Sinh Lý Hormon Dưới Đồi Tuyến Yên Buồng Trứng

Bài giảng sinh lý giới thiệu về các hormon của trục Dưới đồi Tuyến yên Buồng trứng, và giải thích cơ chế kinh nguyệt, cơ chế dậy thì, cơ chế mãn kinh, và sinh lý khi mang thai, bú vô kinh... được giải thích dễ hiểu (lưu ý phần notes dưới slide).

Sinh lý buồng trứng

Nguyễn Văn Trọng – SV Y4

NỘI DUNG CHÍNH

1 Các steroid sinh dục: Estrogen và Progesteron

2 Trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng

3 Sinh lý chu kỳ kinh nguyệt

4 Các rối loạn trục nội tiết

I - STEROID SINH DỤC

■ Estrogen và Progesterol (và Androgen)

■ Tác động lên tất cả cơ quan nguồn gốc Muller (phần trên âm đạo, cổ tử cung, nội mạc tử cung, cơ tử cung, vòi tử cung) và một số cơ quan không thuộc Muller (tuyến vú)

■ Một số cơ quan chịu tác động 1 trong 2 hormone:

Nhân xám hạ đồi, hệ xương, quá trình chuyển hóa lipid, carbonhydrat

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

■ Tác dụng lên TB đích thông qua các thụ thể

– Thụ thể trên nhân (genomic): các cơ quan Muller

– Thụ thể trên màng (non-genomic): Muller/không

Phần trên âm đạo

•

Tuyến nh

ầy

cổ tử cung

•

Nộ

i m

ạc tử cung

•

Cơ tử cung, v

òi t

ử cun

g

Hệ Muller

•

Tuyến vú

•

Vùng hạ đ

ồi, tuyến yên

•

Chuyể

n hóa lipid, carbonhydrat

•

Hệ xương

NỘI MẠC TỬ CUNG

■ Cơ chế: genomic

■ Estrogen: - Phân chia tế bào tuyến nội mạc từ các tế bào ở nền tuyến

- Phát triển mạch máu dài, thẳng

- Tổng hợp thụ thể E2 và P4

■ Progesteron:

- Tuyến chế tiết, tích lũy glycogen

- Mạch máu trở nên xoắn

- Mô đệm phù nề

Trên NMTC: E và P tác dụng hiệp đồng với nhau

TUYẾN CỔ TỬ CUNG

■ Cơ chế: genomic

■ Estrogen: tiết nhày cổ tử cung

- Nồng độ cao tiết càng nhiều

- Giữa chu kỳ: nhiều, trong, loãng, dai (dương xỉ)

⇒ Tạo điều kiện tinh trùng xâm nhập

■ Progesteron

- Tác động: ít, đục, đặc, bở

⇒ Ngăn cản tinh trùng xâm nhập

CƠ TRƠN VÒI TỬ CUNG

- tuyến tăng bài tiết dịch

- ngưng co thắt cơ trơn, hợp tử lọt vào buồng tử cung dễ dàng (ngày 5)

Trên cơ trơn, Estrogen và Progesteron tác đụng đối kháng nhau

CÁC CƠ QUAN KHÁC

ESTROGEN

1 Cơ tử cung

- Tăng độ lớn, độ dài, số lượng sợi cơ  Tử cung to ra

- Tăng nhạy cảm cơ tử cung với oxytocin

2 Âm đạo

- Dày thành âm đạo, tăng glycogen âm đạo  pH 4.5 – 5.5

- Phát triển môi lớn, môi nhỏ, tuyến tiết

3 Vú: Phát triển tuyến sữa và mô đệm của vú

4 Xương: Giữ calci ở xương

4 Khác

- Giữ nước, giữ muối

- Căng dây thanh âm  giọng nói cao

- Kích thích ham muốn

1 Cơ tử cung

- Tăng độ lớn, độ dài, số lượng sợi cơ (hiệp đồng estrogen)

- Giảm nhạy cảm với oxytocin, mềm cơ tử cung

2 Âm đạo

- Làm bong sớm biểu mô âm đạo, giảm bảo vệ

3 Vú

- Phát triển ống dẫn sữa (cùng estrogen -> phát triển vú)

- Liều cao: Giảm phát triển tuyến vú

4 Khác

- Lợi niệu, giảm phù

- Tăng nhiệt độ cơ thể 0.3 – 0.5°C (pregnandiol)

II - TRỤC HẠ ĐỒI – TUYẾN YÊN – BUỒNG TRỨNG

1 VÙNG HẠ ĐỒI

■ Nhân cung (Arcuate) định kỳ phóng các xung GnRH vào hệ mạch cửa giữa hạ đồi – tuyến yên

■ Chịu feedback (+/-) của hormon Estrogen và Progesteron

2 TUYẾN YÊN

Giải phóng các gonadotropin (LH và FSH)

■ Chịu trực tiếp kích thích dạng xung của GnRH từ hạ đồi

■ Chịu feedback (+/-) từ Estrogen và Progesteron

■ Chịu feedback (-) từ Inhibin (RL trong TMK, MK)

■ Chịu feedback (+) từ Activins

■ Tùy xung GnRH mà tuyến yên ưu thế tiết LH hay FSH

■ Tác động của xung GnRH lên sự phóng thích LH; và sự feedback (+) của estradiol trước phóng noãn

Gonadotropic cell

1 GnRH gắn vào Re, hoạt hóa PLC và giải phóng Ca++

2 PLC* tạo DAG -> kích thích PKC

4 PKC phosphorylase đích -> kích thích chuyển

mã gen

5 Tạo ra các LH, FSH dưới dạng dimer

6 Các gonadotropin tổng hợp chịu sự điều hòa của GnRH

7 Ca++ được giải phóng trên làm mở kênh Ca++

 ↑ [Ca]I

 giải phóng gonadotropin

3 BUỒNG TRỨNG

■ Tế bào hạt và tế bào vỏ chế tiết:

– Steroid sinh dục: estradiol, progesteron, androgen.

– Inhibin B, Activins, AMH

■ Sự chế tiết steroid sinh dục thông qua tác động của FSH và LH theo thuyết 2 hormon, 2 tế bào (1

tế bào không thể TH được)

■ Chỉ nang noãn thứ cấp mới chịu ảnh hưởng

gonadotropin (vì có Re)

Thuyết 2 hormon, 2 tế bào

Theo Đỗ Thị Ngọc Mỹ, Âu Nhựt Luân; Team-Based Learning 4-1: Buồng trứng, noãn bào, phôi và thai, Đại học Y dược Hồ Chí Minh

Thuyết 2 hormon, 2 tế bào

Theo Boron & Boulpaep; Medical Physiology 3e, Elsevier 2016

■ Giai đoạn buồng trứng, quan trọng là sự tổng hợp estrogen

■ Progesteron có vai trò quan trọng trong giai đoạn hoàng thể

Sự tổng hợp estradiol

■ Step 1: LH stimulates the theca cell, via the adenylyl cyclase pathway, to increase its synthesis of LDL receptors and the side-chain-cleavage enzyme.

■ Step 2: Thus stimulated, the theca cell increases its synthesis of androstenedione.

■ Step 3: The androstenedione synthesized in the theca cells freely diffuses to the granulosa cells.

■ Step 4: FSH, also acting via the adenylyl cyclase pathway, stimulates the granulosa cell to produce aromatase

■ Step 5: The aromatase converts androstenedione to estrone (see Fig 54-9) 17β-HSD then converts the estrone to estradiol Alternatively, 17β-HSD can first convert the same androstenedione to

testosterone, and then the aromatase can convert this product to estradiol By these pathways, thecaderived androgens are converted to estrogens in the granulosa cell.

■ Step 6: The estradiol diffuses into the blood vessels

7 8 9

Sự tổng hợp progesteron

■ Giai đoạn buồng trứng (follicle phase), có sự tổng hợp progesteron nhưng không nhiều và không có

ý nghĩa

– TB hạt nằm xa mạch máu, nghèo nàn LDL

– NMTC, các tế bào đích chưa có thụ thể progesterone

■ Giai đoạn hoàng thể (luteal phase), progesteron tổng hợp nhiều dưới ảnh hườngcủa LH, đóng vai trò quan trọng GĐ này

– Hình thành hoàng thể, TB hạt nhận nhiều LDL

– NMTC, các tế bào đích đã hình thành đủ thụ thể

Một số hormon khác

■ Inhibin B

■ AMH

■ Activins

CHU KÌ KINH NGUYỆT

CHU KÌ KINH NGUYỆT BÌNH THƯỜNG

■ Sau khi bé gái dậy thì, định kỳ một lần khoảng 30 ngày, ước chừng có 102 noãn nguyên thủy sẽ được chiêu mộ vào chu kỳ buồng trứng

■ Hiện tượng chiêu mộ chỉ chịu tác dụng của các

yếu tố nội tiết lân cận (paracrine) hay tự thân

(autocrine), mà không chịu tác động của các

hormone lưu hành trong máu ngoại vi ( AMH )

■ Trong 120 ngày, chúng lần lượt qua các giai đoạn nang noãn sơ cấp (primary follicle) nang noãn thứ cấp sớm (early secondary follicle)

■ Sau hơn 120 ngày, từ đoàn hệ hơn 102 nang noãn nguyên thủy khởi đầu, chỉ còn

có 10 nang đến được giai đoạn nang noãn thứ cấp muộn (late secondary follicle)

■ Một chu kỳ 28 ngày (21 – 35) bắt đầu từ đây

1 Xung GnRH kích thích tiết FSH

1

1

■ Dưới ảnh hưởng của xung GnRH, tuyến yên chế tiết FSH

và LH, ưu thế FSH -> kích thích buồng trứng tiết steroid

sinh dục

■ Trên nang thứ cấp: TB vỏ có thụ thể LH, TB hạt có thụ thể LH và FSH Các TB này bắt giữ

gonadotropin (GT)  nguyên phân, đồng thời tự tổng hợp thêm thụ thể

■ SL thụ thể các nang khác nhau -> phát triển không đồng bộ

Số ít nang có nhiều thụ thể -> bắt giữ GT tốt hơn -> ↑ khối tùy hành và tạo nhiều thụ thể hơn  bắt nhiều GT hơn nữa

 Estradiol ↑↑ (trước đó E2 và P2 sụt giảm do suy hoàng thể)

■ NMTC: đang hành kinh

Estradiol làm co cơ tử cung, tống máu kinh ra ngoài

■ Estradiol ↑↑↑ cao => feedback âm lên tuyến yên  ức chế tuyến yên sản xuất FSH

=> thiếu FSH  chọn lọc noãn nang

– Nang tốt, TB tùy hành, thụ thể nhiều: giữ nhiều FSH

– Các noãn khác ít thụ thể: không cạnh tranh được -> thoái triển

■ Kết quả: E2 tăng dần, FSH giảm dần, hình thành nang vượt trội

 Nang de Graaf: nang trưởng thành, tốt nhất, nhiều tế bào tùy hành nhất, nhiều thụ thể nhất, sản xuất

nhiều E2

NMTC: phục hồi, phát triển các mạch máu và tuyến thẳng

■ Estradiol tăng vượt ngưỡng, trong thời gian đủ dài

=> feedback dương lên hạ đồi – yên => phóng thích lượng lớn LH trong thời gian rất ngắn  đỉnh cao LH (và cả FSH)

■ Đỉnh LH giúp noãn trưởng thành cuối cùng

■ Phần còn lại của nang co lại, mạch máu xâm nhập mang cholesterol dồi dào => hoàng thể (corpus luteum)

■ Hoàng thể duy trì nhờ LH => tiết progesteron (và cả E2)

- KQ: LH, FSH, E2 giảm sau đỉnh, P4 tăng dần

- NMTC: đã phát triển, đầy đủ thụ thể với P4 => tuyến chế tiết, mạch máu trở nên xoắn, sẵn sàng cho trứng làm tổ

- 1 ngày sau rụng trứng, thân nhiệt tăng 0.3 – 0.5°C

■ P4 tăng dần, E2 tăng trở lại dưới tác dụng của hoàng thể, đạt đỉnh khoảng ngày thứ 7 sau phóng noãn

■ Progesteron vượt ngưỡng => feedback âm lên vùng hạ đồi – yên  GnRH ↓ => LH sút giảm

■ Mất LH, hoàng thể dần dần thoái triển

⇒ E2 và P4 giảm dần

- NMTC: dày, đầy đủ tuyến chế tiết, glycogen, mạch máu xoắn, mô đệm phù nề

■ Không còn LH, hoàng thể ly giải => sẹo trắng (bạch thể - corpus albicans) (ngày 11)

 Sút giảm estradiol và progesteron

⇒ giải phóng trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng Chuẩn bị cho chu kỳ buồng trứng mới

- NMTC: E2 và P4 đồng thời sút giảm => bong tróc NMTC (hành kinh)

- Thân nhiệt về bình thường

Buồng trứng trong 1 chu kỳ

Chu kỳ buồng trứng trải qua nhiều chu kỳ nội tiết

■ Một chu kỳ buồng trứng (tính từ nang sơ cấp)

kéo dài 90 – 120 ngày Trong đó 30 ngày cuối

xảy ra các biến đổi nội tiết và có biểu hiện bên

ngoài

⇒ Tại một thời điểm song song xảy ra 3 – 4 chu kỳ

khác nhau

?

What is this

RỐI LOẠN THƯỜNG GẶP

1 Dậy thì

2 Tiền mãn kinh

1 DẬY THÌ

Trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng chưa ổn định

DẬY THÌ

- Hiện tượng nội tiết đầu tiên: xuất hiện xung GnRH thưa thớt

-> đủ gây đáp ứng FSH, nhưng không đủ tạo đỉnh LH

- FSH: nang noãn phát triển, sản xuất estradiol, tạo đặc điểm sinh dục thứ phát

- Đỉnh LH: vắng mặt/ không cao

-> không phóng noãn -> hoàng thể không có / hđ kém

-> thiếu hụt progesteron => NMTC không phân tiết, hoàng thể không ly giải hoàn toàn

 Rối loạn kinh nguyệt

2 TIỀN MÃN KINH

Giảm sự ức chế tầng trên của trục (tuyến yên: FSH và LH)

TIỀN MÃN KINH

Suy giảm ức chế tầng trên của trục (tuyến yên: FSH và LH)

TIỀN MÃN KINH

Suy giảm ức chế tầng trên của trục (tuyến yên: FSH và LH)

TIỀN MÃN KINH

1 Giảm tổng khối tế bào hạt -> giảm tiết Inhibin B -> tuyến yên tăng sản xuất FSH

2 FSH ↑ -> các nang noãn thứ cấp phát triển sớm -> chu kỳ bị dịch chuyển về phía trước:

- Giai đoạn đầu: chu kỳ kinh nhanh, còn phóng noãn

- Giai đoạn sau: LH cũng bắt đầu tăng, nang de Graaf xuất hiện khi hoàng thể chưa kịp ly giải -> NMTC bong ít  kinh: ít máu lẫn nhầy

- Cuối cùng: LH nền cũng tăng, sau đó biến mất đỉnh LH -> không còn kinh dù có thể phóng noãn Khoảng cách ra máu “kinh” giãn ra (thời điểm nang de Graaf lệch pha so với ly giải hoàng thể)

TIỀN MÃN KINH

Ba giai đoạn tiền mãn kinh:

1. Xx tuổi: Chu kỳ kinh rút ngắn, AMH, Inhibin B rất thấp, ngày 2: estradiol cao, FSH

không cao, xuất hiện nang vượt trội

2. Xx tuổi: Chu kỳ kinh rất ngắn, rối loạn kinh nguyệt, AMH, Inhibin B rất thấp, ngay

đầu chu kỳ: estradiol rất cao, FSH không cao/rất thấp, xuất hiện nang de Graaf.

3. Xx tuổi: “Chu kỳ kinh dài”, không phân định được ngày của chu kỳ, AMH, Inhibin B

rất thấp, xuất hiện liên tiếp nang vượt trội, lẫn vào đó là chu kì không phóng noãn

3 MÃN KINH

■ Buồng trứng cạn kiệt, không còn ức chế tầng trên

=> gonadotropin vượt ngưỡng

– FSH ≥ 100 mIU/mL

– LH ≥ 75 mIU/mL

– Siêu âm đầu chu kỳ: không thấy nãng noan

■ Không còn estradiol, progesteron từ buồng trứng

MÃN KINH

Biểu hiện trên các cơ quan

■ Hệ Muller:

– Âm đạo: biểu mô teo đét, giảm glycogen (TK Doderlein)  nhiễm khuẩn

– Tử cung: nội mạc teo, có thể gây xuất huyết

■ Ngoài Muller:

– Tuyến vú: thoái triển

– Xương: Loãng xương

– Tim mạch: tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch + đột quỵ

■ Hoạt động bất thường ở các cơ quan này gợi ý estrogen ngoài buồng trứng

MÃN KINH

■ Có sự chuyển estrone ↔ estradiol (yếu – rất mạnh)

– Xuất hiện estradiol trong máu phụ nữ mãn kinh

– Phụ thuộc vào khối lượng mô mỡ cơ thể

(béo phì nhiều E hơn người gầy ốm)

– Estradiol tác dụng không bị đối kháng

■ hCG thay thế vai trò LH khi có thai

hCG vs LH

■ hCG có cấu trúc rất giống LH => đảm

bảo nhiệm vụ của LH

■ Đoạn C-terminal giúp hCG có thời gian

bán hủy dài hơn T½ = 36h

■ hCG là hormon do hợp bào nuôi sản

xuất, vào

máu mẹ khoảng ngày thứ 10 sau thụ tinh, khi hợp bào nuôi phá vỡ mạch máu xoắn của NMTC

hCG biến hoàng thể chu kỳ thành hoàng thể thai kỳ

⇒ Progesteron được duy trì trong suốt thời gian mang thai

BÚ VÔ KINH

1.Kích thích từ hoạt động bú được truyền qua tủy sống lên vùng dưới đồi

2.Tại vùng dưới đồi: xung thần kinh từ tủy sống ức chế dopamine giải phóng từ nhân cung (DA ức chế lactotrophin ở thùy trước tuyến yên)  tuyến yên GP prolactin => kích thích vú sản xuất sữa

3.Xung thần kinh kích thích sản xuất và tiết oxytocin từ nhân não thất bên xuống thùy sau tuyến yên  kích thích tiết sữa

4.Xung thần kinh ức chế nhân cung và vùng preoptic dưới đồi => ức chế sản xuất GnRH => ức chế sản xuất gonadotropin  ức chế chu kỳ kinh nguyệt

■ Chỉ có hiệu quả khi đạt đủ 3 yếu tố

– Sinh con dưới 6 tháng

– Sữa mẹ là thức ăn chủ yếu (≥ 80% thức ăn trẻ)

– Chưa có kinh trở lại

More…

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Đỗ Thị Ngọc Mỹ, Âu Nhựt Luân; Team-Based Learning 4-1: Buồng trứng, noãn bào, phôi và thai, Đại học Y dược Hồ Chí Minh.

2 Nguyễn Khắc Liêu; Bài giảng sản phụ khoa, Đại học Y Hà Nội, 2013.

2 Jerome F Strauss III và Robert L Barbieri, Yen & Jaffe's reproductive endocrinology, 6th edition,

Saunders Elsevier 2010.

3 Beckmann, Obstetrics and gynecology 7th edition, Wolters Kluwer Health 2014.

4 Boron & Boulpaep; The Reproductive System, Medical Physiology 3e; Elsevier 2016.