CÁC PHÉP THỬ THƯỜNG ÁP DỤNG TRONG DDVN V

24/10/2018 CÁC PHÉP THỬ ÁP DỤNG CHO THUỐC DẠNG RẮN CÁC PHÉP THỬ THƯỜNG ÁP DỤNG TRONG DƯỢC ĐIỂN VIỆT NAM V • Phương pháp (viên nén, đạn, trứng, cao dán) • Phương pháp (viên nang, bột (đơn liều), thuốc cốm (khơng bao, đơn liều) • Phương pháp (thuốc bột pha tiêm) • Phương pháp (thuốc bột đa liều, cốm đa liều, thuốc mỡ, cao xoa, cao động vật) Bảng quy định độ đồng khối lượng cho chế phẩm đơn liều Viªn nÐn Viªn bao phim PP Viên nén bao đường Viên hoàn Thuốc đạn Thuốc trứng Cao dán Thuốc nang Thuốc bột (đơn liều) PP Thuốc cốm (không bao, đơn liều) Khối lượng trung binh (KLTB) Nhỏ 80 mg Lớn 80 mg nhỏ 250 mg Bằng lớn 250 mg % chênh lệch so với KLTB 10 7,5 Tất loại 10 Tất loại Nhỏ 300 mg Bằng lớn 300 mg Thuốc bột để pha tiêm Lớn 40 mg PP (đơn liều) ng khối lượng (PL 11.3) Độ đồng hàm lượng (PL 11.2) Độ rã (PL 11.5,6,7) Độ hòa tan (PL 11.4) Độ ẩm (PL 9.6, 10.3, 12.13) Độ mịn (PL 3.5) Độ đồng khối lượng Độ đồng khối lng Dạng bào chế ã ã ã ã ã ã • Phương pháp 1, 2, (viên nén, đạn, trứng, cao dán – viên nang, thuốc bột,cốm đơn liều – thuốc bột pha tiêm) - Thử 20 đơn vị: cân KL → tính KLTB → dựa vào bảng có tỷ lệ % chênh lệch cho phép → khoảng KL chênh lệch cho phép → so sánh để đánh giá Kết Độ đồng khối lượng - Đánh giá: + ≤2 đvị nằm khoảng GH cho phép Đạt + Tất đơn vị nằm khoảng x2 tỷ lệ % GH cho phép 10 7,5 10 24/10/2018 Độ đồng khối lượng Độ đồng khối lượng • Phương pháp (thuốc bột, cốm đa liều, thuốc mỡ, cao xoa bóp, cao động vật) - Thử đơn vị: cân KL → So sánh khối lượng ghi nhãn vào bảng → tỷ lệ % chênh lệch cho phép → tính khoảng giới hạn khối lượng cho phép → so sánh để đánh giá Kết Bảng quy định độ đồng khối lượng cho chế phm a liu Dạng bào chế Thuốc bột (đa liều) Thc cèm (®a liỊu) Thc mì Cao xoa Cao ®éng vật Khối lượng ghi nhÃn (KLN) Nhỏ b»ng 0,50 g % chªnh lƯch so víi KLN 10 Lớn 0,50 g 1,50 g Lớn 1,50g 6,00 g Lớn 6,00 g Tất loại Nhỏ 10,0 g 15 Lớn 10,0 g 20,0 g Lớn 20,0 g 50,0 g 10 Lớn 50,0 Nhỏ 100,0 g 5 Lớn 100,0 200,0 g Lín h¬n 200,0 g Đánh giá: - Đạt : đơn vị nằm khoảng cho phép - Thử lại lần 2: có đvị ngồi khoảng - Khơng đạt: đơn vị ngồi khoảng – Thử lần có từ đvị trở lên ngồi khoảng Ví dụ • Ví dụ: Thử độ đồng khối lượng viên nén vitamin C 100mg Kết thu sau: 124,0mg 109,6mg 116,2mg 120,1mg 118,0mg 107,8mg 116,9mg 122,3mg 114,5mg 120,3mg 119,4mg 109,2mg 117,2mg 112,6mg 111,9mg 115,3mg 120,8mg 118,3mg 113,9mg 116,1mg Độ đồng hàm lượng • Ví dụ 2: Thử ĐĐĐKL thuốc bột Azithromycin pha hỗn dịch uống 5,01 gam kết khối lượng lọ: 4,8909 g – 5,3029 g – 5,0578 g – 4,9789 g – 5,1675 g Hỏi chế phẩm có đạt yêu cầu độ đồng khối lượng khơng? • Áp dụng: + Các hoạt chất có hàm lượng < 2mg 3 đvị ngồi khoảng: khơng đạt 2-3 đvị ngồi khoảng thử lại lần với 20 đơn vị: đạt ≤3/30 đvị khoảng 85-115% khoảng 75-125% Độ đồng hàm lượng • Phương pháp (viên nén, bột pha tiêm, hỗn dịch tiêm) - Đánh giá: + Đạt: khơng có đơn vị có giá trị HLnằm ngồi giới hạn 85 – 115% HLTB + Không đạt: đơn vị trở lên nằm giới hạn 75 – 125% >1 đơn vị nằm giới hạn 85-115% + Thử lại: Nếu đơn vị có giá trị HLnằm giới hạn 85 – 115% giới hạn 75 – 125% HLTB thử lại 20 đơn vị khác, lấy ngẫu nhiên Chế phẩm đạt u cầu, khơng có đơn vị tổng số 20 đơn vị đem thử lại có giá trị HL nằm giới hạn 85 – 115% HLTB Độ đồng hàm lượng Ví dụ • Phương pháp (thuốc dán (hấp thu qua da)) - Đánh giá: HTLB nằm 90%-110% HLN + HL đvị nằm 75%-125% HLTB → Đạt Người ta đánh giá độ đồng hàm lượng haloperidol viên nén haloperidol 1,5mg Kết (mg/viên) thu sau định lượng 10 viên riêng biệt sau: 1,537 – 1,480 – 1,245 – 1,632 – 1,571 – 1,602 – 1,516 – 1,492 – 1,618 – 1,587 Hỏi chế phẩm có đạt độ đồng hàm lượng khơng (tính theo 10 viên)? Ví dụ Độ rã (viên nén, viên nang) Thử độ đồng khối lượng độ đồng hàm lượng? Độ rã viên nén, viên nang khả tan rã chúng môi trường thử theo quy định (thường nước) đo thiết bị thử độ rã quy định thời gian định quy định chuyên luận Thuốc bột Hapacol 250 Thuốc bột Hapacol 150 flu 24/10/2018 Độ rã Ống hình trụ Giá đỡ Cốc đựng môi trường thử Bể điều nhiệt Bộ phận điều khiển ró Thuốc coi rÃ, đáp ứng nhng yêu cầu sau: - Không cắn mặt lưới - Nếu cắn, khối mềm màng nhận thấy rõ, nhân khô - Chỉ nhng mảnh vỏ bao viên nén vỏ nang mặt lưới Nếu sử dụng đĩa (trong trường hợp cho viên nang), mảnh vỏ nang dính vào mặt đĩa rã • Cách thử Nhiệt độ 370C ± 20C - Thử đvị • Quy định thời gian rã: + Viên nén không bao: không 15 phút + Viên nén bao phim: không 30 phút + Viên nén bao khác: không 60 phút + Viên nén, nang bao tan ruột: sau 120 phút môi trường HCl 0,1M: Tất viên thử phải nguyên vẹn Sau tối đa 60 phút môi trường đệm phosphat pH = 6,8 tất viên thử phải rã hết + Viên nang: không 30 phút Độ rã - Đánh giá: + Với viên nén nang cỡ bình thường: Đạt: tất 6v rã hết Thử lại: 1-2v không rã hết – Lần 2: thử với 12v – Đạt: ≥16/18v rã hết + Với viên nén nang cỡ lớn: Đạt: 6v rã hết Viên nang, viên bao: thay môi trường nước dd HCl 0,1M không đạt môi trường nước 24/10/2018 Độ hòa tan Độ hòa tan chế phẩm tỷ lệ hoạt chất giải phóng khỏi dạng thuốc theo thời gian với điều kiện quy định chuyên luận • Thiết bị: Thiết bị kiểu giỏ quay Thiết bị kiểu cánh khuấy Thiết bị kiểu buồng dòng chảy qua Cánh khuy Gi quay hũa tan Bình chứa môi trường hòa tan Buồng dòng chảy ổn nhiệt phận lọc Bơm ã Nhit 370C0,50C ã Th ng thời viên, cho viên vào bình tr hoc mt gi quay Cốc hứng mẫu để phân tÝch 22.6 + 0.2 Mµng läc 0.5 +1 35-0 Khe để giá đỡ 6.5 15.0 Mối hàn 9.5 O O 40 + 7.5 Min.3 + 0.5 24.5.0 2.5 + 0.25 0.8 + 0.05 Giá đỡ cho buồng cỡ 22,6mm Độ hịa tan Độ hịa tan • Dạng thuốc giải phóng tức thời Thời gian: 45 phút/ theo dẫn riêng/ lấy mẫu liên tục Vị trí rút mẫu ≥ 10mm Áp dụng với viên nén, viên nang giải phóng tức thời • Đánh giá: HL viên ≥ 70% HL nhãn → viên HL khơng đạt Thử lại • Lưu ý: - Thử viên/bình: lần – không thử lại - Vỏ nang ảnh hưởng đến kết quả: thử với vỏ nang rỗng tương tự - Hệ số hiệu chỉnh ≤ 25% HL nhãn 24/10/2018 Ví dụ Độ hịa tan Bước Số đơn vị Tiêu chuẩn chấp nhận • Cách thử đánh giá với dạng thuốc giải phóng tức S1 thời Lượng dược chất hịa tan từ đơn vị khơng thấp Q + 5% S2 S3 12 Lượng dược chất hịa tan trung bình 12đv thử (S1+S2) lớn Q khơng có viên có lượng dược chất hòa tan thấp Q-15% Lượng dược chất hịa tan trung bình 24 đơn vị thử (S1+S2+S3) lớn Q, không đv có lượng dược chất hịa tan thấp Q-15% khơng có đơn vị có lượng dược chất hịa tan thấp Q-25% • Thử độ hịa tan viên nén Ciprofloxacin Thiết bị: Kiểu cánh khuấy Mơi trường hồ tan: 900 ml nước cất Tốc độ quay: 50 vòng/phút Thời gian: 30 phút Cách tiến hành: Lấy phần dung dịch mơi trường hịa tan chế phẩm, lọc pha loãng dịch lọc với nước đến nồng độ thích hợp Đo độ hấp thụ dung dịch thu bước sóng cực đại 276 nm (Phụ lục 4.1), cốc đo dày cm, dùng nước làm mẫu trắng Song song đo độ hấp thụ dung dịch chuẩn ciprofloxacin hydroclorid nước có nồng độ tương đương Tính hàm lượng ciprofloxacin, C17H18FN3O3, hịa tan dựa theo hàm lượng ciprofloxacin ciprofloxacin hydroclorid, C17H18FN3O3.HCl, chuẩn Yêu cầu: Khơng 80% ciprofloxacin so với lượng ghi nhãn hồ tan 30 phút Ví dụ Độ ẩm • Thử độ hịa tan viên nén Ciprofloxacin 250mg theo DĐVN, sau dừng khuấy, pha lỗng xác mơi trường hịa tan cốc thử 50 lần Đo độ hấp thụ dung dịch theo điều kiện cho kết tương ứng với cốc 1;2;3;4;5 0,435; 0,346; 0,462;0,378;0,489 0,408 Hỏi chế phẩm có đạt u cầu độ hịa tan khơng? Biết dung dịch ciprofloxacin chuẩn nồng độ 5,5µg/ml có độ hấp thụ 0,505 đo điều kiện • Phương pháp khối lượng làm khơ • Định lượng nước thuốc thử Karl-Fischer • Phương pháp cất với dung mơi Độ ẩm • Xác định khối lượng làm khô - Là giảm khối lượng mẫu thử biểu thị phần trăm (kl/kl) làm khô điều kiện xác định chuyên luận - Phương pháp dùng để xác định làm lượng nước, phần toàn lượng nước kết tinh lượng chất dễ bay khác mẫu thử Phosphor pentoxyd, Silicagel Độ ẩm Định lượng nước thuốc thử Karl-Fischer ã Nguyờn tc Phương pháp định lượng nước dựa phản ứng toàn lượng nước với lưu huỳnh dioxyd iod dung môi khan chứa chất base hu thích hợp C5H5N.I2 + C5H5N.SO2 + H2O →C5H5N.HI + C5H5N.SO3 C5H5N.SO3 + CH3OH → C5H5N(H)SO4CH3 24/10/2018 Độ ẩm Bài tập Định lượng nước tt Karl-Fischer Cách tiến hành: -Xác định đương lượng/ độ chuẩn thuốc thử (2 cách)- F≥3,5mg/ml + Cách 1: HL nước < 1%: dùng natri tartrat dihydrat + Cách 2: HL nước ≥ 1%: dùng nước cất - Định lượng nước chế phẩm (trực tiếp/gián tiếp) Bài tập Độ ẩm • Tiếp tục cân 0,8810g mẫu phân tích hịa tan vào 10,00ml methanol chuẩn độ thuốc thử Karl-Fischer hết 2,10ml.Tính tỷ lệ % nước mẫu phân tích Độ ẩm Rửa Toluen Đọc V2 Đọc V1 -200 ml Toluen -2ml nước Phương pháp cất với dung môi Nguyên tắc: Cất chế phẩm với dung môi không đồng tan với nước tạo với nước thành hỗn hợp có điểm sơi định Tại điểm sôi này, nước dung môi bốc Khi gặp lạnh ống sinh hàn, nước dung môi ngưng tụ lại hứng vào ống hứng, nước tách khỏi dung mơi Đọc thể tích, tính kết Dung mơi thường dùng Toluen, Xylen hay Benzen Độ mịn Phương pháp cất với dung môi Tốc độ cất: 2j/s Tốc độ cất: 4j/s • Hịa tan 0,6404g muối vào methanol định mức thành 25,00ml (dung dịch A) Lấy 10,00ml dung dịch A thêm 15,0ml methanol chuẩn độ với thuốc thử Karl-Fischer hết 9,00ml Khi xác định nước methanol dùng hết 0,80ml thuốc thử Karl-Fischer cho 25,0ml Tính đương lượng/ độ chuẩn thuốc thử Karl-Fischer (MH2O = 18,02 – MNa2C4H4 O6.2H20 = 230,08) 100 (V2  V1 ) m + m chế phẩm (2-3ml nước) + vài mảnh đá bọt - Thuốc bột phải đạt độ mịn quy định chuyên luận riêng tùy theo chế phẩm Các cỡ bột quy định dựa vào số rây Cỡ bột Dùng rây Dùng rây -Bột thô 1400 1400/355 -Bột nửa thô 710 710/250 -Bột nửa mịn 355 355/180 -Bột mịn 180 180/125 -Bột mịn 125 125/90 Để nguội 30p 24/10/2018 Độ mịn Độ mịn - Cách thử: Chọn cỡ rây thích hợp theo quy định tiêu chuẩn Cân lượng thuốc bột, đem rây qua rây có cỡ quy định + Đối với bột thô nửa thô: lấy 25g – 100g bột + Đối với bột nửa mịn, mịn hay mịn: lấy không 25g + Đối với chất có dầu hay bột có xu hướng bít mắt rây - Thuốc đạt tiêu chuẩn độ mịn nếu: + Khi quy định dùng rây : ≥ 97% khối lượng thuốc bột qua cỡ rây + Khi quy định dùng rây để xác định cỡ bột để rây có số rây cao lên rây có số rây thấp tiến hành rây; ≥ 95% khối lượng thuốc bột qua rây có số rây cao ≤40% khối lượng thuốc bột qua rây có số rây thấp Độ mịn CÁC PHÉP THỬ ÁP DỤNG CHO THUỐC DẠNG LỎNG • Ví dụ: Để kiểm tra độ mịn bột sát trùng A có yêu cầu bột mịn, dùng rây số 180 125 Người ta làm sau: để rây số 180 lên rây số 125, cho 10,0027g chế phẩm lên rây số 180 tiến hàng rây Lượng bột qua rây số 180 9,6703g; toàn bột qua rây số 180 rây qua rây số 125 lượng bột qua rây số 125 3,5935g Giới hạn cho phép thể tích • Áp dụng: thuốc dạng lỏng (trừ thuốc tiêm, tiêm truyền)  Chế phẩm đa liều: - Thử đvị - Yêu cầu: V≥ VNhãn  Chế phẩm đơn liều: - Thử 10 đvị - Yêu cầu: V nằm khoảng giới hạn So sánh thể tích đơn vị với khoảng giới hạn tính theo bảng • Giới hạn cho phép thể tích (PL 11.1) • Xác định giới hạn tiểu phân (PL 11.8) • Tỷ trọng (PL 6.5) Giới hạn thể tích Loại thuốc Thuốc dạng lỏng để uống (Dung dịch, Hỗn dịch, Nhũ dịch, Rượu, Siro, thuốc cao thuốc) Thuốc nhỏ mắt, Thuốc nhỏ mũ, Thuốc nhỏ tai Thuốc dùng ngồi Thể tích ghi nhãn Đa liều: Mọi thể tích Giới hạn cho phép (%) Khơng thể tích ghi nhãn Đơn liều: -Tới 20ml + 10% -Trên 20ml đến 50ml -Trên 50ml đến 150ml + 8% + 6% -Trên 150ml Mọi thể tích Mọi thể tích + 4% Khơng thể tích ghi nhãn Khơng thể tích ghi nhãn 24/10/2018 Giới hạn thể tích Giới hạn thể tích • Đánh giá: - Tất nằm khoảng quy định → Đạt - đvị nằm khoảng → Thử lần giống lần →Đạt tất nằm khoảng Giới hạn thể tích Giới hạn thể tích Loại thuốc Thuốc tiêm đơn liều:  Trường hợp thuốc tiêm đa liều Thể tích ghi Giới hạn cho nhãn phép (%) Mọi thể tích + 10% chế phẩm Trong trường hợp tiến hành đo Tổng thể tích ghi Tiến hành: tương tự thuốc tiêm đơn liều (số phân liều theo nhãn ≈ số đơn vị thử) Đánh giá: Không Vnhãn Trường hợp thuốc tiêm truyền - Đo thể tích thuốc đơn vị - Trường hợp Thuốc tiêm đơn liều Chuẩn bị: - V≥ 10ml: 1đv - 3ml