Vô sinh là một vấn đề lớn không chỉ ảnh hưởng đến hạnh phúc của các cặp vợ chồng mà còn ảnh hưởng đến xã hội và cần một nguồn lực lớn để giải quyết tình trạng này. Theo các nghiên cứu trên thế giới, tỷ lệ vô sinh có xu hướng ngày càng gia tăng, tỷ lệ vô sinh tùy theo từng quốc gia và từng nghiên cứu, dao động trong khoảng từ 3% đến 15%. Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Nguyễn Viết Tiến và cộng sự năm 2009 tại 8 vùng sinh thái trên cả nước cho thấy tỷ lệ vô sinh chung trên phạm vi toàn quốc ở mức trung bình so với các quốc gia khác chiếm 7,7% các cặp vợ chồng 15-49 tuổi, trong đó vô sinh nguyên phát chiếm 3,9%, và vô sinh thứ phát chiếm 3,8% [1], [2]. Điều trị vô sinh bằng kích thích buồng trứng (KTBT) kết hợp với bơm tinh trùng vào buồng tử cung (Intrauterine Insemination - IUI) được đa số tác giả khuyến cáo vì làm tăng khả năng thụ thai. Phương pháp IUI có thể thực hiện ở nhiều trung tâm tuyến Trung ương và tuyến Tỉnh. Nhiều phác đồ kích thích buồng trứng khác nhau đã được sử dụng, từ Clomiphene Citrate (CC) đến gonadotropin tiêm (hMG, FSH) và sử dụng phối hợp các loại này, tuy nhiên hiệu quả của các phác đồ này khác nhau theo các nghiên cứu. Mặc dù CC có khả năng kích thích gây phóng noãn cao nhưng lại làm cho niêm mạc tử cung mỏng và làm cho tỷ lệ có thai thấp [3], [4]. Các nhà khoa học không ngừng nghiên cứu và tìm ra các phác đồ KTBT có hiệu quả và an toàn, các cải tiến về kỹ thuật lọc rửa tinh trùng và kỹ thuật bơm IUI nhằm làm tăng tỷ lệ có thai bằng phương pháp IUI. Với những bệnh nhân thất bại với CC thì thuốc tiêm gonadotrophin được chọn lựa tiếp theo sẽ thu được nhiều hơn noãn do đó góp phần tăng tỷ lệ thành công trong điều trị vô sinh. Theo Đỗ Thị Hằng Nga năm 2012 tỷ lệ có thai của IUI với CC là 12,8%, với FSH là 31,2% [5]. Hiện nay Gonadotropin được sử dụng để KTBT bao gồm FSH tái tổ hợp (recombinant FSH: rFSH) và FSH nguồn gốc nước tiểu. FSH tái tổ hợp được sử dụng cho cả IUI và IVF vì hoạt tính sinh học ổn định do có độ tinh khiết cao không chứa LH, loại trừ được các tạp chất và protein lạ nên được sử dụng rộng rãi ở Việt Nam từ năm 1998. FSH nước tiểu còn chứa protein do vậy chỉ còn dùng trong IUI và có ít trên thị trường. Gần đây, FSH nước tiểu tinh chế cao (highly purified urinary FSH: HP-uFSH) được sản xuất, loại bỏ gần như hoàn toàn LH (chứa 0,1% LH) và không chứa protein trong nước tiểu mới gia nhập thị trường Việt Nam và được sử dụng cho IUI và IVF [6], [7], [8]. Tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia, Bệnh viện Phụ sản Trung ương, hàng năm thực hiện khoảng 3000 chu kỳ IUI điều trị vô sinh, được KTBT với rFSH và HP-uFSH. Tuy nhiên chưa có báo cáo nào khảo sát về hiệu quả của rFSH và HP-uFSH trong điều trị vô sinh bằng IUI. Xuất phát từ cơ sở khoa học trên, tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá hiệu quả của FSH tái tổ hợp và FSH nước tiểu tinh chế cao trong điều trị vô sinh bằng bơm tinh trùng vào buồng tử cung” với hai mục tiêu: 1.So sánh hiệu quả kích thích buồng trứng của FSH tái tổ hợp với FSH nước tiểu tinh chế cao trong điều trị vô sinh bằng IUI. 2.Đánh giá kết quả có thai lâm sàng của FSH tái tổ hợp và FSH nước tiểu tinh chế cao trong điều trị vô sinh bằng IUI.
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Vô sinh vấn đề lớn không ảnh hưởng đến hạnh phúc cặp vợ chồng mà ảnh hưởng đến xã hội cần nguồn lực lớn để giải tình trạng Theo nghiên cứu giới, tỷ lệ vơ sinh có xu hướng ngày gia tăng, tỷ lệ vô sinh tùy theo quốc gia nghiên cứu, dao động khoảng từ 3% đến 15% Tại Việt Nam, theo nghiên cứu Nguyễn Viết Tiến cộng năm 2009 vùng sinh thái nước cho thấy tỷ lệ vô sinh chung phạm vi tồn quốc mức trung bình so với quốc gia khác chiếm 7,7% cặp vợ chồng 15-49 tuổi, vơ sinh ngun phát chiếm 3,9%, vô sinh thứ phát chiếm 3,8% [1], [2] Điều trị vơ sinh kích thích buồng trứng (KTBT) kết hợp với bơm tinh trùng vào buồng tử cung (Intrauterine Insemination - IUI) đa số tác giả khuyến cáo làm tăng khả thụ thai Phương pháp IUI thực nhiều trung tâm tuyến Trung ương tuyến Tỉnh Nhiều phác đồ kích thích buồng trứng khác sử dụng, từ Clomiphene Citrate (CC) đến gonadotropin tiêm (hMG, FSH) sử dụng phối hợp loại này, nhiên hiệu phác đồ khác theo nghiên cứu Mặc dù CC có khả kích thích gây phóng nỗn cao lại làm cho niêm mạc tử cung mỏng làm cho tỷ lệ có thai thấp [3], [4] Các nhà khoa học không ngừng nghiên cứu tìm phác đồ KTBT có hiệu an toàn, cải tiến kỹ thuật lọc rửa tinh trùng kỹ thuật bơm IUI nhằm làm tăng tỷ lệ có thai phương pháp IUI Với bệnh nhân thất bại với CC thuốc tiêm gonadotrophin chọn lựa thu nhiều nỗn góp phần tăng tỷ lệ thành công điều trị vô sinh Theo Đỗ Thị Hằng Nga năm 2012 tỷ lệ có thai IUI với CC 12,8%, với FSH 31,2% [5] Hiện Gonadotropin sử dụng để KTBT bao gồm FSH tái tổ hợp (recombinant FSH: rFSH) FSH nguồn gốc nước tiểu FSH tái tổ hợp sử dụng cho IUI IVF hoạt tính sinh học ổn định có độ tinh khiết cao khơng chứa LH, loại trừ tạp chất protein lạ nên sử dụng rộng rãi Việt Nam từ năm 1998 FSH nước tiểu chứa protein dùng IUI có thị trường Gần đây, FSH nước tiểu tinh chế cao (highly purified urinary FSH: HP-uFSH) sản xuất, loại bỏ gần hồn tồn LH (chứa 0,1% LH) khơng chứa protein nước tiểu gia nhập thị trường Việt Nam sử dụng cho IUI IVF [6], [7], [8] Tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia, Bệnh viện Phụ sản Trung ương, hàng năm thực khoảng 3000 chu kỳ IUI điều trị vô sinh, KTBT với rFSH HP-uFSH Tuy nhiên chưa có báo cáo khảo sát hiệu rFSH HP-uFSH điều trị vô sinh IUI Xuất phát từ sở khoa học trên, tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá hiệu FSH tái tổ hợp FSH nƣớc tiểu tinh chế cao điều trị vô sinh bơm tinh trùng vào buồng tử cung” với hai mục tiêu: So sánh hiệu kích thích buồng trứng FSH tái tổ hợp với FSH nước tiểu tinh chế cao điều trị vô sinh IUI Đánh giá kết có thai lâm sàng FSH tái tổ hợp FSH nước tiểu tinh chế cao điều trị vô sinh IUI Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 SINH LÝ SINH SẢN VÀ VAI TRÕ CỦA TRỤC DƢỚI ĐỒI-TUYẾN YÊN-BUỒNG TRỨNG Chức sinh sản nam nữ giới điều hồ kiểm sốt hệ thống thần kinh - nội tiết Trung tâm hệ thống sinh sản nữ giới hai buồng trứng với hai chức sản xuất nội tiết sản xuất noãn Sự hoạt động chức buồng trứng gắn với hệ thống kiểm soát phức tạp, bao gồm chức hệ thần kinh trung ương, vùng đồi, tuyến yên thân nội buồng trứng Tất quan tham gia vào q trình điều hồ nằm mối tương tác qua lại dạng kích thích ức chế thông qua nội tiết tố hướng sinh dục nội tiết tố sinh dục [9] Hình 1.1.Vai trò trục vùng đồi - tuyến yên - buồng trứng [10] 1.1.1 Vùng dƣới đồi Vùng đồi thuộc trung não, nằm quanh não thất nằm hệ thống viền, tiết hormone giải phóng FSH LH gọi GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) GnRH phóng thích vào hệ thống mạch máu tới thuỳ trước tuyến yên qua sợi trục thần kinh tiết theo nhịp, đến GnRH tiết lần, lần kéo dài vài phút [9] Tác dụng GnRH kích thích tế bào thuỳ trước tuyến yên tiết FSH LH theo chế gắn vào thụ thể làm tăng tính thấm calci, khiến calci nội bào tăng hoạt hóa tiểu đơn vị gonadotropin Khi sử dụng GnRH liều cao liên tục làm nghẽn kênh calci dẫn đến làm giảm thụ thể, làm gián đoạn hoạt động hệ thống Vì vậy, thiếu GnRH đưa GnRH liên tục vào tuyến máu đến tuyến yên FSH LH không tiết [11], [12] 1.1.2 Tuyến yên Tuyến yên tuyến nhỏ nằm hố yên xương bướm Tuyến yên gồm phần có nguồn gốc cấu tạo từ thời kỳ bào thai hoàn toàn khác thuỳ trước thuỳ sau [13] Thùy trước tuyến yên cấu tạo tế bào có khả chế tiết nhiều loại hormone khác nhau, có tế bào tiết hormone hướng sinh dục FSH LH duới tác dụng GnRH [13], [14] Mỗi hormone mang đặc tính, tác dụng riêng có liên quan đến tác dụng hiệp lực: FSH: Có tác dụng kích thích nang nỗn buồng trứng phát triển trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ tạo thành lớp vỏ nang nỗn LH: Có tác dụng phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành, phối hợp FSH gây tượng phóng nỗn, kích thích tế bào hạt vỏ lại phát triển thành hồng thể đồng thời trì tồn hồng thể, kích thích lớp tế bào hạt nang nỗn hồng thể tiết progesterone tiếp tục tiết estrogen 1.1.3 Buồng trứng Có hai buồng trứng hình bầu dục nằm hai bên, cạnh tử cung với kích thước x x cm Ở người trưởng thành, người ta chia buồng trứng làm hai phần theo cấu trúc chức vùng vỏ vùng tuỷ buồng trứng Các nang noãn nguyên thuỷ tập trung chủ yếu phần vỏ buồng trứng, chúng bao gồm noãn bào bao quanh tế bào hạt, tế bào vỏ Vùng tuỷ buồng trứng chủ yếu tế bào tổ chức liên kết chức sinh sản [9] Trẻ sơ sinh gái có từ 1,2-1,5 triệu nang nỗn ngun thủy Nhưng từ tuổi dậy đến mãn kinh có khoảng 400-500 nang trưởng thành tất giai đoạn, số lại thối hóa teo 1.1.3.1 Chức buồng trứng Chức ngoại tiết (sinh noãn): Nang nỗn ngun thủy có đường kính 0,05 mm Dưới tác dụng FSH nang nỗn lớn lên, chín Nang nỗn chín có đường kính xấp xỉ 20 mm Nỗn chứa nang chín chịu tác dụng phân bào Nỗn chín có đường kính khoảng 100 µm Dưới tác dụng LH nang nỗn chín phóng nỗn chín thụ tinh vào chu kỳ kinh nguyệt Chức nội tiết (chế tiết hormone): Buồng trứng chế tiết hormone chính: estrogen, progesterone androgen hormone sinh dục có nhân steran nên gọi steroid sinh dục Estrogen tế bào hạt lớp áo nang noãn tiết nửa đầu chu kỳ kinh nguyệt nửa sau hoàng thể tiết Progesterone tế bào hạt hoàng thể chế tiết Androgen tế bào rốn buồng trứng chế tiết Các hormone nang nỗn hồng thể đủ để làm thay đổi niêm mạc tử cung giúp cho phôi làm tổ người phụ nữ khơng thụ thai đủ gây kinh nguyệt [15] 1.1.3.2 Sự phát triển nang noãn Sự trưởng thành nang noãn trải qua giai đoạn nang noãn nguyên thuỷ, nang noãn sơ cấp, nang noãn thứ cấp, tam cấp nang de Graaf Sự phát triển nang noãn diễn khoảng 90 ngày, thời kỳ đầu (khoảng 60 ngày) phát triển nang không phụ thuộc vào FSH Một chu kỳ phát triển nang nỗn thơng thường có nang de Graaf trưởng thành phóng nỗn [15] Hình: 1.2 Sự phát triển nang nỗn (Folliculogenesis) [10] 1.1.3.3 Sự phóng nỗn Nang nỗn vượt trội ngày chế tiết nhiều estradiol đến mức độ cao vào chu kỳ dẫn đến xuất đỉnh LH Lượng lớn LH kích thích prostaglandin tạo chuỗi phản ứng sinh men huỷ protein thành nang noãn Các men proteinase tiêu huỷ màng nang noãn dẫn đến tượng phóng nỗn gọi tượng rụng trứng [15] Nang nỗn trước phóng nỗn căng tròn, chứa dịch nang Noãn gắn vào thành nang cuống tế bào hạt gọi gò nỗn Hiện tượng phóng noãn xảy khoảng 34-36 sau đỉnh LH, nang nỗn đạt trung bình 20mm, nỗn giải phóng di chuyển theo vòi tử cung buồng tử cung Mạch máu Cơ trơn Mạch máu Cơ trơn co l¹i Hình 1.3 Cơ chế phóng nỗn [16] 1.1.4 Sinh lý thụ tinh 1.1.4.1 Sự di chuyển tinh trùng Tinh trùng sinh từ tinh nguyên bào nằm ống sinh tinh tinh hoàn Khi giao hợp tinh trùng trộn với tinh tương trở thành tinh dịch xuất vào âm đạo, pH tinh dịch = 7,2-7,8, pH âm đạo thường sau phóng tinh, tinh dịch đơng, vón cục nhờ enzym đơng đặc dịch tuyến tiền liệt tác dụng vào fibrinogen có tinh dịch để bảo vệ tinh trùng khỏi môi trường acid âm đạo Môi trường âm đạo sau bị kiềm hố pH kiềm tinh dịch Sự ly giải bắt đầu xảy ra, nhờ tác động fibrinolysin có dịch tuyến tiền liệt giải phóng tinh trùng Các chế làm tăng tối đa số lượng tinh trùng vào đến cổ tử cung [17] Trong giai đoạn phóng nỗn, ảnh hưởng estrogen, chất nhầy cổ tử cung nhiều loãng hơn, thuận lợi cho di chuyển tinh trùng vào ống cổ tử cung Niêm mạc ống cổ tử cung có nhiều kẽ, nhiều tinh trùng sau vào ống cổ tử cung bị giữ kẽ Sau tinh trùng tiếp tục từ kẽ lên vào buồng tử cung Tiếp đó, tinh trùng di chuyển vào buồng tử cung vòi tử cung nhờ vận động đuôi co bóp trơn tử cung, dịch lòng tử cung, nếp gấp nội mạc tử cung niêm mạc vòi tử cung Trong thời gian di chuyển này, đầu tinh trùng hoạt hóa, q trình tạo thay đổi màng đầu tinh trùng, làm tiền đề cho phản ứng cực đầu thụ tinh với noãn sau [17] 1.1.4.2 Sự di chuyển noãn Đoạn đường noãn ngắn so với tinh trùng, nỗn khơng tự di chuyển được, phải dựa vào yếu tố xung quanh Khi vỡ nang Graff, nỗn nằm bề mặt buồng trứng (ở giai đoạn nỗn bào cấp II) Trước phóng nỗn, tua loa vòi tử cung chuyển động mạnh, quét khắp vòi tử cung Khi phóng thích khỏi buồng trứng, nỗn bọc ngồi màng suốt lớp tế bào hạt [18] Sau nỗn tua loa vòi tử cung hút vòi tử cung Khi tới lỗ loa vòi tử cung noãn vượt qua di chuyển vào vòi tử cung nhanh, vài sau tới chỗ tinh trùng, ra, nồng độ estrogen cao giai đoạn phóng nỗn kích thích co bóp trơn nên đẩy nỗn nhanh Noãn tinh trùng gặp thụ tinh khoảng 1/3 ngồi vòi tử cung [17] 1.1.4.3 Sự thụ tinh làm tổ phôi Thời gian sống có khả thụ tinh nỗn người chưa biết rõ ước tính khoảng 12 đến 24 giờ, tinh trùng người ta ước đốn thời gian sống có khả thụ tinh 48-72 giờ, sau tinh trùng khả di động khơng khả thụ tinh Sau phóng tinh, tinh trùng đến 1/3 ngồi vòi tử cung để gặp noãn Sự thụ tinh diễn đoạn bóng vòi tử cung thường có tinh trùng xâm nhập vào nỗn Sau phơi phải 3-4 ngày để di chuyển vào buồng tử cung tác động lông chuyển nhu động vòi tử cung Khi đến tử cung, phôi phân chia gọi phôi nang (blastocyst) với khoảng 100 tế bào Trong thời gian niêm mạc tử cung chuẩn bị cho q trình làm tổ phơi ảnh hưởng progesteron buồng trứng tiết giai đoạn hoàng thể [18], [19] 1.2 VÔ SINH VÀ CÁC NGUYÊN NHÂN VƠ SINH 1.2.1 Định nghĩa vơ sinh Theo Tổ chức Y tế Thế giới, vơ sinh tình trạng mà cặp vợ chồng độ tuổi sinh đẻ mong muốn có con, khơng sử dụng biện pháp tránh thai nào, tần suất giao hợp phải hai lần tuần mà khơng có thai vòng 12 tháng chung sống [1], [20], [21] Đối với trường hợp mà nguyên nhân vô sinh tương đối rõ ràng việc tính thời gian khơng đặt Ví dụ phụ nữ vơ kinh, đàn ông 10 liệt dương với cặp vợ chồng mà vợ 35 tuổi, sau tháng mong muốn có mà khơng có thai coi vô sinh ngay, cần khám điều trị sớm Vơ sinh ngun phát chưa có thai lần nào, vơ sinh thứ phát tiền sử có thai lần cho dù đẻ hay sẩy thai Vô sinh nam nguyên nhân vơ sinh hồn tồn người chồng, vơ sinh nữ ngun nhân vơ sinh hồn tồn người vợ; vô sinh không rõ nguyên nhân trường hợp sau khám làm xét nghiệm thăm dò thường quy có mà khơng tìm nguyên nhân [1] 1.1.2 Tình hình nguyên nhân vô sinh Một số nghiên cứu dịch tễ học gần giới cho thấy tần suất vô sinh tính cặp vợ chồng độ tuổi sinh đẻ thay đổi từ 3% đến 15% [1] Theo ước tính WHO, giới có khoảng 80 triệu cặp vợ chồng vô sinh Theo Irvine, tần suất vô sinh nam báo cáo nhiều nghiên cứu lớn thay đổi từ khoảng 20% - 60% Tại Pháp vô sinh chiếm khoảng 1/6 cặp vợ chồng Tại Việt Nam, theo Nguyễn Viết Tiến cộng điều tra cặp vợ chồng độ tuổi sinh đẻ năm 2009 tỉnh đại diện cho vùng sinh thái nước Việt Nam tỷ lệ vơ sinh chung tồn quốc 7,7%, vô sinh nguyên phát 3,9% vô sinh thứ phát 3,8% [2] Về nguyên nhân vô sinh, theo WHO năm 1985, khoảng 20% không rõ nguyên nhân, 80% lại có ngun nhân, vơ sinh nữ 40%, vô sinh nam 40% hai 20% [20], [22] Theo Nguyễn Khắc Liêu cộng Viện bảo vệ Bà mẹ Trẻ sơ sinh năm 1993-1997 tỷ lệ vô sinh nữ chiếm 54,5%, vô sinh nam 35,6% vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm 9,9% [23] Theo Nguyễn Thành Như cộng năm 2001 bệnh viện Bình Dân vơ sinh nam đơn 30%, hai vợ chồng 20% [24] Theo 20 Tiêm hCG liều: 1/ 10.000 IU 2/ 5000 IU 21 Đáp ứng buồng trứng: 1/ có nang > 18 mm 2/ Khơng có nang > 18 mm 22 Số nang nỗn ≥ 18 mm:… nang: 1/ nang 2/ nang 3/ > nang 23 Kích thước nang: … mm 1/ < 20 mm 2/ 20-24 mm 3/ > 24 mm 24 Độ dày nm TC: mm 1/ < mm 2/ 8-10 mm 3/ > 10 mm 25 Hình thái niêm mạc TC: 1/ Ba 2/ Đậm âm 26 Tinh dịch trước lọc rữa: 3/Khác(ghi rõ): 1/ Thể tích: …… ml 2/ Mật độ: … 106/ml 3/ Di động A + B = …… % 4/ Tỉ lệ sống TT: … % 27 Mật độ tinh trùng sau lọc rữa: …… 106/ml IV PHƢƠNG PHÁP IUI 28 Phương pháp bơm: 1/ Không siêu âm 2/ Dưới siêu âm 29 Thực bơm: 1/ Dễ 2/ Khó 30 Cặp cổ tử cung bơm: 1/ Có 2/ Không 31 Sử dụng thước đo nong cổ tử cung: 1/ Có 2/ Khơng 32 Loại Catherter: 1/ Fredman 33 Độ catheter sau bơm: 2/ Long Fredman 3/ Brown 4/ Khác 1/ Có máu 2/ Khơng có máu 35 Đau hạ vị sau IUI : 1/ Có đau 2/ Khơng đau 36 Điều trị hỗ trợ hồng thể sau IUI: 1/ Có 2/ Khơng 37 Loại thuốc hỗ trợ: 1/ Utrogestan 2/ Thuốc khác (ghi rõ) 34 Thời gian bơm: ……… phút IV KẾT QUẢ IUI 38 Có thai sinh hố qua XN βhCG: 1/ Có thai 2/ Khơng 39 Có thai lâm sàng qua siêu âm: 1/ Có thai 2/ Khơng 40 Số lượng túi ối: 1/ túi ối 2/ > túi ối 41 Tình trạng thai: 1/ Thai tử cung 2/ Thai TC 42 Phát triển thai tháng đầu: 1/ Tốt 2/ Không tốt 43 Tình trạng q kích bng trứng: 1/ Khơng 2/ Có 44 Mức độ q kích buồng trứng: 1/ Nhẹ 2/ Vừa 3/ Nặng BS ĐIỀU TRỊ: ………………… ……………… BS BƠM: ………………………………………………………… BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN VÕ LÂM ĐáNH GIá HIệU QUả CủA FSH TáI Tổ HợP Và FSH n-ớc tiểu tinh chế cao điều trị vô sinh bơm tinh trùng vào buồng tử cung LUN VĂN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HC Y H NI TRN Vế LM ĐáNH GIá HIệU QUả CủA FSH TáI Tổ HợP Và FSH n-ớc tiểu tinh chế cao điều trị vô sinh bơm tinh trïng vµo bng tư cung Chun ngành: Sản Phụ Khoa Mã số: 60.720.131 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Xuân Hợi HÀ NI - 2014 LờI CảM Ơn ! Trong quỏ trỡnh học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn nhận nhiều giúp đỡ chân tình sâu nặng q Thầy Cơ, bạn bè đồng nghiệp quan Với lòng biết ơn sâu sắc, xin chân thành cảm ơn: Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn phụ sản Trường Đại học Y Hà Nội giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho thời gian qua Đảng ủy, Ban Giám Đốc Bệnh Viện Phụ Sản Trung Ương, Trung tâm hỗ trợ sinh sản, Phòng kế hoạch tổng hợp Phòng nghiên cứu khoa học Bệnh viện Phụ sản Trung ương tạo điều kiện cho tơi q trình học tập nghiên cứu Tơi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: TS Nguyễn Xuân Hợi người Thầy dìu dắt, giúp đỡ, tạo điều kiện, hướng dẫn tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hoàn thành tốt luận văn PGs.Ts Nguyễn Viết Tiến Thứ trưởng Bộ Y Tế, Chủ nhiệm Bộ môn Phụ sản Trường Đại học Y Hà Nội, Thầy nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Các Phó giáo sư, Tiến sỹ hội đồng khoa học thông qua đề cương bảo vệ luận văn đóng góp nhiều ý kiến q báu cho tơi q trình nghiên cứu hồn chỉnh luận văn tốt nghiệp Tơi xin gửi lời cảm ơn tới: Tập thể cán nhân viên Trung tâm hỗ trợ sinh sản tạo điều kiện cho tơi q trình học tập nghiên cứu để tơi hồn thành luận văn Lãnh đạo Sở y tế Thanh Hóa, Ban Giám Đốc Bệnh viện Phụ Sản Thanh Hóa quan tâm tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập nghiên cứu Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bố mẹ, Vợ tơi tất người thân gia đình, bạn bè đồng nghiệp giúp đỡ động viên, chia khó khăn với tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Xin trân trọng cảm ơn ! Hà Nội, ngày 09 tháng 10 năm 2014 Tác giả luận văn Trần Võ Lâm LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài nghiên cứu "Đánh giá hiệu FSH tái tổ hợp FSH nước tiểu tinh chế cao điều trị vô sinh bơm tinh trùng vào buồng tử cung" đề tài tự thân thực Đề tài nghiên cứu kết nghiên cứu luận văn chưa có cơng bố cơng trình khác Tôi đảm bảo tất số liệu thu trình nghiên cứu phân tích số liệu trung thực, khách quan khơng bị yếu tố chi phối Tác giả luận văn Trần Võ Lâm CÁC CHỮ VIẾT TẮT BTĐN Buồng trứng đa nang CC Clomiphene citrate CK Chu kỳ FDA Food and Drug Administration (Cục quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ) FSH Follicle Stimulating Hormone GnRH Gonadotropin Releasing Hormone hCG Human Chorionic Gonadotropin hMG Human Menopausal Gonadotropin HP-uFSH Highly Purified urine FSH (FSH nước tiểu tinh chế cao) IU International Unit (Đơn vị quốc tế) IUI Intrauterine insemination (Bơm tinh trùng vào buồng tử cung) IVF In Vitro Fertilization (Thụ tinh ống nghiệm) KTBT Kích thích buồng trứng LH Luteinizing Hormone NMTC Niêm mạc tử cung NP Non progressive (Di động không tiến tới) PR Progressive (Di động tiến tới) rFSH recombinant FSH (FSH tái tổ hợp) TT Tinh trùng TC Tử cung WHO World Health Organisation (Tổ chức y tế Thế giới) MỤC LỤC Trang Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình Danh mục sơ đồ ĐẶT VẤN ĐỀ ……………………………………………………… Chƣơng I TỔNG QUAN ………………………………………… 1.1 Sinh lý sinh sản vai trò trục dƣới đồi – tuyến yên – buồng trứng …………………………………… 1.1.1 Vùng đồi ……………………….………………… 1.1.2 Tuyến yên …………………………….………………… 1.1.3 Buồng trứng ………………………….………………… Sinh lý thụ tinh …………………… ……………… 1.2 Vô sinh nguyên nhân vôi sinh ………………… 1.2.1 Định nghĩa vơ sinh ……………….…………………… 1.2.2 Tình hình nguyên nhân vô sinh … ………………… 10 1.3 Các phƣơng pháp điều trị vô sinh … ……… …… 11 1.3.1 Kích thích buồng trứng, hướng dẫn giao hợp tự nhiên … 11 1.3.2 Bơm tinh trùng vào buồng tử cung ………………… 11 1.3.3 Phẫu thuật nội soi chẩn đốn điều trị vơ sinh … 11 1.3.4 Thụ tinh ống nghiệm (In vitro fertilization – IVF) 12 1.4 Cơ sở khoa học kích thích buồng trứng ………… 12 1.4.1 “Ngưỡng” FSH (FSH threshold) ……………… ……… 12 1.4.2 “Trần” LH (LH ceiling) ………………………… …… 13 1.4.3 Hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins kích thích buồng trứng (two cells, two gonadotropins) … 13 1.1.4 1.5 Bơm tinh trùng vào buồng tử cung ………………… 14 1.5.1 Chỉ định IUI ………………………………………… 15 1.5.2 Kết điều kiện cần thiết mẫu tinh trùng để làm IUI 15 1.6 Các thuốc kích thích buồng trứng IUI ………… 16 1.6.1 Nhóm làm tăng FSH nội sinh …………………………… 17 1.6.1.1 Clomiphene citrate…………………………………… 17 1.6.1.2 Thuốc ức chế men thơm hóa (Aromatase Inhibitor) …… 18 1.6.2 Nhóm làm tăng FSH ngoại sinh (gonadotropins) ……… 19 1.6.2.1 Nguồn gốc phát triển chế phẩm gonadotropins 19 1.6.2.2 Cấu trúc gonadotropins ……………………………… 21 1.6.2.3 Tác dụng chế tác dụng gonadotropins ……… 21 1.6.2.4 Chỉ định chống định gonadotropins ………… 21 1.6.3 Nhóm tạo đỉnh LH (HCG) kích thích phóng nỗn ……… 22 1.7 Các phác đồ kích thích buồng trứng IUI ……… 22 1.7.1 Phác đồ dùng clomiphen citrate …….……………… 22 1.7.2 Phác đồ sử dụng gonadotropin tiếp sau clomiphen citrate 23 1.7.3 Phác đồ dùng FSH liều tăng dần (step up protocol) …… 23 1.7.4 Phác đồ dùng FSH liều giảm dần (step down protocol) … 23 1.7.5 Phác đồ dùng FSH liều thấp tăng dần ………………… 23 1.8 Các nghiên cứu kích thích buồng trứng IUI … 24 1.8.1 Tại Việt Nam ………………………………………….… 24 1.8.2 Trên giới …………………………………………… 24 Chƣơng II ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu ………… …………… ……… 27 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ………………………… 27 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu …………………… 27 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu ………….………………… 27 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu …………………………………… 27 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu …………………………………… 27 2.2.3 Nội dung biến số nghiên cứu ………………… 28 2.2.4 Các phương tiện vật liệu nghiên cứu ………………… 28 2.2.4.1 Các thuốc sử dụng nghiên cứu ……………… 28 2.2.4.2 Các phương tiện nghiên cứu ………………………… 30 2.2.5 Các bước tiến hành nghiên cứu ………………………… 30 2.2.5.1 Khám lâm sàng xét nghiệm chẩn đoán nguyên nhân vô sinh 30 2.2.5.2 Các bước thực nghiên cứu 31 2.2.5.3 Sơ đồ nghiên cứu 32 2.2.5.4 Phác đồ kích thích buồng trứng dùng FSH 33 2.2.5.5 Theo dõi phát triển nang noãn, niêm mạc tử cung gây trưởng thành noãn 33 2.2.5.6 Chuẩn bị tinh trùng 34 2.2.5.7 Tiến hành kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung … 34 2.2.5.8 Hỗ trợ pha hồng thể ……………………………………… 35 2.2.5.9 Xác định có thai ……………………………………………… 35 2.2.5.10 Đánh giá kết ………………………………….………… 35 2.2.5.11 Một số tiêu chuẩn đánh giá kết liên quan đến nghiên cứu 36 2.3 Thu thập số liệu ……… ……………………………… 37 2.4 Xử lý số liệu ……….…………………………………… 38 2.5 Đạo đức nghiên cứu …………… ……………… 38 Chƣơng III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ………………………… 39 3.1 Tính đồng hai nhóm nghiên cứu ……………… 39 3.1.1 Đặc điểm nhóm tuổi ……………………………… 39 3.1.2 Đặc điểm thời gian vô sinh ………………………… 40 3.1.3 Đặc điểm loại vô sinh ……………………………… 41 3.1.4 Đặc điểm ngun nhân vơ sinh ……………………… 41 3.1.5 Đặc điểm vòi tử cung ………………………………… 42 3.1.6 Đặc điểm số lần làm IUI ……………………… 43 3.1.7 Đặc điểm tinh dịch đồ ……………………………… 44 3.1.8 Đặc điểm mật độ tinh trùng trước lọc rửa …………….… 45 3.1.9 Đặc điểm mật độ tinh trùng sau lọc rửa …………….… 45 3.2 So sánh hiệu kích thích buồng trứng FSH tái tổ hợp với FSH nƣớc tiểu tinh chế cao điều trị vô sinh IUI …………………….………… …… 46 3.2.1 Số lượng nang noãn ≥ 18 mm chu kỳ 46 3.2.2 Độ dầy niêm mạc tử cung hai nhóm 46 3.2.3 Số nang nỗn, kích thước nang noãn ≥ 18 mm độ dầy niêm mạc tử cung trung bình tổng số chu kỳ 47 3.2.4 Đặc điểm sử dụng thuốc 48 3.2.5 So sánh chi phí thuốc hai phác đồ 48 3.3 Đánh giá kết có thai lâm sàng FSH tái tổ hợp FSH nƣớc tiểu tinh chế cao điều trị vô sinh IUI ………………… …………………………… 49 3.3.1 Tỉ lệ có thai lâm sàng số chu kỳ hai phác đồ 49 3.3.2 Tỉ lệ đa thai 50 3.3.3 Tình trạng thai 50 3.3.4 Tỷ lệ kích buồng trứng …………………………… 51 3.3.5 Tỷ lệ mức độ kích buồng trứng ………………… 52 3.3.6 Liên quan có thai nhóm tuổi 52 3.3.7 Liên quan có thai loại vô sinh ……………… 53 3.3.8 Liên quan có thai số vòi tử cung thơng ……… 54 3.3.9 Liên quan có thai độ dày niêm mạc tử cung …… 54 3.3.10 Liên quan có thai số lượng nang nỗn ………… 55 3.3.11 Liên quan có thai mật độ tinh trùng trước lọc rửa 56 3.3.12 Liên quan có thai mật độ tinh trùng sau lọc rửa 57 Chƣơng IV: BÀN LUẬN …………………………………………… 58 4.1 Bàn luận tính đồng đối tƣợng nghiên cứu 58 4.1.1 Bàn luận đặc điểm tuổi vợ …………………………… 58 4.1.2 Bàn luận đặc điểm thời gian vô sinh, loại vô sinh nguyên nhân vô sinh …………………………………… 59 4.2 Bàn luận hiệu kích thích buồng trứng FSH tái tổ hợp với FSH nƣớc tiểu tinh chế cao điều trị vô sinh IUI ……………………………….…… 61 4.2.1 Bàn luận độ dầy niêm mạc tử cung ………………… 61 4.2.2 Bàn luận số lượng nang noãn trưởng thành ………… 61 4.2.3 Bàn luận đặc điểm sử dụng thuốc hai phác đồ … 63 4.2.4 Bàn luận đặc điểm chi phí thuốc ….……… ……… 65 4.3 Bàn luận kết có thai lâm sàng FSH tái tổ hợp FSH nƣớc tiểu tinh chế cao điều trị vô sinh IUI ……………… ………………………… 67 4.3.1 Bàn luận tỷ lệ có thai lâm sàng số chu kỳ …… 67 4.3.2 Bàn luận tỷ lệ đa thai ……… ………….… ……… 69 4.3.3 Bàn luận thai sinh hóa thai tử cung ………… 70 4.3.4 Bàn luận kích buồng trứng …… …… ……… 71 4.3.5 Bàn luận số yếu tố liên quan đến tỷ lệ có thai IUI ………………………… … …… ……… 72 4.3.5.1 Bàn luận có thai tuổi vợ ………… … ……… 72 4.3.5.2 Bàn luận có thai theo phân loại vô sinh … ……… 73 4.3.5.3 Bàn luận có thai vòi tử cung thơng …… ……… 74 4.3.5.4 Bàn luận có thai độ dầy niêm mạc tử cung ……… 75 4.3.5.5 Bàn luận có thai số lượng nang nỗn trưởng thành 76 4.3.5.6 Bàn luận có thai mật độ tinh trùng trước lọc rửa … 77 4.3.5.7 Bàn luận có thai mật độ tinh trùng sau lọc rửa …… 78 KẾT LUẬN ………………………………………………………… 79 KIẾN NGHỊ ………………………………………………………… 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Các loại FSH ngoại sinh (Gonadotropin) ………………… 20 Bảng 2.1 Chỉ số tinh dịch đồ theo WHO 2010 36 Bảng 3.1 Phân bố tuổi vợ theo nhóm …………………………… 39 Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo thời gian vô sinh 40 Bảng 3.3 Nguyên nhân vô sinh ………………………………… 41 Bảng 3.4 Tinh dịch đồ …………………………………………… 44 Bảng 3.5 Các nhóm mật độ tinh trùng trước lọc rửa …………… 45 Bảng 3.6 Các nhóm mật độ tinh trùng sau lọc rửa ……………… 45 Bảng 3.7 Độ dầy niêm mạc tử cung nhóm phác đồ 46 Bảng 3.8 Số nang nỗn, kích thước nang noãn ≥ 18mm độ dầy niêm mạc tử cung trung bình tổng số chu kỳ 47 Bảng 3.9 Đặc điểm sử dụng thuốc 48 Bảng 3.10 Chi phí thuốc hai phác đồ 49 Bảng 3.11 Tỷ lệ có thai lâm sàng chu kỳ hai phác đồ 49 Bảng 3.12 Tỉ lệ tình trạng thai …………………………………… 50 Bảng 3.13 Tỷ lệ mức độ kích buồng trứng ……………………… 52 Bảng 3.14 Liên quan có thai nhóm tuổi 52 Bảng 3.15 Liên quan có thai độ dày niêm mạc tử cung … 54 Bảng 3.16 Liên quan có thai mật độ tinh trùng trước lọc rửa 56 Bảng 3.17 Liên quan có thai mật độ tinh trùng sau lọc rửa … 57 Bảng 4.1 Tuổi bệnh nhân số nghiên cứu khác ……… 59 Bảng 4.2 Kết có thai lâm sàng số nghiên cứu khác … 68 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 3.1 Loại vô sinh …………………………………………… 41 Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ vòi tử cung thơng ……………………………… 42 Biểu đồ 3.3 Số lần làm IUI …………………………………… 43 Biểu đồ 3.4 Số nang nỗn ≥ 18 mm tính chu kỳ 46 Biểu đồ 3.5 Tỉ lệ đa thai …………………………………………… 50 Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ kích buồng trứng …………………………… 51 Biểu đồ 3.7 Liên quan có thai loại vơ sinh ………………… 53 Biểu đồ 3.8 Liên quan có thai số vòi tử cung thơng ……… 54 Biểu đồ 3.9 Liên quan có thai số lượng nang nỗn ……… 55 DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1 Vai trò trục vùng đồi - tuyến yên - buồng trứng …….……… Hình 1.2 Sự phát triển nang nỗn (Folliculogenesis) ……………… Hình 1.3 Cơ chế phóng nỗn ……………………………………… Hình 1.4 Hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins …………………… 14 Hình 2.1 Dạng bào chế FSH tái tổ hợp 29 Hình 2.2 Dạng bào chế FSH nước tiểu tinh chế cao 29 Hình 2.3 Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung ……………… 35 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Trang Sơ đồ 2.1 Các bước tiến hành nghiên cứu nghiên cứu ……… ……… 32 Sơ đồ 2.2 Phác đồ KTBT FSH ………………… …………… 33 ... FSH nƣớc tiểu tinh chế cao điều trị vô sinh bơm tinh trùng vào buồng tử cung với hai mục tiêu: So sánh hiệu kích thích buồng trứng FSH tái tổ hợp với FSH nước tiểu tinh chế cao điều trị vô sinh. .. tử cung Niêm mạc ống cổ tử cung có nhiều kẽ, nhiều tinh trùng sau vào ống cổ tử cung bị giữ kẽ Sau tinh trùng tiếp tục từ kẽ lên vào buồng tử cung Tiếp đó, tinh trùng di chuyển vào buồng tử cung. .. Đánh giá kết có thai lâm sàng FSH tái tổ hợp FSH nước tiểu tinh chế cao điều trị vô sinh IUI 3 Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 SINH LÝ SINH SẢN VÀ VAI TRÕ CỦA TRỤC DƢỚI ĐỒI-TUYẾN YÊN-BUỒNG TRỨNG Chức sinh