmol/l và nhóm rối loạn dung nạp glucose đều

có nguy cơ tiến triển thành đái tháo đường như nhau Cũng xuất phát

từ các nghiên cứu điều tra dịch tễ người ta thấy rằng tần suất tổn thươngmạch máu nhỏ tương ứng với mức tăng glucose máu, với mức glucoselúc đói từ 6,1 mmol/l (110 mg/dl) trở lên thì thấy tần suất tổn thươngmạch máu cũng tăng lên rõ rệt [47]

I Rối loạn dung nạp glucose

Rối loạn dung nạp glucose là khái niệm được Tổ chức Y tế Thế giớithống nhất năm 1980 đưa ra để áp dụng cho những trường hợp tiền đáitháo đường và quy định sử dụng nghiệm pháp dung nạp glucose đườnguống để chẩn đoán, định lượng nồng độ glucose lúc đói sau đó dùng 75gglucose hòa tan trong 250 - 300ml nước uống trong vòng 5 - 10 phút Sau

120 phút, lấy lại máu để định lượng nồng độ glucose để đánh giá kết quả

- Nồng độ glucose sau 2 giờ nghiệm pháp dung nạp glucose < 7.8 mmol/l: dung nạp glucose bình thường

- Nếu nồng độ glucose sau 2 giờ nghiệm pháp dung nạp glucose từ 7,8 – đến 11 mmol/l: rối loạn dung nạp glucose

- Nếu nồng độ glucose sau 2 giờ nghiệm pháp dung nạp glucose ≥ 11,1mmol/l: đái tháo đường

Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ năm 1997 đưa ra khái niệm rối loạnglucose máu lúc đói, và đề nghị bỏ nghiệm pháp dung nạp glucose vì cho rằng

nghiệm pháp dung nạp glucose phức tạp, tốn kém, chủ yếu dùng đểnghiên cứu, khó nhắc lại, khó áp dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng vàcũng khó được bệnh nhân chấp thuận và coi glucose lúc đói là một chỉ tiêurất tốt để sàng lọc chẩn đoán đái tháo đường [31] Tuy nhiên nhiều tác giảkhông nhất trí sự thống nhất giữa hai khái niệm rối loạn dung nạpglucose và rối loạn glucose máu lúc đói bởi vì sự liên quan giữa rối loạndung nạp glucose với các biến cố tim mạch và tử vong ở nhóm rối loạndung nạp glucose cao hơn so với nhóm rối loạn glucose máu lúc đói.

Hơn nữa khi Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ khuyến cáo sử dụngglucose lúc đói để thay cho glucose sau 2 giờ, sau nghiệm pháp dung nạpglucose thì rất nhiều đối tượng bị rối loạn dung nạp glucose là nhữngđối tượng có nguy cơ tim mạch cao lại bị bỏ qua Chính vì vậy, Hiệp hội đáitháo đường Hoa Kỳ (2003) khuyến cáo hạ ngưỡng glucose lúc đói xuốngcòn 5,6 mmol/l (100/mg/dl) và rối loạn glucose máu lúc đói được xác địnhkhi nồng độ glucose lúc đói từ 5,6 - 6,9 mmol/l Tiêu chuẩn này được ápdụng rộng rãi cho đến ngày nay [32]

1.1.4.2 Vai trò của kháng insulin và tăng huyết áp

Mối liên quan giữa tình trạng kháng insulin trong tăng huyết áp hiệnnay vẫn là vấn đề thách thức của các nhà khoa học Sự tồn tại đồng thờicủa kháng insulin và tăng huyết áp có thể được nhìn dưới mối quan hệnhân quả (kháng insulin gây ra tăng huyết áp và ngược lại) hoặc mối quan

hệ độc lập của cùng một tình trạng rối loạn chuyển hóa (tích lũy Ca++ tự donội mô) do thay đổi phosphoryl hóa các chất chuyển vận glucose và các chấtnền nội bào khác Vấn đề này vẫn còn là điều bàn cãi của các nhà khoa học.Nhiều nghiên cứu thấy vai trò trực tiếp của insulin có thể làm tăng huyết ápthông qua một vài cơ chế: tăng tái hấp thu muối, hoạt hóa hệ thần kinhgiao cảm, thay đổi vận chuyển ion qua màng, tăng sức cản mạch máu.Ngược lại tăng huyết áp

có thể gây ra kháng insulin do thay đổi chuyển vận insulin và glucose đến các

tế bào cơ xương, hậu quả gây rối loạn dung nạp glucose Tăng huyết áp cóthể làm giảm giãn mạch ở cơ xương do thay đổi cấu trúc mạch máu, tăngđáp ứng với các kích thích co mạch Cơ chế bệnh sinh phổ biến của cảkháng insulin và tăng huyết áp có thể do hoạt hóa hệ thần kinh trung ương,gây ra co mạch, thay đổi cấu trúc mạch máu và tăng số lượng sợi cơ co rútnhanh

Sơ đồ 1.2 Liên quan kháng insulin và tăng huyết áp

Những nghiên cứu ủng hộ suy đoán rằng tăng insulin máu có thể lànguyên nhân quan trọng gây tăng huyết áp, nhất là ở người béo phì kèmtình trạng kháng insulin Xem xét kháng insulin và tăng huyết áp trong mốiquan hệ nhân quả người ta cho rằng kháng insulin là nguyên nhân gây ra tănghuyết áp và ngược lại tăng huyết áp là nguyên nhân của kháng insulin.Tănghuyết áp có thể dẫn đến kháng insulin do tăng huyết áp làm thay đổi sựphân phối insulin và glucose đến các tế bào cơ, kết quả là làm giảm hấpthu glucose [146] Mặt khác, có nghiên cứu cho rằng nồng độ Ca++ tự dotrong bào tương ở bệnh nhân tăng huyết áp lớn hơn so với nhóm chứnghuyết áp bình thường và mức Ca++ có liên quan chặt chẽ không chỉ đếnhuyết áp mà còn liên quan

đến tăng insulin máu Hoặc giả thiết kháng insulin là một marker gen trong cơchế bệnh sinh của những bất thường chuyển hóa đa dạng thường có liênquan đến tăng huyết áp Điều trị bằng tiêm insulin lâu dài không làm tănghuyết áp và bệnh nhân tăng insulin máu do u tế bào β đảo tụy, cũngkhông có tăng huyết áp [7].

1.1.4.3 Vai trò của kháng insulin và béo phì

Mặc dù kháng insulin và tăng huyết áp thường liên quan chặt chẽ vớinhau, nhưng hầu hết các bằng chứng đều cho thấy mối liên quan là hệ quảcủa béo phì gây kháng insulin và tăng huyết áp thông qua các cơ chế nhưnhau Béo phì đặc biệt tích mỡ ở tạng là nguyên nhân chủ yếu của toàn bộcác yếu tố nguy cơ tim mạch, liên quan đến hội chứng chuyển hóa Phần lớncác bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa và kháng insulin đều thừa cânhoặc béo phì Khoảng 65% đến 75% các trường hợp tăng huyết áp nguyênphát có thừa cân Quan trọng là tất cả các rối loạn đi kèm trong hội chứngchuyển hóa đều có thể đảo ngược được khi giảm cân [142], [103].

Sơ đồ 1.3 Liên quan kháng insulin với béo phì

1.1.4.4 Vai trò của kháng insulin và rối loạn lipid máu

Insulin là yếu tố điều hòa quan trọng hoạt tính của enzyme Lipasetrong chuyển hóa lipid Chuyển hóa các lipoprotein ở gan chủ yếu đượckiểm soát bởi insulin Khi insulin giảm, hoạt độ lipase tăng, làm tăng thủyphân lipid ở tổ chức mỡ, dẫn tới làm tăng acid béo tự do trong máu Cácacid béo tự do này để tổng hợp triglycerid và được vận chuyển dướidạng lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL)

Khi có kháng insulin, acid béo tự do sẽ tăng cường đến gan làm tăngtổng hợp triglyceride Đồng thời cũng tăng tạo mỡ, giảm nồng độ lipoproteinlipase ở mô ngoại biên Sự tích lũy cholesterol trong máu là biểu hiện sự cânbằng giữa hai quá trình thu nhận và loại bỏ cholesterol Trong đó vai tròquan trọng của các HDL - C Gắn HDL - cholesterol vào các trí gắn bề mặtcủa tế bào làm khởi phát sự chuyển vận của cholesterol từ kho nội bào ra

bề mặt tế bào Các vị trí gắn HDL - cholesterol trên bề mặt tế bào tăng lên

để đáp ứng với sự tích tụ cholesterol, tạo thuận lợi cho tế bào loại bỏcholesterol dư thừa Đây được xem là cơ chế bảo vệ thành mạch của HDL -cholesterol Tình trạng kháng insulin làm thay đổi hoạt tính của men lipasenội bào và men lipoprotein lipase do đó liên quan đến sự tăng triglyceride

và giảm HDL - cholesterol ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 [12], [40]

1.1.4.5 Vai trò của kháng insulin và một số rối loạn khác

I Kháng insulin và rối loạn đông máu

Kháng insulin làm tăng nồng độ insulin và proinsulin trong máu gâyhậu quả là tăng lượng PAI-1, làm cho quá trình tiêu fibrin bị rối loạn, gây tổnthương mạch máu dễ dàng hơn Kháng insulin làm kích hoạt tiểu cầu, tăngquá trình hình thành cục máu đông, giảm quá trình tiêu sợi huyết gây rốiloạn chức năng tế bào nội mạc và hậu quả là rối loạn quá trình đông máu[130]

I Kháng insulin và hội chứng buồng trứng đa nang:

Có nhiều bằng chứng thuyết phục chứng minh mối liên quan giữakháng insulin, khiếm khuyết trong bài tiết insulin với hội chứng buồng trứng

đa nang Những bất thường này, cùng với béo phì, giải thích sự gia tăng đáng

kể tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose trong hội chứng buồng trứng đa nang Rốiloạn chức năng buồng trứng liên quan đến tác động của cường insulinlàm tăng tiết LH tuyến yên và sản xuất androgen của buồng trứng Tăng sảnxuất oestrogens, tiếp tục làm suy yếu chức năng của trục dưới đồi tuyến yêntuyến sinh dục, tăng androgens làm trầm trọng thêm sự đề kháng insulin.Các phương pháp điều trị làm giảm sức đề kháng insulin như giảm cân,tập thể dục và các thuốc làm tăng nhạy cảm insulin như metformin vàtroglitazone góp phần cải thiện chức năng buồng trứng [96]

I Kháng insulin và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

Gan nhiễm mỡ không do rượu: ngày càng tăng với tỷ lệ phổ biến chiếm

10 -24% dân số, người béo phì chiếm tỷ lệ tới 50 - 75%, trẻ em béo phì chiếm

tỷ lệ tới 25 - 50% Kháng insulin ngoại vi ở mô mỡ và mô cơ dẫn đến tăngvận chuyển các axit béo tự do tới gan, làm tăng tổng hợp triglycerid Gannhiễm mỡ tiến triển khi tổng hợp triglycerid trong gan vượt quá tổng hợp

và vận chuyển VLDL triglyceride [80]

I Kháng insulin và các bệnh lý ung thư:

Kháng insulin với cường insulin liên quan đến nguyên nhân của một sốbệnh ung thư, bao gồm đại tràng, nội mạc tử cung, tuyến tụy, thận và ungthư vú Trong ung thư đại tràng, kháng insulin dẫn đến tăng insulin máu vớimức IGF-1 tăng cao thúc đẩy sự tăng sinh tế bào biểu mô ruột, thay đổitrong tín hiệu hoạt hóa thụ thể của NF-B và peroxisome ảnh hưởng đếnđộng học tế bào đại tràng Ngoài tác dụng kích thích tế bào tăng sinh củachính insulin, tác động của kháng insulin trên chức năng buồng trứng vàquá trình chuyển hóa các hormone sinh dục có khả năng tăng mứchormone sinh học có sẵn, cũng có thể góp phần gây ung thư [127], [76]

1.2 TỔN THƯƠNG CƠ QUAN ĐÍCH Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI

Các nghiên cứu lâm sàng ghi nhận khoảng 50% bệnh nhân tăng huyết

áp có cường insulin hoặc không dung nạp glucose, trong khi tới 80% bệnhnhân mắc bệnh đái tháo đường type 2 có tăng huyết áp Tăng huyết áp,rối loạn chuyển hóa glucose là các thành phần của hội chứng chuyển hóathường cùng tồn tại gây tổn hại hệ thống mạch máu trong cơ thể Cơ chế tổnthương giữa các tình trạng rối loạn này rất phức tạp và đa yếu tố bao gồmrối loạn chức năng nội mạc, xơ vữa hệ thống động mạch, thay đổi các yếu

tố viêm và các yếu tố đông máu…làm thay đổi hình thái, chức năng của hệthống mạch máu

1.2.1 Rối loạn chức năng nội mạc

Rối loạn chức năng nội mạc bao gồm sự biến đổi chất chống đông vàchất kháng viêm trong các tế bào nội mạc, khiếm khuyết trong điều hòa yếu

tố tăng trưởng mạch máu, ngăn chặn sự phục hồi của mạch máu, giảm sảnxuất NO và các chất vận mạch khác (endothelin-1, thromboxane A2, vàangiotensin II) Trong điều kiện cơ bản, tác dụng sinh học của NO trong cơthể giữ vai trò làm giảm huyết áp do tác dụng giãn mạch, tế bào nội mô còngiải phóng acetylcholine, chất P, serotonin, prostacyclin Prostacyclin làmgia tăng 3’,5’- adenosine monophosphate vòng trong các tế bào cơ trơn

và tiểu cầu [41]

Stress oxy hóa đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển tổnthương nội mô được tìm thấy trong tăng huyết áp nguyên phát Gia tăng sảnxuất các gốc oxy hóa tự do trong mạch máu, đặc biệt là anion superoxidegóp phần đáng kể thay đổi về mặt chức năng và hình thái trong tăng huyết

áp Các phân tử kết dính và các gốc oxy hóa tự do dường như đóng vai tròsinh lý bệnh chủ chốt trong quá trình hình thành xơ vữa Tăng sản xuất gốcoxy hóa tự do kết hợp với giảm hoạt tính của NO làm co tiểu động mạch

Na+ làm tăng huyết áp Hơn nữa, các gốc oxy hóa tự do gây bất hoạt NO, giúphình thành peroxy nitrit dẫn đến bài tiết các chất chống oxy hóa nhiềuhơn NO[58],[136] Nhiều nghiên cứu đã chứng minh stress oxy hóa mãntính ở người và động vật bị đái tháo đường, có liên quan đến sự chuyển hóachất nền dư thừa (glucose và axit béo) hiện diện ở người có tăng đườnghuyết, cũng như rối loạn chức năng ty thể liên quan đến kháng insulin Ởcấp độ tế bào, nguyên nhân của sự đề kháng insulin và bệnh đái tháođường, cũng như các biến chứng của chúng, liên quan chặt chẽ đến cáckhuyết tật trong chức năng ty lạp thể Ti thể sản xuất phần lớn lượngadenosine triphosphate cần thiết của cơ thể thông qua quá trìnhphosphoryl hóa (thông qua chuỗi vận chuyển điện tử) Stress oxy hóa hiện

là yếu tố thống nhất trong sự phát triển của các biến chứng tim mạch củangười bệnh đái tháo đường

Yếu tố điều hòa huyết áp được biết đến nhiều nhất và là yếu tốquyết định tổn thương cơ quan đích trong tăng huyết áp nhiều nhất là

hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) Các bằng chứng gần đâycho thấy rằng bên cạnh hệ thống renin-angiotensin-aldosterone tuầnhoàn, hệ thống renin-angiotensin-aldosterone ở mô cũng tồn tại và có thể

có tầm quan trọng lớn hơn hệ thống renin-angiotensin-aldosterone mô làyếu tố quan trọng nhất trong thành mạch máu, tim và thận [66]

Rối loạn chức năng nội mô là sự biến đổi thấy được đầu tiên cóthể phát hiện sớm bằng các phương pháp đo lường sự thay đổi huyết độngbằng sóng siêu âm, đo lường sự có mặt các sản phẩm của các tế bàonội mô (angiotensin I, các phân tử bám dính, yếu tố Von Willebrand, yếu tốhoạt hóa thụ thể plasminogen-1, dimethyl L-arginine bất đối xứng) [57]

Rối loạn chức năng nội mô có thể được cải thiện hoặc thậm chí khôiphục bằng các biện pháp phòng ngừa như loại bỏ hay quản lý các yếu tố nguy

cơ ví dụ như điều trị tăng cholesterol máu với statin [41]

1.2.2 Tổn thương hệ thống mạch máu lớn

Khi nghiên cứu cơ chế bệnh sinh của xơ vữa động mạch ở cấp độ tếbào và cấp độ phân tử cũng như sinh bệnh học người ta thấy hai quátrình bệnh lý này chắc chắn có cơ chế chung liên quan với nội mạc NO hoạtđộng như một chất giãn mạch, ức chế sự bám dính và kết tập tiểu cầu, tăngsinh cơ trơn Giảm hoạt động của NO có thể góp phần quan trọng vào sựkhởi phát và tiến triển bệnh xơ vữa động mạch Các nhà khoa học chorằng một số quá trình có sự tương quan giữa cấp độ phân tử hay tế bàonhư viêm có thể là hậu quả của những tổn thương nội mô cơ học và hóa họcđược gây ra bởi các yếu tố khác nhau, bao gồm tăng huyết áp và rối loạnchuyển hóa glucid Trong quá trình tiến triển xơ vữa động mạch, sự hìnhthành mảng bám do các yếu tố tăng trưởng được tiết ra bởi đại thực bàokích thích sự di chuyển của tế bào cơ trơn, tăng sinh tổng hợp collagen ở tếbào kẽ Trong giai đoạn cuối của bệnh, biến cố làm khởi phát sự phát triểncủa đa số các cơn nhồi máu cơ tim là sự đứt lớp sợi của mảng bám tạothành các huyết khối [57], [55]

Đáng chú ý là các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa động mạnh thường có xuhướng gộp chung lại với nhau, tăng huyết áp nguyên phát là một yếu tốnguy cơ rất hiếm khi được phát hiện độc lập trên một bệnh nhân màthường kèm với hội chứng chuyển hóa, bao gồm một nhóm các yếu tốnguy cơ như: béo phì, rối loạn lipid máu, giảm dung nạp glucose, chứngtiền huyết khối (nồng độ cao của các chất ức chế fibrinogen và plasminogen)

và trạng thái tiền viêm (TNFα, interleukin -1, -2 và protein C hoạt hóa cónồng độ cao) Các yếu tố phức tạp này tạo thuận lợi cho xơ vữa độngmạch phát triển Người có hội chứng chuyển hóa sẽ tăng nguy cơ mắcbệnh mạch vành cũng như các bệnh khác liên quan đến tích tụ mảng bámtrong thành động mạch [41]

1.2.2.1 Tổn thương tại tim và hệ thống động mạch vành