Dươc lý học (pỉiarmacology) th.eo t u từ h.ọc môn khoa học ve thuoc Nhưng để t r ánh ý nghĩa rộng từ này, dược lý học chi bao ham nghiên cứu tương tác thuốc vối hệ sinh học Thuốc cac chất hợp chất có tác dụng điều t r i dự phòng bệnh tậ t cho người súc vật, dùng trọng ch ân đoản bệnh lâm sang, dung để khôi phuc điểu chinh cấc chức phận quan Thuốc có tliể có nguồn gốc từ ttiiỊc vât (cầy Canh, ki na, cay Ba gạc)j tư động vật (insulin clìiết x uất từ tuỵ tạn g bò, lợn), từ ỉd io ln g ^ ậ l^ im io iik a o k n , tliuỷ ligân, muối vàng) ch ất ban tong hdp, tơng_hđp_hoaJiọc (ampicilin, sulíamid)' , Đầu tiên, thuốc phải nghiên cứu súc vật thực nghiệm,^ đe xác nin Vi đươc tác dụng, chế tác dụng, độc tính, liều điều trị, liêu độc, tác dụng gầy đôt biến, gâỹ quái thai, gây ung thừ Đó đối tượng mơn D yọ clýh ọ c thưc nghiêm (experimental ph.armacology) Những ngMên cứu nhăm đạm bấo an toản đến mức độ tốì đa cho ngưòi dùng thuốc Chỉ sau k h i có đu sô liẹu đáng tin cậy thực nghiệm súc v ật mói áp dụng cho người Tuy nhiên, súc vât ph.sn ứng vối th.uôc không h-oan toan giong ngiíơiỉ VI vây sau giai đoạn thực nghiệm súc vật, thuốc pkải th nhóm ngưòi tìn h nguyện, nhóm bệnh, nhân tạ i cđ sd khác nh.au, co so sanỈỊ vói nhóm dùng th.uốc kiiih điển tỉic vơ (placebo), ĩiliăm đaiih gia lại tác dụng gặp thực nghiệm, đông th-ơi phat cac tn ẹ u chilng mối n h ất la tac dụng kiiông mong muốn chưa thấy không thê thấy đươc súc vật (buồn nơn, chóng mặt, nhức đầu, phản ứng d ịứ n g Ỵ;^ế•••) Những nghiên cứu ĨĨ1UC tiêu môn Được ly học lam sang (clmical ph.ar macology) Cuốn sách giáo khoa mang tính chất dược lý y học (medical pharmacology), viết ch.0 sinh viên trường y thây thuôc thực hàiih, nham cung cap S ế n thức tác dụng thuốc v vấn đê Hên quan đến điêu trị để thầy thuốc kê đơn an tồn hợp lý Dừơc lý hoe dựa thành tựu mối n h ất ngành khoa học có lièn quan sinh lý, hố học, sinh học, di truyền học đe ngày hiểu sâu chế phân tử thuốc, giúp cho ĩíghiên éứu sản xt thuốc mối ngày cang có tính, đặc hiệu, không ngừng nâng cao hiẹu qua đieu tri Dược lý học chia thành: Dươc lức hoc (Pharmacolodynamics) nghiên cứu tác động thuốc trê n thể sống Moi thuốc, tuỳ theo liễu dùng có tốc dụng Sốm đặc hiệu mô, quan hay hệ thống th ể sù dụng đe điểu t4 bệnh đưởc gọi la tác dụng chinh Ngồi ra, thuốc có nhiều, tác dụng khac, không đưậỉ dùng để điêu trị, trá i lại gây phiên h cho ngự tt dùng tkuoc (buồn nơn, chóng mặt, đánh trống ngực ) gọi tác dụng phụ tác dung không mong muôn hay tác dụng ngoại ý T ất tác dụng đ o i từdng nghiên, cứu dược lực học Trong sách này, ý trình bàỹ ỗ mục "tác dụng dược lý" Neười thầy thuốc r ấ t cần thông tin đê bièt cacn cnọn uụtmg tlu o c vào th e (uống, tiêm bắp, tiêm tĩn h mạch ), sô lần dùng thuốc nơày liều lượng tìmốc tu ỳ theo từ n g trường hợp (tuổi, trạ n g th ố i bệnh, trạn g th i sinh lý ) Dược zỳễ thời khắc (Chronopharmacology) nghiên cứu ản h hưông nhịp sinh hoc ngày, tròng năm đến tác động thuốc H oạt động Sinn lý cua người động v ạt chịu ảnh hưồng rõ rệ t củá th ay đối môi trương song anh sang, nhiệt độ, độ ẩm Các hoạt động n ày biến đổi nhịp nhàng, có chu kỳ gọi nĩiịp sinh học (trong ngày, tháng, năm ) Tác động cua thuốc cung co th ể th aỹ đoi theo nhịp Người thầy thuốc cần biết đễ chọn thòi điểm Hều lượng thuốc u ế , Dươc lý d i truyền (Pharmacogenetics) nghiên cứu thay đôi vê tính cảm th ụ ca thê, gia đình haỵ chung tộc vối thuốc nguyên n h â n di truyền Ví dụ người th iếu G6PD r ấ t dễ bị thiếu m áu ta n m áu dùng sulfamid, thuôc chong sốt rét vối liều đieu tr ị thơng thưòng Có th ế nói dược lý di truyền la mơn giao thoa dược lý - di truyền - hoá sinh dược động học Dược lý cảnh giác hạy cảnh giác thuốc (Pharmacovigilance) chuyên th u thập va đ ánh giá mọt cách có hệ thống p hản ứng độc h ại có liên quan đến viêc dùng thuoc trorig cộng đồng P h ản ứng độc h ại ph an ứng khôn|| mông muốn (ngoại ý) xảy r a cách ngẫu nhiên vối liều thuôc vân dùng đe dự phòng, chẩn đủán haỵ điêu trị bệnh Phenacetin thuốc-hạ sốt, p h ải 75 nam sau k h i dùng phổ biến mối p h t tác dụng gây độc thuôc; sau 30 năm th chứng suy giảm bạch cầu amidopyrin n * hơp ly v i đieu kiện thòi ¿ a n khủôn khổ, sẩch chủ yếu cung cấp kiến thức dược lực học, dược động học vối số thuốc đặc biệt, có lưu ý đến dược lý di truyền, dược lý cảnh giác Mục tiêu môn dược lý h-ỌC đê sinh, viên sau k h i h.ọc xong co tlie: - T rình bày giải thích cỢ chế tác dụng, áp dụng điều tr ị thuốc đại diện nhóm , - P h ân tích tác dụng khơng mong muốn độc tín h thuốc để biết cách phòng v xử trí - Kề áỡn thuổc nguyên tắc, đùng chuyên môn, đứng pM p lý Người th ầy thuốc nhớ rằng: + Khơng có thuốc vơ hại + Chỉ dùng th ậ t cần, h ết sức trán h lạm dụng thuốc + Không phải thuốc đắt tiền luôn, tliuôc tot ĩứiât + Trong qua trìn h hàn h n g h ê \th ầ y th u ố c p liả i’luôn lụôn học hỏi để nắm kiên, thức dược lý thuổíc mối, ÌLĨêu biêt mơi, áp dụng thuốc cũ Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu trìn h chuyển vận thụốc từ lúc hấp th u vào thể bị th ải trừ hồn tồn (Hình 1.1) Các q trìn h là: - Sự hấp th u (Absorption) - Sự phân phôi (Distribution) - Sự chuyển hoá (Metabolism) - Sự th ả i trừ (Elimination) Tác dụng Thải trừ Hình 1.1 Sự chuyển vận cùa thuốc írong thể Để thực trìn h này, thuốc phải vượt qua m àng tế bào Vì thế, trưổc ngh iên cứu trìn h này, cần nhắc lại ctí chế vận chuyển thuốc qua màng sinh học đặc tính, lý h.ố thuốc màng sinh học có ảnh hưỏng đến trĩnh vận chuyển 10 CÁC CÁCH VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SÍNH HỌC ĐẶC TÍNH LÝ HỐ CỦA THUỐC - Thuốc phân tử thường có trọng lượng phân tử P M < 600 Chúng acid base yếu - Kích thưóc phân tử thuốc thay đổi từ rấ t nhỏ (PM=7 nB.ư ion lithi) rấ t lốn (như alteplase- tPA - protein có PM= 59.050) Tuy nììiên, đa số’ có PM từ 100 - 1000 Để gắn "khít" vào loại receptor, phân tử tìic cần đạt kích cổ n h ất đủ vối kích thước receptor đặc hiệu để thc khơng gắn vào receptor khác (mang tính chọn lọc) Kinh ngìđệm cho thấy P-Mnhỏ nhat phải đạt khoảng 100 khơng q 1000, lốn q th ì khơng qua dược màng sinh, học để tối nơi tác dụng Một s ố thuốc acid yếụ: phân tử tru n g tính có th ể pliân ly thuận nghịch, thành aníon (điện tích âm) proton (H+) C8H70 2C 0H Aspirin tru n g tính o C8H 70 2C 0 ‘ + H+ Aspirin anion Proton Một số thuốc base yếu: phân tử trung tính có th ể tạo thành cation (điện tích dương) cách kết hợp vốị proton (H+) C12H u C1H8NH3+ Pyrim etham ỉn cation o C12Hu C1N3N-H2 + H+ Pyrim ethamin Proton trung tín h - Các phân tử thuốc sản xuất dưối dạng bào chế khác để: + Tan đứợc nước (dịch tiêu hoa, dịch khe), dễ hấp thu + Tan mô để tầấm qua màng tế bao gây tác dụng dược lý màng tế bào chứa nhiều phospholipid Vì để hấp th u vào tế bào thuận lợi nhất, thuốc cần có tỉ lệ ta n nưốc/ tan mỡ thích hợp - Các p hân tử thuốc đặc trưng bồi số phân ly pKa pKa suy từ phương trình Henderson - Hasselbẫh: pH = pKa + log Dạng ion hố -Dạng khơng ion hố Ch.o m ột scid: r.Ka ■" pH + log Nồng độ p ầân tử ——— -Nồng độ ion Cho base: Nồng độ ion pKa = pH + log —— — Nồng độ phân tử K số p h â n ly acid; pK a = - logK pKa dùng cho acid base Một acid hữ u có pKa thấp acid m ạnh ngược lại Một base có pKa th ấp base yếu, ngược lại Nói mơt cách khác, thuốc có số pKa vối pH c ủ m ô i trường th i 50% thuốc có ỏ dạng ion hố (khơng khuếch tá n qua màng) 50% dạng khơng có ion hoa (có thể khuếch tá n được) Vì đó, nồng độ phân tử/ nồng độ ion = log = Nói chung, thuốc phân tá n tốt, dễ hấp th u khi: Có trọng lượng phân tử tkấp • bị ion hố: p hụ thuộc vào số phân ly (pKa) thuốc pH môi trường, o Dễ ta n dịch tiêu hố (tan míốc) ® T an mỡ màng tê bàoế ¥ẬM CHUYỂN THUỐC BẰN G CÁCH LỌ C Những thuốc có trọng lượng phân tử thấp (100-200% tan nước không ta n mổ chui qua ống dẫn (d= - 40 Ả) màng sinh học chênh lệch áp lực tầu ỷ tĩnh, ố n g dẫn mao mạch vân có đường kính 30Â, mao mạch - 9Â, th ế nhiều thuốc khơng vào th ầ n kinh tru n g ương VẬN CHUYỂN BẰN G KHUẾCH TÁM THỤ ĐỘNê Những ph ân tủ thuốc ta n nư.óc/mổ chuyển q u a màng từ nơi có nồng độ cao sang nơi có nông độ thâp Điều Hận cùa khuếch tán thụ động thuổb bị ion họá ™ có cao ẳ be mặt màng Chất Ịon hoá dễ tan nưâc, chất khơng ion hoả ta n mõ dễ hấp th u qua màng Sự khuếch tá n acid base yếu phụ thuộc vào số p hân iy pKa thuốc pH môi trường Till dụ: uống thuốc acid u, cójpỉ£a —4-, mơi írừòiig ũày cố pH = môi trường huyết tương có pH = (Hình 1.2) dày pH = pKa = R- GOỌ' + H+ Môi trưòng Mơi trựờng huyếỉ tương pH = 1000 R - COO' + H+ R-COOH R - COOH 1000 H ìn h 1.2 S ự khuếch tán qua màng Áp dụng phương trìn h Henderson - Hasselbach, ta có: dày: [R- COOH] ỉo g - log [4-1] = Log3 = 1000 ỊR- COO ] máu: [R-COOH] log = log [4-7] = Log [-3] =1/1000 [R - COO ] Vì phần khơng ion h-Oắ có nồng độ cao mối kĩiuêch tá n qua màng acid chuyển từ dày sang máu hấp thu Trị số pKa số' thuốc acid yếu base yêu đũọc gh.1 bang 1Ể1 Nên nhố base có pKa cao base manh acid có pKa cao acid yêuề Bảng 1.1 Trị số pKa số thuốc acid base yếu (ở nhiệt độ 25°C) Â cid yếu pKa Base yếu pKa Acid salicylic 3,00 Reserpin 6,6 Acid acetyisalicylìc 3,49 Codein 7,9 Sulfadiazin 6,48 Quinin 8,4 Barbital 7,91 Procain 8,8 Acid boric 9,24 Atropin 9,65 Sự ion hoá thuốc phụ thuộc vào pH mơi trường 13 Bảng Ảnh hưởng pH đến lon hoá acỉd salỉcylỉc có pKa - pH Phần trăm {%) khơng ion h©á 99,0 50,0 9,09 90,9 0,99 o I o ĩ* _ -— N hư acid salicylic (aspirin) hấp th u nhiều dày p hần ông tiêu ho Qua bang cho thấy bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp th u đưa thuốc bị 'hấp th u ngồi, ta thay đối pH mơi trưòng Thí dụ phénobarbital (Luminal, Gardenal) ià acid yếu có pKa = 7,2; nưóc tiểu binh thường có p è 7,2 nên phénobarbital bị ion hoá 50% Khi nâng pH nưốc tiểu lên 8, độ ion hố thc 86%, đo thuoc không th ấm vào tế bào Điều đước dùng điêu tri ngộ đọc phénobarbital: truyền dung địch N aH C 03 1,4% đê base hoậ nưốc tiêu, thuôc se bị tăng th ả i trừ Đối vói chất khí (thí dụ thuốc mê bay hơi), khuyếch tán từ không khí p h ế nang vào m áu phụ thuộc vào áp lực riêng phân cua chát khí gay me co khơng k hí thở vào h.ồ tà n cua klií gs.y 216 tiong mau VẬN CHUYỂM TÍCH c ự c Vận chuyển tích, cực tải th.uốc từ bên sang b©n ỈQ3 mang sinh, học nhò "chất vận chuyển" (carrier) đậc hiệu có sẵn màng sinh ÌLỌC o Đặc điểm vận chuyền ỉà: - Có tính bão hồ: số lượng chất vận chuyển, có kạn - Có tính, đặc hiệu: chất vận chuyển chi tạo phức vối vài chất có cấu trúc đặc hiệu vổi - r.Q tín h cạnh tranh: thuốc có cấu trúc gần giống có th ế gắn cạnh íră n h với chất vận chuyển, chất có lực m ạnh gắn nhiều - Có thể bị ức chế: số thuốc (như actinomycin D) làm chất vận chuyển giảm k h ả gạn thuốc để vận chuyển o H ình thức vận chuyển: cố hai cách - V ân chuyển th u ận lợi: kèm theo chất vận chuyển lại có chệnh lệch bậc than g nồng độ, vạy chuyển khơng cần lượng Thí dụ vận chuyển glucose, pyramidon 14 3»O — Váfi cbuyển tích ciic thu đơng", vận cỉiun 02 ĩigùđc 'bạc^xỉiaĩĩg iiQij-K đô từ nơi co nồng độ thấp sang nơi cố' nồng độ cao V ì đòi hỏi pliảí c ^ nang lượng đước cung cấp ÁTP thuỷ pỉiân» thường gọi bơm thi dụ v ận cliuyển N a+, K+ Ca44', I acid amin *o A Oi =C £0 cễ> o «ọ APT í i Màng lipoprotein Năng lượng í Khuếch tản thụ động Lọc qua ống dẫn Vận chuyển thuận lợi c: nồng độ thấp T:íhuốc C: nồng độ cao V: chất vận chuyển Vận chuyển tích cực Hình 1.3 Các cách vận chuyển thuốG qua màng sểmh học 15 CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC S ự H Ấ P TH U • ■ • Hấp th u vận chuyển tÌLc từ nơị dùng thuốc (uống, tiêm) vào máu rôi khap the, tối nơi tác dụng Như hấp th u phụ thuộc vào: - Độ hoà ta n thuốc Thuốc dùng dưối dạng dung dịch nưổc dê hấp th u dạng dầu, dịch treo dạng cứng - Độ pH chỗ hấp th u có ảnh hưỗng đến độ ion hố độ hồ ta n thuốc - Nồng độ.của thuốc Nồĩig độ caó hấp th u nhanlĩ - T uần hoàn vùng hấp thu: nhiều mạch, hấp th u nhanh - Diện tícK vùng hấp thu Phổi, niêm mạc ruột có diện tích lốn, hấp th u nhanh Từ yếu tơ" cho thấy đường đưa thuốc vào th ể có anh hưởng lốn đến sư hấp thu Ngoại trừ đường tiêm tĩn h mạch, trìn h hâp th u vào vong tu ầ n hoàn, ph ần thuốc bị phá huỷ enzym đường tiêu hoa, tế bào ruột vằ đặc biệt ỏ gan, ndi có lực vối nhiêu thuoe^P nan thuốc bi phá huỷ trưốc vàọ vòng tu ầ n hồn gọi chuyên hoa hap thu haỳ chuyên hoá qua gan lần thứ (first pass metabolism) thưòng uống thuốc P h ần vào tu ầ n hoàn p h át huỵ tác dụng dược ly, gọi sinh khả d ụ n g (bioavailability) thuốc (xin xem d phân sau) Sau điểm qua đưòng dùng thuốc thơng thướng đặc điêm chúng l ếl Q u a đ n g tiê u h o tiu điểm dễ dùng đũòiìg h.âp tb.il tự ĩiiuen Nhược điểm bị enzym tiêu kố pM lauỷ tìiuốc tạo phức vối thức ăn làm chạm hấp thu Đơi thuọc kích thích niềm mạc tiêu hố5gây viêm lt 1.1.í Q ua n iê m m a c m iêng: th u ố c n g ậ m đư i ỉươi Iy +i,,,An tròn fViẳnơ t ü U u o V uv 1U-Nl1 Ü l A Ü y tjj.i l i UAn «11