Tổng hợp và tác dụng sinh học của một số dẫn chất n alkyl hóa của 5 arylidenrhodanin và 5 arylidenthiazolidin 2,4 dion

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ĐỨC ĐÔNG TỔNG HỢP VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT N-ALKYL HÓA CỦA 5-ARYLIDENRHODANIN VÀ 5-ARYLIDENTHIAZOLIDIN-2,4-DION KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ĐỨC ĐÔNG TỔNG HỢP VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT N-ALKYL HÓA CỦA 5-ARYLIDENRHODANIN VÀ 5-ARYLIDENTHIAZOLIDIN-2,4-DION KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Đinh Thị Thanh Hải Nơi thực hiện: Bộ mơn Hóa hữu HÀ NỘI - 2013 Lời cảm ơn Trước tiên, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc với PGS TS Đinh Thị Thanh Hải - Bộ mơn Hóa hữu - Trường Đại học Dược Hà Nội tận tình hướng dẫn tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình thực khóa luận tốt nghiệp Tơi xin chân thành cảm ơn: Các cán Phòng phân tích cấu trúc (Viện Hóa học - Viện Khoa học Cơng nghệ quốc gia), Phòng sinh học thực nghiệm (Viện hóa học hợp chất thiên nhiên - Viện Khoa học Cơng nghệ quốc gia), Bộ mơn hóa vật liệu - Khoa Hóa - Trường Đại học Khoa học tự nhiên, Khoa Dược lý sinh hóa - Viện Dược liệu tồn thể thầy cơ, cán kỹ thuật viên Bộ mơn Hóa hữu cơ, người giúp đỡ để tơi có kết xác, kịp thời phạm vi khóa luận Cuối cùng, xin chân thành cảm ơn gia đình bạn bè ln giúp đỡ động viên tơi suốt q trình học tập làm khóa luận Hà Nội, ngày 10 tháng 06 năm 2013 Sinh viên Nguyễn Đức Đông Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi MỤC LỤC Trang LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………… Chương TỔNG QUAN…………………………………………………… 1.1 Tác dụng sinh học dẫn chất thiazolidin-2,4-dion……………2 1.1.1 Tác dụng kháng khuẩn…………………………………………………2 1.1.2 Tác dụng kháng nấm………………………………………………… 1.1.3 Tác dụng chống đái tháo đường……………………………………… 1.1.4 Tác dụng chống phân bào kháng tế bào ung thư………………… 1.1.5 Các tác dụng khác…………………………………………………… 1.2 Tác dụng sinh học dẫn chất rhodanin…………………… 1.2.1 Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm……………………………………9 1.2.2 Tác dụng chống ung thư…………………………………………… 14 1.3 Các phản ứng tổng hợp…………………………………………………16 1.3.1 Khả phản ứng nhóm nhân thiazolidin-2,4-dion nhân rhodanin 16 1.3.2 Phương pháp tổng hợp 5-arylidenrhodanin 5-aryliden thiazolidin-2,4-dion 16 1.3.3 Phản ứng N-alkyl hóa dẫn chất 5-arylidenrhodanin 5-arylidenthiazolidin-2,4-dion 19 1.4 Tổng quan vi sóng ứng dụng vi sóng tổng hợp hữu cơ………………………………….……………….19 Chương ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu…………………………………… 21 2.2 Nội dung nghiên cứu………………………………………………… 22 2.3 Phương pháp nghiên cứu……………………………………………… 22 2.3.1 Phương pháp tổng hợp sản phẩm dự kiến……………………… 22 2.3.2 Phương pháp xác định cấu trúc………………………………….……23 2.3.3 Phương pháp thử tác dụng sinh học………………………….……….23 Chương 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN…………………… 29 3.1 Tổng hợp hóa học………………………………………………….……29 3.1.1 Sơ đồ tổng hợp hóa học………………………………………….……29 3.1.2 Tổng hợp 5-arylidenrhodanin 5-arylidenthiazolidin-2,4-dion…… 29 3.1.3 Tổng hợp số dẫn chất N-alkyl hóa 5-arylidenrhodanin 5-arylidenthiazolidin-2,4-dion………………………………….…33 3.2 Kiểm tra độ tinh khiết xác định cấu trúc chất tổng hợp được………………………………………………………37 3.2.1 Kiểm tra độ tinh khiết chất tổng hợp được………………… 37 3.2.2 Xác định cấu trúc chất tổng hợp được………………….…….37 3.3 Thử tác dụng sinh học…………………………………….…………….43 3.3.1 Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm………………………………43 3.3.2 Thử tác dụng kháng tế bào ung thư người……………………………45 3.4 Bàn luận……………………………………………………………… 46 3.4.1 Về tổng hợp hóa học………………………………………………….46 3.4.2 Về xác định cấu trúc chất tổng hợp được………………….…46 3.4.3 Về tác dụng sinh học…………………………………….……………50 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ……………………………………….………….52 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT C-NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C H-NMR : Phổ cộng hưởng từ proton NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance) MS : Phổ khối lượng (Mass Spectrometry) IR : Phổ hồng ngoại (Infraed Spectroscopy) KLPT : Khối lượng phân tử CTPT : Công thức phân tử DMF : Dimethylfornamid SKLM : Sắc ký lớp mỏng TMS : Tetramethylsilan VSV : Vi sinh vật Hep-G2 : Tế bào ung thư gan người IC50 : Nồng độ ức chế 50% (A concentration that inhibits 50% of 13 cell growth) MIC : Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal Inhibitory Concentration) AcOH : Acid acetic AcONa : Natri acetate EtOH : Ethanol VSV : Vi sinh vật T0nc : Nhiệt độ nóng chảy MW : Microwave (vi sóng) MeOH : Methanol DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 3.1: Hiệu suất số số vật lý chất tổng hợp được….36 Bảng 3.2: Tóm tắt kết SKLM………………………………………… 37 Bảng 3.3: Số liệu phổ IR chất tổng hợp được………………………38 Bảng 3.4: Số liệu phổ khối lượng chất tổng hợp được…………… 39 Bảng 3.5: Số liệu phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR…………… ………40 Bảng 3.6: Số liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR………………… 41 Bảng 3.7: Số liệu phổ 13C-DEPT…………………………………………….43 Bảng 3.8: Kết thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm………………….44 Bảng 3.9: Kết thử hoạt tính kháng tế bào ung thư người (Ia-IVa)…… 44 Bảng 3.10: Tác dụng mẫu thử (Ib-IVb) nồng độ 100 g/ml số dòng tế bào ung thư…………………………………… 45 Bảng 3.11: Giá trị IC50 mẫu thử (Ib, IIb)……………………………45 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ Trang Hình 3.1: Sơ đồ phân mảnh chất IIIa……………………………………48 Hình 3.2: Sơ đồ phân mảnh chất IVa……………………………………49 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện giới, với mô hình bệnh tật ngày phức tạp, việc nghiên cứu tổng hợp thuốc trở nên vô cần thiết Trong tổng hợp hóa học đường chiếm vị trí quan trọng ngành cơng nghiệp Dược phẩm Các nhà khoa học thường dựa chất biết tác dụng dược lý để tạo dẫn chất có tác dụng mạnh độc tính thấp nhằm đáp ứng nhu cầu thuốc cho điều trị bệnh tật thực trạng loại bệnh xuất ngày nhiều tình trạng kháng thuốc ngày cao Các nhà khoa học có nhiều cơng trình nghiên cứu dẫn chất rhodanin (2-thioxo-thiazolidin-4-on) thiazolidin-2,4-dion ứng dụng dẫn chất thực tế điều trị bệnh Đây chất có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm kháng tế bào ung thư người… [5-10]; [12-16]; [19]; [21-23]; [29]; [38]; [45-46] Bên cạnh đó, việc áp dụng kỹ thuật vi sóng tổng hợp hữu tổng hợp thuốc áp dụng rộng rãi đặc tính ưu việt phương pháp Với mong muốn góp phần làm phong phú thêm nghiên cứu tổng hợp hóa học tác dụng sinh học dẫn chất rhodanin thiazolidin-2,4-dion hướng tới ứng dụng điều trị, thực đề tài “Tổng hợp tác dụng sinh học số dẫn chất N-alkyl hóa 5arylidenrhodanin 5-arylidenthiazolidin-2,4-dion” với mục tiêu sau: 1- Tổng hợp số dẫn chất N-alkyl hóa 5-aryliden rhodanin 5-arylidenthiazolidin-2,4-dion sử dụng kỹ thuật vi sóng 2- Thử tác dụng sinh học (kháng khuẩn, kháng nấm, kháng tế bảo ung thư) chất tổng hợp Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Chương TỔNG QUAN 1.1 TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CÁC DẪN CHẤT CỦA THIAZOLIDIN -2,4-DION Thiazolidin-2,4-dion dẫn chất nhiều dãy hợp chất hữu nghiên cứu hệ thống mặt hóa học tác dụng sinh học Rất nhiều cơng trình nghiên cứu tổng hợp thử tác dụng sinh học dẫn chất thiazolidin-2,4-dion cho thấy chúng có tác dụng phong phú đa dạng kháng nấm, kháng khuẩn, kháng lao, chống phân bào, chống đái tháo đường… 1.1.1 Tác dụng kháng khuẩn Đây tác dụng đáng ý dẫn chất thiazolidin-2,4-dion Nhiều cơng trình nghiên cứu cho thấy dãy dẫn chất có tác dụng kháng khuẩn mạnh Y A Ladnaya N.M.Turkevich [46] tổng hợp số dãy dẫn chất cách ngưng tụ thiazolidin-2,4-dion với 5-nitro-furfural O NH NO CH CH CH O S n O (n = 0,1) Các chất có tác dụng mạnh với vi khuẩn đường ruột Shigella flexneri, Escherichia coli Tiếp tục nghiên cứu trên, nhà khoa học người Thụy Điển E.B.Akerblom [28] tổng hợp thử tác dụng kháng khuẩn dẫn chất thiazolidin-2,4O dion: N R1 NO CH CH CH R2 S n (n=0,1; R1 = H, Alkyl; R2= O, S) O Các chất tổng hợp xác định nồng độ ức chế tối thiểu chủng vi khuẩn (bao gồm chủng Gram (+): S aureus, β-haem streptococcus Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi ... dụng sinh học số d n chất N- alkyl hóa 5arylidenrhodanin 5- arylidenthiazolidin- 2,4- dion với mục tiêu sau: 1- Tổng hợp số d n chất N- alkyl hóa 5- aryliden rhodanin 5- arylidenthiazolidin- 2,4- dion. .. QUAN 1.1 TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CÁC D N CHẤT CỦA THIAZOLIDIN -2,4- DION Thiazolidin -2,4- dion d n chất nhiều dãy hợp chất hữu nghi n cứu hệ thống mặt hóa học tác dụng sinh học Rất nhiều cơng trình... chế Ph n ứng N- alkyl hóa d n chất 5- arylidenrhodanin 5- aryldien thiazolidin -2,4- dion di n theo chế nh n SN2 với tác nh n alkyl hóa [1] Trong khóa lu n chúng tơi sử dụng tác nh n ph n ứng benzylclorid