Tổng quan Hemophilia A và chẩn đoán

3 C T NG QUAN 1.1 B nh hemophilia 1.1.1 Hemophilia m t b nh r i lo ng ch di truy n thi u h t ho c b t a y u t uh ty ut VIII gây b nh hemophilia A; thi u h t y u t IX gây b nh hemophilia B 1.1.2 m di truy n Hemophilia b nh di truy Qua nghiên c n nhi m s c th gi i tính X i ta th y gen s n xu t y u t VIII n m t i v trí 28 cánh dài nhi m s c th X gen s n xu t y u t IX n m v trí gi a 27.1 27.2 cánh dài nhi m s c th X, di truy n l n v nam gi i, ph n kho i b b nh i mang gen b nh Theo Big Macfarlane, có ng h p b b ns có m t cá th nh t b cg [6] M ng h p ng h k t qu c a s truy n gen hemophilia t ph n khơng có tri u ch c phát hi n; ho c t m i mang gen; ho c m t bi n m i i mà im i m t bi n m i t b nh nhân hemophilia 1.1.3 Ch 1.1.3.1 Ch nh a Lâm sàng -B ng nam gi i - B nh nhân d b b m tím t nh ; ch y máu lâu c m, tái phát nhi u l n nhi u v c bi t hay b kh - Ch y máu kéo dài b tl pl i ng sau ch m t kh p c ph u thu t -B ng có bi n d ng kh y máu nhi u l n kh p - Ti n s i nam gi i liên quan h m b ch y máu lâu c m b Xét nghi m - APTT kéo dài; - ng y u t VIII: gi - ng y u t IX: gi - Các xét nghi m: s i 40% (Hemophilia A) i 40% (Hemophilia B) ng ti u c u, t von Willebrand gi i h vào n thành m ng y u ng y ut c ab i ta chia y u t VIII/IX < 1%): B ng có xu t : -M n ng (n huy t t n ch c phát hi n s m tr t -M trung bình (n y u t VIII/IX - 5%): B b ch y máu m t cách t nhiên ho c sau ch ng , bi u hi n b xu t hi n mu n -M nh (n xu t hi n sau ch 1.2 y u t VIII/IX - 40%): Ch ng ch ng ho c sau ph u thu t [7],[8] di truy n y u t VIII 1.2.1 m sinh h c y u t VIII Y u t VIII m t heterodimer bao g m m t chu i nh có tr phân t 80.000 dalton m t chu i n ng tr ng phân t t c n i v i b ng c u n i kim lo ng n ng) Trình t acid amin t o c u trúc g m vùng s p x p theo th t : A1: A2: B: A3: C1: C2 [9],[10],[11] Y ut h p c t ng h p ch y u th n, rau thai, t ch c t ng y u t VIII 50 - u tiên, y u t m 2351 axít amin vào th golgi ng r t nh ng, n 200%, th i gian bán h y t - 12 gi t chu gan, m c t ng h p in c chuy n y x y m t s ph n hình thành phân t d ng c t ng h p, y u t VIII g n v iy ut c nh b i vWF b ng nhi khác nhau: vWF b o v y u t VIII kh i s ho t hoá b i y u t Xa, kh i s b t ho t b i protein C ho t hoá Y u t n y u t VIII vi c g n v i phospholipid ti u c u ho nh ng ch vWF có th mang y u t ti u c u ho t hoá t ch b t Y ut c a n v trí g n c a [10],[12] i d ng ti n y u t khơng ho ng c ho t hóa nh q trình xúc tác phân gi i b i thrombin ho c y u t Xa b ng cách c t y u t VIII v trí Arg 372 (ch n i A1 - A2), Arg 740 (ch n i A2 - B) Arg 1689 (ch n i B - A3) (hình v i ph c h p A1/A3 - C1 - C2 y u t VIII th c s c ho t hoá [12],[13] Y u t VIIIa y u t IXa liên k t b m t ti u c u ho t o thành ph c h p ho t hoá y u t X ch y u t VIIIa, t i s có m t c a ho t hố y u t X b i y u t i u l n Hemophilia A B gi ng v bi u hi n lâm sàng b i c y u t VIIIa u c n cho c u thành ph c h p Xase thành c b nh nhân hemophilia, s t o ch m l i b i thrombin b gi m s n xu t m c n v ng d b tan [9],[12],[13] 1.2.2 V trí c u trúc c a gen mã hóa y u t VIII nh t ng h p y u t VIII n m v trí Xq28 NST gi i tính X C u trúc gen F8 b nh h c phân t c nghiên c , rõ ràng Gen F8 m t nh ng gen l n nh 186kb g , có kích ct c n 262 bp exon l n nh t exon 14 (3106 bp) exon 26 (1958 bp) (hình 1.1) a Gen F8 (186 kb, 26 exon) b mRNA F8 (9 kb) c protein F8 (2332 aa) NH2 COOH NH2 COOH Chu i n ng Chu i nh d Protein d ng ho t hóa NH2 COOH Hình (Ngu n: Graw J, Brackmann HH, Oldenburg J et al(2005)[14]) a) Gen F8 bao g intron 22 ch a gen F8A F8B b) Phân t c kb c) c hoàn thi n phân t protein F8 thành m t y u t VIII hồn ch c ho t hóa Gen F8 mã hóa protein y u t VIII g m hai chu i n ng nh n i v i b i ion kim lo nh s ng) C u trúc c a ph c h a liên k c k Willebrand Ca2+ [9],[10],[13] Chu i n - A2 - B, chu i nh c gi c v i y u t von u N t n, g m vùng A1 u C t n, g m vùng A3 - C1 - mã hóa b i m t exon l n khơng có s nh c ng v i b t k bi t Khi th y phân hoàn toàn vùng B t o thành asparagin, serin threonin Vùng B không c n cho ch a y u t VIII sau trình d ch mã, vùng B b c t kh i chu i n ng c a y u t VIII [9],[10],[12],[13] 1.2.3 Các d t bi n gen y u t VIII gây b nh hemophilia A Khi gen F8 b t bi n, t bào gi m ho c m t kh t bi n gen F8 gây b nh VIII gây nên b nh hemophilia A Có nhi u d t bi ng h p y u t m (thay th t bi m t l cao nh t bi n t bi n m c vô ng n intron n gen chi m kho ng 10 - 15% Tùy t bi n gen F8 mà gây b nh v i m thu c vào ki u gen v n ng nh khác [9],[10],[15] t bi t bi m m gen F8 có s i nucleotid gen Nghiên c u c a tác gi Shima c ng s thành histidin t i v trí 372 gây bi r t bi n thay th arginin i v trí c t c a thrombin làm trình ho t hóa y u t VIII b r i lo n, ho t tính y u t VIII gi m m nh xu ng 5% [15] ng s t bi n thay th serin thành tyrosin t i v trí 2119 (vùng C2) làm gi tác gi a y u t VIII vWF, d t bi trung bình [16] t ng t kh ng g p m nh t bi n gây hemophilia A n m r i rác 26 exon mà không t p trung vào m t vùng hotspot Tác gi ph n l ng xu t hi n t bi u có xu n trình t CpG gây thay th acid amin arginin thành m t acid amin khác ho c codon k t thúc, ví d : t i v trí Arg 527, Arg531, Arg593, Arg 1689, Arg1781, Arg1941, Arg2209 Ph n l n b [13],[15],[17] t bi n u m n ng [14],[15] t bi n M c dù khơng có vai trò vi c mã hóa hay tham gia vào q trình ho t hóa y u t a gen F8 l i tác nhân gây d t bi n b nh nhân hemophilia A m n ng b1) b2) Hình F8 (b1, b2) 2010) [18]) b1 n trình t int22h1 c ng r t cao v i hai vùng int22h2 int22h3 n m gen F8 nên hi ng tái t h th X t i v trí gen F8, phân c t gen F8 thành m t i 50% b nh nhân m b2) 22, d t bi t bi n phát hi n ng di n nhi m s c t bi n intron 22 chi m n ng n intron di 5% s b nh nhân m t bi n n ng n intron D t bi n ph bi n nh 50% b nh nhân m c b nh v n intron 22, chi m t i n ng Cách gen F8 m m n 500 kb u mút, nhi m s c th X t n t i hai vùng int22h2 int22h3 có trình t n thu c intron 22 gen F8 (vùng n 99,9% v i m int22h1) Quá trình tái t h ng gi a vùng int22h1 m t hai vùng int22h2 int22h3 chia c t gen F8 n (exon - 22 exon 23 - 26) cách 400kb gây b t ho t hoàn toàn gen mã hóa y u t VIII Hi n ng tái t h n gi a intron (int1h1) vùng trình t ng int1h2 cách gen F8 m th gây nên d m t bi n n 140kb v n intron xu t hi n u mút nhi m s c 5% b nh nhân n ng [18],[19],[20],[21] t bi n m t bi n m n c a gen y u t VIII n l n chi m - 5% b nh nhân hemophilia A m n ng Có th m t exon ho c m t toàn b bi phân t c a d c k t lu n trình tái t h p d alu [18] t bi n ng M g p hemophilia A m n nh n ng i t - 55 nucleotid Ph bi n nh t m t ho vùng t ng l p l i t gãy gen F8 gây n l n hi b nh hemophilia A m n hi t ng x y n c.4379 [18] 1.3 i mang gen i ph n mang gen b nh ngồi vi c có th sinh b b nh ho y máu b mang gen có n y ut v a giúp cho h có th ch p Ch i ng mang gen , k ho ch hóa gia có th sinh th h sau kh e m nh, v a giúp phòng tránh bi n ch ng ch y máu lâu c m gây 10 1.3.1 Phân tích ph h 1.3.1.1 Ph h Ph h i di n di truy n c a m hóa s di truy n c a m t tính tr ng ho c m t b nh qua th h Ph h th hi n m i quan h gi [22],[23],[24] bi c cá nhân b b nh, cá nhân mang gen b nh, m t ph h c n có thơng tin nh t th h xây d c ph h cho m t ng v ti n s b n thân ti n s nhân b b nh Vi c khai thác thông tin nên b a cá u ti n hành t n n anh ch em, b m , th h i b nh, k n th h sau, nhi u t t Các thông tin thu th p bao g m: - Ngu n g ng t c, - Tình tr ng s c kh e, - Tu i lúc t vong nguyên nhân t vong c a thành viên - K t qu thai kì c a b nh nhân nh i có quan h huy t th ng Theo th i gian, thông tin c a b c n yêu c i b nh c p nh t thơng tin v i nên t nh kì [2],[25],[26], 1.3.1.2 Các bi c v ph h Trong ph h , thông tin m i liên h c c th hi id th c hi n (v m t s bi (M ) bi i vi t thông tin [24],[27],[28] c v ph h c a h 2008 [28] c chu n hóa, d nh n di n n di truy n qu c gia 11 [28] N i dung Nam N Không rõ gi i tính Cá th Mơ t gi i tính c a ki u hình Có th i cách u Cá th b b nh N u b Nhi bi t s i, ng Nhi i, không bi t s ng t Có thai Thành viên b b u tiên c nghiên c u n u c nghiên c u/t n S y thai t nhiên thai nghén i ch c ch n mang gen Ghi b nh s d ng cách phân bi t S ng anh ch em vi t phía bi ng, nhiên cá th b b nh ng riêng v i nhóm c vi t bi ng thay cho d u ? Mô t nguyên nhân ch t n u bi t i tu i thai, k t qu xét nghi m nhi m s c th 12 Ch s La mã ch s i, ch s A r p ch s cá nhân c i Ví d I:2 bà ngo i c a III:1 1.3.1.3 Phân tích ph h Phân tích ph h cho phép phát hi b nh Bên c c quy lu t di truy n c a m t s u b nh lí di truy vào ph h có th t quy lu t c ki mang gen b nh c a thành vi [25],[29] Hemophilia ví d nh lí di truy n l n, nhi m s c th gi i ng h p nam gi gen b cb i b nh n gi nh s n xu t y u t VIII/IX n m nhi m s c th X, di truy n l n ng nhi m s c th Y v quy lu t di truy n c a Mendel, d a vào ph h có th kh i mang b nh, nam gi ng, vào c nam gi i có i ph n ch c ch n mang gen i ph n có kh N um c gái c a h b nh l y m i ph n ng t t ng ( 1.2) 16 N 19 lên tr c Anh t hôn v i anh h hoàng t Albert, sinh i trai út Leopold I b hemophilia Sau k t hôn, hai gái c sinh trai b hemophilia (Frederick c a Alice I; Leopold II Maurice c c gái cơng hemophilia N hồng Victoria m i ch sinh trai Leopold I b b nh i có kh trai c c phát hi n b hemophilia i ch c ch n mang gen - gái c a Leopold I (b nh nhân), v y n gen b nh cho trai Rupert - Alice I có em trai Leopold I trai Federick b hemophilia nên i mang gen - Beatrice có hai trai Leopold II Maurice b b nh nên bà i mang gen c i mang gen [30], [33] 1.3.2 Phân tích y u t c g i b t ho t nhi m s c th X trình mà b n c a nhi m s c th X c Nhi m s c th X không ho phiên mã không ho ng ng v t có vú b b t ho t c im l ng b ng v t có vú, nam gi i nh n m t b n nhi m s c th X t m , n gi i nh n hai b n nhi m s c th X t b m n t bào n có nhi u g n ph m gen t 17 nhi m s c th X so v i nam gi i, m t b n c a nhi m s c th X m i t bào n c b t ho t n bào thai c ng v t có vú, s l a ch n nhi m s c th X b t ho t ng u nhiên, lồi thú có túi, nhi m s c th b b t ho t nhi m s c th có ngu n g c t b S b t ho t x y nhi n khác c a dòng t bào khác nhau, v nh ng h p b nh lí di truy iv i n nhi m s c th gi i tính X, cá th n mang gen b nh s có c t bào mang ki u hình ki t bi n Hi qu ng ng c g i th kh m Mary Lyon, k t c Mary Lyon khám phá sau quan sát tính tr ng màu lơng d h pt t cá th n mang gen di truy n l b nh, m c dù ch c n 50% t bào bi u hi th hi chu t bi u hi n ng ch ng [22],[33] T nh n có m t t l hemophilia A có n i mang gen y u t VIII th u c cho h u qu c a vi c b t ho t nhi m s c th Tuy nhiên, y u t VIII c kèm theo có nhi u y u t ng nhi u, nn i có nhóm máu O y ut ng có n y u t VIII th i nhóm máu khác O), stress, tình tr ng có thai, s d ng hooc th suy tình tr ng mang gen n u có y u t c n th y hemophilia A y u t g p [31] Bên n vi c s n xu t n protein mang y u t Willebrand v y n y u t von Willebrand i mang gen v y u t ng von b nh nhân hemophilia A i mang gen s n xu t nhi u u t VIII v y t s ho t tính y u t VIII/y u t von Willebrand (VIII/vWF:Ag) nhóm ph n nhóm ph n mang gen th p ng T s theo nghiên c u c a tác gi 18 ng t 0,74 - 2,2 ng 0,18 - 0,9 ch c ch n mang gen [34],[35] N i c th c hi n m t m u máu, m t phòng xét nghi m chu n hóa t s VIII/vWF:Ag mà ch ng chéo gi a hai nhóm ph n th p nh t có th ng nhóm ph n mang gen nh tình tr ng mang gen hemophilia A cho i ph n có liên quan [33],[34],[35],[36],[37],[38] Tuy nhiên h n ch c có th ch mà không kh i ph n mang gen n u có t s th p i ph n khơng mang gen có t s cao a, khơng có m t h ng s chung cho t t c phòng xét nghi m, m i i xây d ng cho m d ng riêng [9],[31],[33],[36],[37],[38] Ví i mang gen 0,7 [39], [40], Thái Lan 0,82 [41] Hi c áp d ng t i c xét nghi m di truy n ho không phát hi Philippin 0,6 ct ng h p n c a cá th b hemophilia gia [31],[33] 1.3.3 Phân tích t n Sau gen y u t VIII y u t nghi i ta có th ch c nhân lên phòng thí nh xác tình tr c sinh thai nhi hemophilia A B b ng cách phân tích ADN 1.3.3.1 Phân tích tr c ti t bi n Phân tích gen c a b nh nhân hemophia A cho th y có t bi n gen y u t n có ph c a c phát hi n [42] i mang gen hay không, cách t t nh t bi n gi i ph nh xem ADN ib i ta s l y máu c nghi ng ch t i b i tách chi t ADN t t bào b ch c u c a h Ti p theo, t bi n c ib t bi i 19 ph n t bi t bi phát hi n t PCR gi i trình t gen V t này, phân tích tr c ti p có th phát hi ng h p hemophilia A [31] Tuy nhiên, ng v l nc t bi t t tay ngh cao, t n nhi u th i gian chi phí iv ng h p hemophilia A m c sàng l b n intron 22 t bi m n [8],[43] n c tìm th y iv n intron 1; lí 45 - 50% b nh nhân hemophilia A n intron 22 - phát hi iv n intron t bi n có th s d ch i chu i dài (long PCR) ho c Southern blot Bên c gi i mã tr c ti p trình t i ta có th ng hi t bi n gen y u t VIII IX t bi t bi n nên ng sàng l c c phát hi t tùy thu c vào trang thi t b iv i nhân l c, labo có th ch n l a nh c kí l ng hi cao áp bi n tính (denaturing high performance liquid chromatographyn di nh electrophoresis- nh y cao (conformation sensitive gel [44] có th ch c tình tr ng mang gen c a i ph n c n có m u máu c a thành viên b b nh hemophilia gia ng h p m u máu c d ng m u máu c i ch c ch t s tác gi khuyên nên phân tích t k t qu , ho ADN cho t t c c bi t nh i nh t b hemophilia phòng n m c ch [33] i b nh có th s có m t vong s không làm ng mang gen cho thành viên khác 20 1.3.3.2 Phân tích liên k t Phân tích liên k Xb c theo dõi s di truy n c a nhi m s c th t bi c d nhi m s c th t i x y trình t nucleotid c a gen d ng, t o s khác bi t gi mà không n ch i v i s d ch i n m nhi m s c th X, di truy n gen y u t VIII ph i có giá tr thơng tin Giá tr thông tin n su t xu t hi n, t l d h p t tv khác Giá tr khác gi a ch ng t id h pt v i có alen khác v c m s c th X c g i có thơng tin T l d h p t c cao hi u qu ch y t t T l d h p t c a i t m ts i khác Bên c i nhau; nói cách khác có m t alen c a t v i m t alen c hình v i s l có thơng tin Chính v hi u qu cho vi c ch liên k [45] H u h a qu n phân tích b enzym gi i h n Enzym gi i h n c t chu i ADN t i m t v t ng enzym N i v mb o c ch n l a s d vào t l d h p t th y ph i h nhiên x y ra, v trí c dài c nc tc t c hi u cho c hi u s thay i theo gi a cá th khác a nhi m s c th X c nh alen b i ph n t bi n c phân tích i ph n mang gen [42], [46], [47] Có lo ut 21 c mô t s d i man c sinh hemophiliaA: BclI, HindIII, XbaI, BglI, MspI (1), MspI (2), Taq Bcl c s d ng nhi u nh t th gi n l p nucleotid (CA)n intron c s d ng có hi u qu intron 13 (CA)n(CT)n nhi u t i Bên c c s d Bg1II/DX Taq h p q trình gi m nhi khuy i ta s d ng m i gen S d i chu i ta có th phát hi vòng - ngày thay 10 14 ngày so v phân tích liên k c n có m u máu c a c c RFLPs c [42],[45] i mang gen ch c sinh i b nh l n m t s ng xa v m a lí ho c có t, ho c khơng h ng h i v i c hi c s d i mang gen c - nh m sau: i m mang gen ph i d h p t v - N u ph i h c s d ng n bi t s t gi a chúng - - T l có thơng tin ph thu c vào t l d h p t c qu n th c nh t l c ti n hành phân tích ADN ng h p hemophilia xu t hi t bi n m i gây hemophilia x y th bào phân chia v i t a t ng u tiên c bi t t u dòng c a tinh trùng t bào 22 t bi n tr ng x y v i t n su t th m c ab nl t bi t t c t t bi n c t bi n có i ph n có ngu n g c t tinh trùng c a b , m t s có ngu n g c t m M t s t bi n xu t hi n t bào ho c t b , ho c t m h t o thành phôi t t bi n phát tri n thành n sinh d c ho c ph n c a n sinh d c M t bi n ng h p g i th kh bi n có th v a có t bào tr ng, v a có t bi n); ho c ch có Chính v y t t c im c a m t s t bào ch không ph i t t c t phát hi i ng h t b ch c u (là t ng tr ng mà khơng có b ch c u im c ab c t bi n tr ng n u khơng tìm th y b ch c u [33] 1.4 Ch c sinh Ch c sinh m t ph n quan tr i a h Trong m i l truy n gen b nh cho 50% gái 50% trai Vi c quy c sinh thai nghén hay không r t ph c t p ph thu c vào nhi u y u t i th y thu c c v t t c nh ng kh d ch nh làm ch n iv x y bi n pháp có th áp c sinh, t t nh t vào th Các bi n pháp ch i mang gen c có thai c sinh áp d ng cho hemophilia: 1.4.1 Sinh thi t gai rau c áp d ng nhi u nh t ch hemophilia Th thu ng d n c a siêu âm c ti n hành vào tu n th - 14 c c sinh is l y m u gai rau làm phân tích di truy n M u ADN thai nhi chi t tách t t ch c gai rau s c phân tích gi i tính phân tích 23 t n tr c ti p ho t T l h ng thai liên n th thu t 1% [8],[48] m c a sinh thi t gai rau n u thai nhi b b nh vi u c a thai kì d c ch p nh n s c kh e c a im 1.4.2 Ch c i c ti n hành vào tu n th 15 âm Sau l c c 17 c a t ng d n c a siêu i ta s li tâm l y t c ng thích h nh thai nhi có mang b nh hay không Nguyên t c phát hi n b sinh thi i mc khơng l ng phân tích Tuy nhiên, v i s ti n b c m có th kh c ph 1.4.3 ng n c c [8] y ut a thai nhi ng d n c a siêu âm, vào tu n th 18 - 20 c m ch r i ta l y máu c ng y u t VIII/IX, c thai nhi có b b khó, ch th c hi t th thu t ct viên b n c a thành i m thơng tin sau n th thu t 1,25% 1.4.4 Ch i tính thai nhi Bi t s m gi i tính c a thai nhi giúp ch ng trình ch ng trình chuy n d c Nhi ti n hành ch b nh Gi i tính thai nhi có th ch cách phân tích ADN t c i mang gen c sinh n u thai nhi nam gi i có i xác b ng tu n th c a thai kì; ho c có th s d ng th thu t có xâm l n (sinh thi t gai rau, 24 ch c phân tích cơng th c nhi m s c th , ho c siêu âm t tu n th 11 c a thai kì tr 1.5 [8],[30],[48] u tr - M c tiêu d phòng ch y máu - N u b nh nhân có ch y máu c p c n b sung y u t s m t có th v trí ch y máu, m n ch y máu, m c li u y u t c m ch y máu Tùy thu c vào u tr i ta tính tốn n dùng [8],[49] 1.5.1 Ki m sốt ch y máu V - 1.5.2 D phòng ch y máu - - 1.6 Phát hi i mang gen Hemophilia m t b nh lí di truy n, kéo dài su n nhi hi n s m qu n lí t sinh ho i bình i b nh r t c u tr c phát có th kéo dài tu i th , gi m t l tàn t t, có th ng có ch ng s ng t t 25 1.6.1 Phát hi n b nh nhân hemophilia Phát hi n b nh nhân hemophilia bao g m vi c ch nh cá nhân b c nh i có v s c kh e óc y t [50] a vi c phát hi n b nh nhân hemophilia: ch u tiên u tr , có vai trò r t quan tr ng vi c c i thi n ch i b nh Bên c s ch a s ng vi c xây d ng k ho ng b nh nhân, ph m b o ngu n l nghiên c ng u tr t u tr i v i b nh nhân hemophilia gi c tính s b nh nhân hemophilia (prevalence) c a m t qu S b nh nhân = (Dân s : 2.000.000) x 133 [50] T gi li u toàn c u v hemophilia, m ps v r i lo n ch y máu di truy n ng ch tra cho th y s b nh nhân r i lo n ch uc u c ch u nh nhân hemophilia Con s m i ch m t ph n c a s b nh nhân th c m c s b c tính i [51] M c dù t l b nh nhân sinh b hemophilia (incidence) gi ng toàn c u, song t l b nh nhân s ng (prevalence) l i ph thu c r t nhi u u ki am c, n nhi u b nh nhân s ch t s m gi c t l b nh nhân hemophilia ch t s m m ng y u t c c n cung c p t i thi b nh nhân có th tham gia ho gi m cho ng xã h ng y u t cc n 26 t i thi i [51] Theo nghiên c a Trung tâm D phòng ki m sốt b nh t t M , t i M có 17.000 b nh nhân c ch ng y u t c s d ng tính y ut y u t IX, g n cao nh t th gi i [52] Tuy nhiên, v n có b sóc t t m t s dân t [50] V i 93 tri u dân, theo công th c trên, Vi t Nam có kho ng 6185 b nh nhân hemophilia Tuy nhiên, theo ch b c m i ch 60% b nh nhân v c i, chi m x p x 40%, t i c ch [51] nhân m i tr nên h t s c c p bách y, vi c phát hi n b nh c ta phát hi n b nh nhân m i có cách: (1) tuyên truy b nh u tra d ch t ; (3) phát hi n ch qua vi c l n theo d u v t b c ch ng nh c th mà có th tri n khai t t c hình th c ho c tri , nhiên, n u ph i h p nhi u hình th c hi u qu phát hi n b nh nhân m i cao ch ch i b nh m i g m: phát hi n b nh nhân i b nh vi n 1.6.1.1 P n theo d u v t Hemophilia b nh lí di truy n nên m có nhi ib b có th phát hi vào ph h c ng h p b nh nhân m nh nhân có th ib c ch ng h p ch c ch n i có kh n n theo d u v ts c th gi ng y hi u qu cao phát hi n s m b nh nhân hemophilia T có 231 b c ch 27 (chi m 41% so v i b c tính) b sau n theo d u v t, c thêm 444 b nh nhân m c ch ng s b c tính [50] T i Philippin, chi n d ch phát hi n b nh nhân m c tri n khai t ng b t qu c ch n 416 lên 1077 c phát hi n b T i Venezuela, v i vi l b nh nhân n theo d u v [53] ng vào thành viên nam gi b nh nhân, m ng 60 b nh nhân m c phát hi n [50], [54] Qua k t qu th c t v qu u qu nh n theo d u phát hi n b nh nhân m i v m t th i gi i khuy n cáo áp d ng cho b nh r i lo n ch y máu di truy n khác [50] 1.6.1.2 Ch i b nh vi n Là khâu cu i quy trình phát hi n b nh nhân m ch n nh nhân c n k t h p gi a lâm sàng xét nghi ng y u t VIII/IX < 40% tiêu chu n vàng Có ba ng y u t pháp thì, c s d ng ph bi n, d áp d ng Xét nghi m ng y u t VIII/IX có th làm b ng máy t ng, bán t ng, th m chí có th làm th cơng 1.6.2 Phát hi i mang gen hemophilia Ch i ph n khâu quan tr ng i ph n ch cu c s c bi t vi c k cho vi c ch ng , k ho c sinh, giúp ch u 28 tr n vào nâng cao ch t ng dân s làm gi m t l m c m i b nh di truy n c c c ch ng Bên i mang gen b t s c to l i ph n nh nhân hemophilia yên tâm, gi i t a tâm lí lo l ng, c i thi n ch Có nhi ng cu c s ng i mang gen: d a vào phân tích ph h , n y u t c ph i h phát hi h cg ng a vào phân tích ph h c áp d n, có th cho bi t tình tr u i ph n nh nhân ch c ch n mang gen ho c có kh t c ch pv t c, kinh t , nhân l m ch ng a t ng qu c gia Carold Kasper c ng s (M ) sau phân tích 731 ph h c a b nh nhân nh n th y nh ng v i m sinh có kho i b i ch c ch n mang gen [55] T i c , Shetty c ng s sau phân tích 102 ph h c a b nh nhân hemophilia bao g m i ch c ch có kh [56] Các tác gi i n i ch c ch n mang gen sau phân tích 425 ph n thu c 37 [57] - V m t khoa h c, th phù h p nh m ch c cho i ph n có kinh nguy t l ti u; n u khơng th i gian làm xét nghi ho ch cho vi c ch - T t c nh c sinh n u c n i ch c ch n mang gen có kh c làm xét nghi m y u t u có n u y u t VIII/IX 29 nh nhân hemophilia - i mang gen có thai c c qu n lí ch t ch Huy t h c S v xác su t sinh b b nh/mang gen b nh, v d y máu x i v i m trình chuy n C n ki m tra n y u t VIII/IX nh t l n th i gian c bi t vào tháng cu i N u n ph i b m b o an toàn cho cu y u t VIII/IX th p Cu c chuy n d c mang gen c n theo dõi ch t ch i v i N i y máu a tr sinh trai c n làm xét nghi m ch tr ng b hemophilia s có k ho ch qu sóc k p th i [30],[33] 1.6.1.3 Phát hi n b i mang gen t i Vi t Nam T i Vi t Nam, công tác phát hi n b nh nhân m cu i th k c quan tâm t Cung Th Tý c ng s nh phía B c 25 u tra d ch t c t l m c hemophilia t i khu v c i/1 tri ng th i phát hi b nh nhân m i [58] cm ts n khai chi n d ch phát hi n b nh nhân m i t i hai t nh B c Giang H i Phòng [59],[60] T i vi n Huy t h c Truy n máu Trung v i vi ,k t , song song o cán b y t , tuyên truy n nhi u kênh thông tin, công tác phát hi n b nh nhân m i b c tri n khai Các b n theo d u v t c khai thác ti n s ph h , c b nh ho c mang gen r i m i lên b nh vi n ho K t qu s ng b n t n nhà làm xét nghi m ch c ch nh nhân hàng ch hi n b n lí [61] M c dù v c phát 30 b nh nhân toàn qu c qu n lí m i ch chi m 40%, r t nhi u gia i b b nh, nhi u dòng h có nhi c ch i b b nh v n n t i nhi u bi n ch ng h l y B i v y vi c l n theo ph h phát hi n thêm nh ng b nh nhân m i v n công vi c c n y m nh nh ib u tr k p th c ch m ch n v cách t truy n nh v y s h n ch bi n ch ng ch Hi n c n gây ts ,T n di i n Huy t h c i h c Y Hà N i, T ih Truy n máu c thành ph H phân tích ph h , phân tích y u t o n intron 1, gi i trình t , phân tích liên k t (Bcl MseI, HhaI, Xmn Huy t h c i v [62],[63],[64],[65] T i vi n Truy , vi c ch c tri n khai t i mang [62] Tác gi Ph th y t l d h p t c a BclI qu n th phù h i v i hemophilia A; ã cho i Vi t Nam 48% BclI phân tích tình tr i ph n hemophilia [62] Nguy n Th u 258 b nh nhân hemophilia phát hi n t l n intron 1,15%, áp d ng ch ng mang gen cho 12 ph n cho k t qu i không mang gen [64] Bùi Th u áp d ng ch mang gen cho 116 thành viên n ch [66] khích l M c dù v y, công tác phát hi n qu th hemophilia ng c sinh cho m t s thành ng k t qu ur i mang gen v n c trung tâm ... nh nhân hemophilia Phát hi n b nh nhân hemophilia bao g m vi c ch nh cá nhân b c nh i có v s c kh e óc y t [50] a vi c phát hi n b nh nhân hemophilia: ch u tiên u tr , có vai trò r t quan tr... hoàng t Albert, sinh i trai út Leopold I b hemophilia Sau k t hôn, hai gái c sinh trai b hemophilia (Frederick c a Alice I; Leopold II Maurice c c gái cơng hemophilia N hồng Victoria m i ch sinh... - Ti n s i nam gi i liên quan h m b ch y máu lâu c m b Xét nghi m - APTT kéo dài; - ng y u t VIII: gi - ng y u t IX: gi - Các xét nghi m: s i 40% (Hemophilia A) i 40% (Hemophilia B) ng ti u c