Bào chế hệ phan tán rắn meloxicam

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ THỊ THU HÒA BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN MELOXICAM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ THỊ THU HÒA BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN MELOXICAM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: DS Lê Xuân Kỳ ThS Lê Thị Thu Trang Nơi thực hiện: Bộ môn Vật lý - Hóa lý Phòng phân tích, kiểm nghiệm tương đương sinh học HÀ NỘI - 2013 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn tới: DS Lê Xuân Kỳ ThS Lê Thị Thu Trang Những người thầy tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi suốt q trình thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo anh chị kỹ thuật viên Bộ mơn Vật lý- hóa lý, đặc biệt DS Đào Văn Nam Phòng phân tích, kiểm nghiệm tương đương sinh học tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình làm thực nghiệm Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội tồn thể thầy giáo trường dạy kiến thức quý báu suốt q trình học tập trường Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè bên cạnh động viên q trình thực khóa luận Hà Nội, ngày 10 tháng năm 2013 Sinh viên Vũ Thị Thu Hòa Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi MỤC LỤC Lời cảm ơn Mục lục Danh mục kí hiệu chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan meloxicam 1.1.1 Cơ ng thức hóa học 1.1.2 Tí nh chất lý hóa 1.1.2.1.Tính chất vật lý 1.1.2.2.Tính chất hóa học 1.1.3 D ược lý học 1.1.3.1 Dược động học 1.1.3.2 Dược lực học 1.1.4 M ột số phương pháp định lượng meloxicam 1.2 Tổng quan hệ phân tán rắn 1.2.1 Kh niệm .5 1.2.2 Đặc điểm hệ phân tán rắn 1.2.2.1 Thành phần, cấu trúc 1.2.2.2 Phân loại 1.2.2.3 Ưu nhược điểm hệ phân tán rắn 1.2.2.4 Cơ chế làm tăng độ tan độ hòa tan dược chất 1.2.3 M ột số phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 1.2.3.1 Phương pháp bay dung môi 1.2.3.2 Phương pháp đun chảy 10 1.2.3.3 Một số phương pháp khác 10 1.2.4 Một số chất mang thường sử dụng hệ phân tán rắn 11 1.2.5 M ột số phương pháp đánh giá đặc tính hệ phân tán rắn 12 1.3 .M ột số nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa meloxicam 13 CHƯƠNG II NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 .Ng uyên liệu 16 2.2 .Th iết bị 16 2.3 .Nộ i dung nghiên cứu 17 2.4 .Ph ương pháp nghiên cứu 17 2.4.1 Ph ương pháp định lượng meloxicam 17 2.4.2 Ph ương pháp tạo hỗn hợp vật lý 18 2.4.3 Ph ương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa meloxicam 18 2.4.3.1 Phương pháp bay dung môi 18 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 2.4.3.2 Phương pháp đun chảy 20 2.4.4 Phương pháp đánh giá độ tan meloxicam 21 2.4.5 Phương pháp đánh giá độ hòa tan meloxicam hệ phân tán rắn,hỗn hợp vật lý meloxicam nguyên liệu 21 2.4.6 Phương pháp xác định hiệu suất bào chế 23 2.4.7 Phương pháp đo nhiệt lượng vi sai quét DSC 23 2.4.8 Phương pháp xử lý số liệu 23 CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan nồng độ meloxicam diện tích pic sắc ký 25 3.2 Bào chế hệ phân tán rắn meloxicam 26 3.3 Kết khảo sát độ tan meloxicam 28 3.4 Kết thử độ hòa tan 30 3.4.1 Kết thử độ hòa tan hỗn hợp vật lý hệ phân tán rắn dùng PVP K30 30 3.4.2 Kết thử độ hòa tan hỗn hợp vật lý hệ phân tán rắn bào chế phương pháp bay dung môi dùng PEG 6000 32 3.4.3 Kết thử độ hòa tan hỗn hợp vật lý hệ phân tán rắn bào chế phương pháp đun chảy dùng PEG 6000 34 3.5 Kết phân tích DSC 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 Tài liệu tham khảo DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT BSC Hệ thống phân loại sinh dược học DCM Dicloromethan DMF Dimethylformamid DSC Đo nhiệt lượng vi sai quét (Differential Scanning Calorimetry) HHVL Hỗn hợp vật lý HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPTR Hệ phân tán rắn Kl/kl Khối lượng/ khối lượng MeOH Methanol MX Meloxicam NSAID Thuốc chống viêm không steroid (Nonsteroidal anti-inflammatory drug) PEG Polyethylen Glycol PVP Polyvinylpyrrolidon SEM Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope) USP Dược điển Mỹ (The United States pharmacopoeia) XRD Nhiễu xạ tia X (X-ray Diffraction) Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Một số phương pháp đánh giá đặc điểm hệ phân tán rắn 13 Bảng 2.1 Nguyên liệu, hóa chất dùng cho nghiên cứu 16 Bảng 3.1 Sự tương quan diện tích pic sắc ký nồng độ dung dịch meloxicam 24 Bảng 3.2 Kết bào chế HPTR meloxicam với PVP K30 PEG 6000 phương pháp bay dung môi đun chảy 27 Bảng 3.3 Độ tan MX nguyên liệu, HHVL HPTR 28 Bảng 3.4 Phần trăm MX hòa tan từ nguyên liệu, HHVL HPTR với 30 chất mang PVP K30 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Phần trăm MX hòa tan từ nguyên liệu, HHVL HPTR bào chế theo phương pháp bay dung môi với chất mang PEG 6000 Phần trăm MX hòa tan từ nguyên liệu, HHVL HPTR với chất mang PEG phương pháp đun chảy 33 35 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang Hình 1.1 Cơng thức hóa học meloxicam Hình 2.1 Sơ đồ bào chế HPTR phương pháp bay dung mơi 19 Hình 2.2 Sơ đồ bào chế HPTR phương pháp đun chảy 20 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ dung dịch 25 meloxicam diện tích pic sắc ký Hình 3.2 Độ tan MX nguyên liệu, HHVL HPTR 29 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan MX nguyên liệu MX 31 HHVL, HPTR tỷ lệ MX: PVP K30 tỉ lệ 1:1; 1:3 1:5 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan MX nguyên liệu MX 31 HHVL, HPTR tỷ lệ MX:PVP K30 1:7 1:9 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan MX nguyên liệu MX HHVL MX: PEG 6000 HPTR MX: PEG 6000 bào chế phương pháp bay dung môi tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5 33 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan MX NL MX 34 HHVL MX: PEG 6000 HPTR MX: PEG 6000 bào chế phương pháp bay dung mơi tỷ lệ 1:7 1:9 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan MX nguyên liệu MX 36 HHVL MX: PEG 6000 HPTR MX: PEG 6000 đun chảy tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan MX nguyên liệu MX 36 HHVL MX: PEG 6000 HPTR MX: PEG 6000 đun chảy tỷ lệ 1:7, 1:9 Hình 3.9 Giản đồ nhiệt MX nguyên liệu (NL), PVP K30, HHVL 39 HPTR với PVP K30 tỉ lệ 1:5 Hình 3.10 Giản đồ nhiệt MX nguyên liệu (NL), PEG 6000, HHVL HPTR với PEG 6000 tỉ lệ 1:5 39 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 35 Tiến hành thử độ hòa tan MX nguyên liệu, HHVL HPTR dung chất mang PEG 6000 theo phương pháp nêu mục 2.4.5., tiến hành lần lấy kết trung bình Kết thu thể bảng 3.6 hình 3.7; 3.8 Bảng 3.6 Phần trăm MX hòa tan từ nguyên liệu, HHVL HPTR với chất mang PEG 6000 phương pháp đun chảy 10 phút 3,7 20 phút 6,7 % MX hòa tan (%) 30 60 90 phút phút phút 8,2 10,9 16,5 1: 37,5 73,6 89,5 94,1 100,0 100,0 1: 40,4 59,6 77,9 93,7 100,0 100,0 1: 39,7 67,4 72,4 75,7 77,9 77,7 1: 37,0 62,2 72,9 80,3 86,7 85,6 1: 30,3 61,5 83,0 83,8 85,0 88,5 1: 64,0 97,3 96,5 97,1 97,4 96,8 HPTR 1: 30,8 96,1 98,4 95,7 95,8 95,6 MX:PEG 1: 19,1 93,8 97,7 98,0 98,3 96,9 đun chảy 1: 14,5 90,2 5,7 97,9 96,2 96,1 1: 9,2 84,5 95,7 96,2 100,0 100,0 Tỷ lệ Tên mẫu MX:PEG MX NL HHVL MX:PEG 120 phút 18,4 36 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan MX nguyên liệu; HHVL HPTR với PEG phương pháp bay đun chảy tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan MX nguyên liệu; HHVL HPTR với PEG phương pháp bay đun chảy tỷ lệ 1:7; 1:9 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 37 Nhận xét: - Tương tự với HPTR MX:PEG bào chế phương pháp bay dung môi, HPTR MX:PEG bào chế phương pháp đun chảy cải thiện đáng kể độ hòa tan MX nguyên liệu - So sánh HPTR MX: PEG đun chảy: Trong 20 phút đầu, tốc độ hòa tan MX giảm tăng tỷ lệ chất mang PEG Sau thời điểm 20 phút, tốc độ hòa tan MX khơng có khác nhiều Điều q trình hòa tan PEG diễn chậm, HPTR lại có trộn lẫn đồng PEG MX, tỷ lệ chất mang tăng lên, thời gian hòa tan chất mang tăng, 20 phút đầu hệ hòa tan chậm - So sánh hệ phân tán dùng chất mang PEG bào chế phương pháp bay dung môi đun chảy ta thấy khoảng 10 phút đầu nhìn chung hệ phân tán với chất mang PEG bào chế theo phương pháp bay dung môi cho tỷ lệ hòa tan MX cao so với HPTR dùng chất mang PEG bào chế phương pháp đun chảy Điều bào chế phương pháp bay dung môi, dược chất chất mang hòa tan dung mơi bào chế HPTR phương pháp đun chảy, dược chất phân tán chất mang tạo dạng hỗn dịch, mức độ phân tán đồng hệ bào chế phương pháp bay dung môi tốt hơn, tỷ lệ hòa tan dược chất tốt Ngồi ra, HPTR bào chế phương pháp bay dung môi, tỷ lệ MX dạng kết tinh giảm nhiều so với HPTR bào chế phương pháp đun chảy, mà q trình hòa tan MX từ HPTR bào chế phương pháp bay dung môi diễn nhanh Sau 20 phút, tỷ lệ hòa tan MX từ hệ - So sánh HPTR dùng chất mang PVP K30 hệ dùng chất mang PEG bào chế phương pháp bay dung mơi: Nhìn chung tốc độ hòa tan MX từ hệ dùng chất mang PEG nhanh từ hệ dùng PVP K30 Ngun nhân mơi trường hòa tan, xung quanh hạt HPTR hình thành lớp vi môi trường Đối với HPTR dùng chất mang PEG, độ tan MX lớp vi môi trường PEG lại lớn làm cho MX hòa tan tốt vào lớp vi môi 38 trường, đồng thời lớp vi mơi trường có độ nhớt đủ để ngăn cản ghép lại tạo hạt MX, MX phân tán mức độ phân tử lớp hòa tan vào mơi trường hòa tan nhanh chóng Ở hệ dùng PVP K30, độ tan MX lớp vi môi trường thấp so với độ tan MX PEG (phù hợp với kết thử độ tan), lớp vi mơi trường lại nhanh chóng bị pha lỗng, độ nhớt giảm nên MX khơng phân tán hồn toàn mức độ phân tử lớp hòa tan vào mơi trường hòa tan phần dạng hạt rắn, tốc độ hòa tan chậm 3.5 Kết phân tích DSC Giản đồ nhiệt MX nguyên liệu, PVP K30, PEG 6000, HHVL MX:PVP=1:5, HHVL MX:PEG 6000=1:5, HPTR MX:PVP=1:5, HPTR MX:PEG bay hơi=1:5, HPTR MX:PEG đun chảy=1:5 ghi máy phân tích nhiệt DSC METTLER TOLEDO Kết thể hình 3.9 3.10 Do điều kiện hạn hẹp thời gian kinh phí, đề tài lựa chọn tỉ lệ phối hợp dược chất : chất mang=1:5 để khảo sát phân tích nhiệt DSC Giản đồ nhiệt MX nguyên liệu cho thấy pic thu nhiệt khoảng 263oC tương ứng với nhiệt độ nóng chảy MX Trên giản đồ PVP K30 không thấy xuất pic nóng chảy Đối với HHVL xuất pic thu nhiệt vùng lân cận 260oC với cường độ pic yếu MX bị pha loãng trộn thành HHVL tỉ lệ 1:5, nhiên pic khơng gọn rõ ràng Ở HPTR khơng thấy xuất pic thu nhiệt, điều HPTR có cấu trúc đồng MX chủ yếu dạng vơ định hình nên khơng pic thu nhiệt nóng chảy Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 39 Hình 3.9: Giản đồ nhiệt MX nguyên liệu (NL), PVP K30, HHVL HPTR với PVP tỉ lệ 1:5 Hình 3.10: Giản đồ nhiệt MX NL, PEG 6000, HHVL HPTR với PEG tỉ lệ 1:5 Giản đồ nhiệt DSC PEG 6000 ta thấy pic thu nhiệt khoảng 65oC tương ứng với nhiệt độ nóng chảy PEG Đối với HHVL với PEG ta thấy pic thu nhiệt dịch chuyển xuống khoảng 245oC với cường độ pic yếu MX bị pha loãng trộn thành HHVL tỉ lệ 1:5, không gọn rõ ràng Ở HPTR với PEG 40 hai phương pháp bay dung mơi đun chảy khơng thấy xuất pic thu nhiệt, điều sơ đánh giá HPTR có cấu trúc đồng MX chủ yếu dạng vơ định hình Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Sau thời gian thực đề tài, rút số kết luận sau: Về bào chế Đã bào chế hệ phân tán meloxicam với hai chất mang PVP K30 PEG 6000 hai phương pháp: bay dung môi đun chảy Với hệ dung môi lựa chọn cho phương pháp bay dung môi CH2Cl2 :MeOH tỉ lệ 80 : 20 Hệ phân tán rắn bào chế có hiệu suất > 80% Về khảo sát độ tan Đã đánh giá độ tan HPTR dung môi nước 37oC Kết cho thấy: Khi dùng chất mang PEG 6000 làm tăng độ tan meloxicam đáng kể so với meloxicam nguyên liệu Hệ phân tán rắn MX : PVP K30 làm tăng độ tan MX từ – lần so với MX nguyên liệu, hệ phân tán rắn MX : PEG 6000 làm tăng độ tan MX từ 14 – 25 lần so với MX nguyên liệu Về độ hòa tan: Đã đánh giá độ hòa tan MX HPTR bào chế: Khi bào chế hệ phân tán rắn chứa meloxicam với chất mang độ hòa tan meloxicam tăng lên đáng kể so với meloxicam nguyên liệu, sau 30 phút gần toàn meloxicam hệ phân tán rắn hòa tan hết vào mơi trường hòa tan Hệ phân tán rắn dùng chất mang PEG 6000 cho kết tăng độ hòa tan tốt hệ dùng PVP K30 Hệ phân tán rắn dùng chất mang PEG 6000 bào chế theo phương pháp bay dung mơi cho tốc độ hòa tan thời điểm ban đầu nhanh so với hệ dùng chất mang PEG 6000 bào chế theo phương pháp đun chảy Khi tăng tỷ lệ chất mang, độ hòa tan meloxicam hệ phân tán rắn dùng PEG 6000 khơng có thay đổi đáng kể, hệ phân tán rắn dùng PVP K30, tăng tỷ lệ chất mang độ hòa tan meloxicam có xu hướng giảm 42 Đề xuất Từ kết nghiên cứu chúng tơi có đề xuất sau: - Tiếp tục khảo sát số yếu tố ảnh hưởng đến trình bào chế HPTR chứa MX với chất mang PEG 6000 phương pháp đun chảy như: thời gian đun, trình làm nguội Vì phương pháp bào chế HPTR đơn giản, khơng tốn dung mơi độ hòa tan MX từ HPTR tốt - Theo dõi độ ổn định HPTR bào chế - Tiếp tục khảo sát cấu trúc HPTR phương pháp khác như: đo phổ hồng ngoại, nhiễu xạ tia X… Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y tế (2007), Hóa dược tập 1, Nhà xuất Y học, Hà Nội Bộ Y tế (2007), Dược lý học tập 2, Nhà xuất Y học, Hà Nội Bộ Y tế (2007), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội Bộ Y tế (2006), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc tập 1, Nhà xuất Y học, Hà Nội Nguyễn Đăng Hòa (2000), Nghiên cứu hệ phân tán rắn artemisinin ứng dụng số dạng thuốc, Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Trường Đại học Dược Hà Nội (2009), Sinh dược học bào chế, Nhà xuất Y học, Hà Nội TIẾNG ANH Aggarwal S, Gupta GD and Chaudhary S (2010), "Solid dispersion as an eminent strategic approach in solubility enhancement of poorly soluble drug", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, Vol 1, pp 1-13 Aleem M A (2006), "Solid Dispersion – an approach to enhance the dissolution rate of aceclofenac", University of Health Science, pp.15 American society of health- system Pharmacists (2010), AHFS drug information,Vol 2, pp.2138-2140 10 Awasthi SS, Kumar TG, Manisha P, Preeti Y, Kumar SS (2011), “Development of meloxicam formulations utilizing ternary complexation for solubility enhancement", Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences,24(4), pp.533-541 11 Bashiri-Shahroodi A, Nassab PR, Szabó-Révész P, Rajkó R (2008), "Preparation of a solid dispersion by a dropping method to improve the rate of dissolution of meloxicam", Drug Development and Industrial Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Pharmacy,34(7), pp.781-789 12 British Pharmacopoeia (2009), pp 3757 13 BożenaKarolewicz, AgataGórniak, EwaŻurawska-Płaksej, JanuszPluta ArturOwczarek, Karol (2012), "Solid Nartowski, dispersion in pharmaceutical technology: Part II The methods of analysis of solid dispersions and examples of their application", Polimery w Medycynie, 42(2), pp.97–107 14 Das S (2010), "Solid Dispersions : An Approach to Enhance the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs", International Journal of Pharmacology and Pharmaceutical Technology, Volume-I, Issue-1, pp.3846 15 Dimitrios N Bikiaris (2011),"Solid dispersions, Part I: recent evolutions and future opportunities in manufacturing methods for dissolution rate enhancement of poorly water-soluble drugs", Drug delivery,8(11), pp.15011519 16 Dimitrios N Bikiaris (2011)," Solid dispersions, Part II: new strategies in manufacturing methods for dissolution rate enhancement of poorly watersoluble drugs",Drug delivery, 8(12), pp.1663-1680 17 Duncan Q.M Craig (2002), Review: The mechanisms of drug release from solid dispersions in water-soluble polymers, International Journal of Pharmaceutics, 231, pp 131–144 18 El-Badry M (2011), "Physicochemical characterization and dissolution properties of meloxicam-gelucire 50/13 binary systems", Scientia Pharmaceutica, 79(2), pp.375-386 19 Engelhardt G, Bögel R, Schnitzler C, Utzmann R (1996), Meloxicam: Influence on arachidonic acid metabolism Part II In vivo findings, Biochemical Pharmacology, 51(1), pp.29-38 20 Kamalakkannan V, Puratchikody A, Masilamani K and Senthilnathan B (2010)," Solubility enhancement of poorly soluble drugs by solid dispersion technique – A review", Journal of Pharmacy Research, Vol 3, pp 23142321 21 Karanth H, Shenoy VS and Murthy RR., "Industrially Feasible Alternative Approaches in the Manufacture of Solid Dispersions: A Technical Report",AAPS Pharm Sci tech., 2006, Vol 7, pp E1-E8 22 Ketan T Savjani, Anuradha K Gajjar, Jignasa K Savjani (2012), "Drug Solubility: Importance and Enhancement Techniques", ISRN Pharmaceutic, pp 195727 23 Kumar DS et al (2011),"Solubility improvement using solid dispersion; strategy, mechanism and characteristics: responsiveness and prospect way outs", International Research Journal of Pharmacy, Vol 2, pp 55-60 24 Lewis S, Udupa N et al (2009), "Solid dispersions: A review", Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 22, pp 234-246 25 Loftsson T, Brewster ME (1996), Pharmaceutical applications of cyclodextrins: Drug solubilization and stabilization, Journal of Pharmaceutical Sciences,85(10), pp.1017-1042 26 Marcus E Brewster, Thorsteinn ,Loftsson (2007), "Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers", Advanced Drug Delivery Review,59, pp.645– 666 27 Merck research Laboratories (2001), The Merck index 13th, pp.1040- 1041 28 Michael Hite, Stephen Turner, Cathy Federici (2003), "Oral Delivery of Poorly Soluble Drugs", Pharmaceutical Manufacturing and Packing, issue 03 29 Miranda L Cheney, David R Weyna, Ning Shan, Mazen Hanna, Lukasz Wojtas, Michael J Zaworotko (2011), "Coformer selection in pharmaceutical cocrystal development: A case study of a meloxicam aspirin cocrystal that exhibits enhanced solubility and pharmacokinetics", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 100, Issue 6, pp.2172–2181 30 Neelam Seedher, Sonu Bhatia (2003), “Solubility enhancement of Cox-2 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Inhibitors Using Various Solvent Systems”, AAPS PharmSciTech, (3), Article 33 31 Patel R and Patel M et al (2009), "Formulation strategies for improving drug solubility using solid dispersions", Pharmainfo.net., Vol 32 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn (2009), Handbook of pharmaceutical excipients Sixth edition 33 Samer Al-Dhalli (2007), "Preparation and evaluation of Fenofibrate-Gelucire 44/14 solid dispersions" 34 Sharma A (2011) , "Solid dispersion: A promise technique to enhance solubility of poorly water soleble drug", International Journal of drug delivery, 3, pp.149-170 35 Sharma D, Soni M, Kumar S and Gupta GD (2009), "Solubility Enhancement -Eminent Role in Poorly Soluble Drugs", Research Journal of Pharmacy and Technology, Vol 2, pp.220-224 36 The United States of Pharmacoperial 32 (2009) 37 Türck D, Busch U, Heinzel G, Narjes H (1997), "Clinical pharmacokinetics of meloxicam", Arzneimittelforschung, 47(3), pp.253-261 38 Tyagi Reena, DhillonVandana (2012), "Solid dispersion: A fruitful approach for improving the solubility and dissolution rate of poorly soluble drugs", Journal of Drug Delivery & Therapeutics; 2(4), pp 5-14 39 Win Loung Chiou, Sindney Riegelman (1971), "Pharmaceutical application of solid dispersion systems", Journal of Pharmaceutical sciences, Vol 60(9), pp.1281-1301 WEBSITE 40 http://www.thuocbietduoc.com.vn 41 http://www.mims.com/USA/drug/info/meloxicam/ 42 http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=5437 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi ... sử dụng, hệ phân tán rắn chia thành hệ − Thế hệ 1: Các hệ phân tán rắn có chất mang dạng tinh thể − Thế hệ 2: Các hệ phân tán rắn có chất mang polyme − Thế hệ 3: Các hệ phân tán rắn có chất mang... vào hướng nghiên cứu cải thiện sinh khả dụng meloxicam, thực đề tài Bào chế hệ phân tán rắn meloxicam với hai mục tiêu: Chế tạo hệ phân tán rắn chứa meloxicam với hai chất mang PVP K30 PEG 6000... mang thường sử dụng hệ phân tán rắn 11 1.2.5 M ột số phương pháp đánh giá đặc tính hệ phân tán rắn 12 1.3 .M ột số nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa meloxicam 13