Hơn 1.000 loại thuốc có liên quan đến khả năng gây độc cho gan1 Chiếm 10% tổng số các tác dụng phụ do thuốc1 Chiếm 30% số trường hợp viêm gan cấp1 Thuốc làm tổn thương gan là nguyên nhân chính để bị rút khỏi thị trường1 > 50% suy gan cấp tính tại Hoa kỳ là do thuốc gây ra2 Tỉ lệ mắc bệnh không rõ do khó khăn trong chẩn đoán và việc báo cáo Dược cảnh giác chưa được quan tâm đúng mức
PGS.TS.BS BÙI HỮU HỒNG Trưởng Khoa Tiêu hóa Bệnh viện ĐH Y Dược TPHCM Gan quan quan trọng để hóa giải độc chất từ bên ngồi vào gan mục tiêu chịu tác động độc chất Dịch tễ học Tổn thương gan thuốc Hơn 1.000 loại thuốc có liên quan đến khả gây độc cho gan1 Chiếm 10% tổng số tác dụng phụ thuốc1 Chiếm 30% số trường hợp viêm gan cấp1 Thuốc làm tổn thương gan nguyên nhân để bị rút khỏi thị trường1 > 50% suy gan cấp tính Hoa kỳ thuốc gây ra2 Tỉ lệ mắc bệnh khơng rõ khó khăn chẩn đoán việc báo cáo Dược cảnh giác chưa quan tâm mức Chau, Tai-nin Medical Bulletin March 2008 Vol 13 no.3, Ostapowicz G et al Results of prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the US Ann Intern Med 2002;137:947-954 Chuyển hóa thuốc gan Phase I Oxýt hóa (CYP450) Excretion Chuyển Kidney hóa Thải qua thận Phase II liên hợp (Glucoronidation etc) Stable adducts Thải qua gan Excretion Bile Các thuốc tác động qua CYP450 Thúc đẩy Phenobarbital Phenytoin Carbamazepine Primidone Ethanol Glucocorticoids Rifampin Griseofulvin Quinine Omeprazole Ức chế Amiodarone Cimetidine Erythromycin Grape Fruit INH Ketoconazole Metronidazole Sulfonamides Quinidine Omeprazole Cơ chế gây tổn thương gan thuốc Kaplowitz N., Clinical Infectious Diseases 2004; 38 (Suppl 2): S44–8 Hai dạng thuốc gây độc tính gan Thuốc gây độc gan phụ thuộc vào liều lượng Thuốc Độc tính gan Acetaminophen Gây hoại tử tế bào gan dùng liều gây độc tổng liều theo thời gian Amiodarone Gây gan nhiễm mỡ mạn tính tổng liều theo thời gian Bromfenac Gây độc sau dùng thuốc kéo dài Cyclosporine Gây tắc mật nồng độ thuốc máu ngưỡng gây độc Methotrexate Làm tăng transaminases gây xơ hóa sau liều tổng liều cao Niacin Tổn thương mạch máu sau dùng liều cao Thuốc viên ngừa thai Gây u gan sau dùng liều kéo dài Tetracycline Gây gan nhiễm mỡ sau dùng tổng liều cao Kim, J An overview of DILD US Pharm 2005;11:HS-10HS-21 Phản ứng đặc dị dạng tổn thương gan Thuốc Các dạng tổn thương gan INH, trazodone, diclofenac, nefazodone, Hoại tử tế bào gan venlafaxine, lovastatin Chlopromazine, estrogen, erythromycin, Tắc mật macrolides khác Phenytoin, sulfamethoxazole, Phản ứng dị ứng miễn dịch Diltiazem, sulfonamides, quinidine Viêm gan thể u hạt Didanosine, tetracycline, valproic acid Gan thối hóa mỡ cấp Nitrofurantoin, methyldopa, lovastatin, minocycline Viêm gan tự miễn Methotrexate Xơ hóa Thuốc viên ngừa thai, steroid U gan (FNH, Adenoma) Co-amoxiclav, carbamazepine, cyclosporine, methimazole Tổn thương gây tắc mật/ tổn thương hỗn hợp tế bào gan Jiwon K US Pharm 2005;11:HS-10-HS-21 Các yếu tố nguy tổn thương gan thuốc Chủng tộc (người da đen TBN dễ ngộ độc INH) Tuổi (giảm hoạt tính CYP theo tuổi) Giới tính (nữ > nam) Nghiện rượu (giảm glutathion chất khử) Thức ăn (nước ép bưởi, bắp cải, bơng cải xanh ) Bệnh gan có sẵn Di truyền (tính đa hình gen CYP) Sử dụng đồng thời nhiều thuốc khác, tác dụng kéo dài Các yếu tố khác: nhiễm HIV, suy dinh dưỡng, ăn chay (glutathione thấp) Bệnh cảnh lâm sàng Tổn thương gan thuốc Viêm gan mạn Tắc mật mạn Tắc mật gan Tắc mật gan xơ hóa đường mật Thối hóa mỡ hạt to (macrovesicular) Xơ hóa, xơ gan Phospholipid hóa: thuốc kết hợp với phospholipid màng giảm thoái biến phospholipid màng Lâm sàng biểu gan to kèm hay không suy gan Bệnh cảnh lâm sàng Tổn thương gan thuốc Bệnh mạch máu: Tắc tĩnh mạch gan Ứ huyết dạng hang gan (peliosis hepatis) Hội chứng tắc nghẽn xoang gan Viêm gan dạng u hạt Tân sinh: adenoma angiosarcoma, HCC Chẩn đoán Bệnh sử: liều dùng, đường dùng, thời gian dùng thuốc, lần nhập viện gần đây, thuốc dùng đồng thời, loại thảo dược Lưu ý phản ứng đặc dị thuốc cần hỏi việc sử dụng thuốc tháng qua Cần phải loại trừ nguyên nhân khác gây tổn thương gan ứ mật 50% men gan giảm dần bình thường vòng ngày sau ngưng thuốc Tái sử dụng thuốc: không khuyến khích 21 Chẩn đốn Bilirubin (TP) – đánh giá mức độ vàng da có ý nghĩa tiên lượng bệnh Bilirubin (GT) – đánh giá mức độ tán huyết Alkaline phosphatase – chẩn đoán tắc mật AST(SGOT) ALT(SGPT) - đánh giá mức độ hoại tử tế bào gan Chẩn đốn Hình ảnh học giúp loại trừ bệnh gan khác Siêu âm bụng: rẻ so với CT scan MRI, cho kết nhanh Đánh giá tốt tình trạng túi mật, ống mật, khối u gan CT scan: giúp đánh giá tổn thương khu trú gan có kích thước 1cm , tổn thương gan lan tỏa, đồng thời giúp đánh giá cấu trúc khác ổ bụng MRI: cho hình ảnh tương phản rõ, giúp đánh giá nang, hemangioma, khối u nguyên phát hay thứ phát, tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch gan, đường mật Sinh thiết gan: không cần thiết trường hợp, hướng đến nguyên nhân rõ ràng 23 Điều trị Tổn thương gan thuốc Ngưng thuốc gây độc gan Điều trị triệu chứng: Ngứa: cholestyramine, ursodeoxycholic acid Điều trị nâng đỡ: BDD, Phosphatidyl choline, Điều trị đặc hiệu: Acetaminophene: N-Acetylcystein Valproic acid: L- carnitine Chuyển hóa Acetaminophen Acetaminophen O HN-C-CH3 O O HN-C-CH3 HN-C-CH3 25-36% 47-62% Glucoronide Active Repletion Process OH Sulfate CYP450 2E1 Glutathione O HN-C-CH3 Reactive intermediate (NAPQI) Glutathione OH Cysteine & Mercaptopuric acid conjugates 5-8% Mitchell JB et al Acetaminophen-induced hepatic necrosis: I Role of drug metabolism J Pharmacol Exp Therapeut 1973 Oct;187:185-194; Rumack BH Acetaminophen hepatotoxicity: The first 35 years Clinical Toxicology 2002;40(1):3-20 Acetaminophen gây độc gan YẾU TỐ SỰ TƯƠNG QUAN Tuổi Trẻ em tính đề kháng cao người lớn Liều dùng Liều gây độc tối thiểu: 7.5 g (100 mg/kg người lớn,>150 mg/kg trẻ em) Tổn thương nghiêm trọng với liều >15 g Nồng độ máu Liên quan đến liều dùng, thời gian sau ăn, dày trống Tình trạng nghiện rượu mạn Ngưỡng liều độc thấp ; tiên lượng xấu Khi đói Ngưỡng liều độc thấp Các thuốc dùng đồng thời Ngưỡng liều độc thấp, tiên lượng xấu, tai nạn điều trị, (vd: INH, phenytoin, zidovudine) Thời gian phát Phát trễ điều trị muộn (>16 giờ), tiên lượng xấu Thuốc giải độc để điều trị liều Acetaminophen N-acetylcysteine (NAC) Đường dùng: – Mỹ: uống (liều cơng 140 mg/kg trì 70 mg/kg giờ, kéo dài đến 72 giờ) – Châu Âu Úc: Tiêm tĩnh mạch (truyền tĩnh mạch nhanh 150 mg/ kg 15 phút pha 200 ml dung dịch dextrose 5%, liều thứ hai 50 mg/kg sau, nồng độ acetaminophen cho thấy có nguy cao bị nhiễm độc gan tổng liều 300 mg / kg 24 giờ) Sleisenger 8th ed “Thảo dược” khơng có nghĩa “vơ hại” Thuốc thảo dược thường cho “có nguồn gốc tự nhiên" vơ hại.1 Có nhiều báo cáo tác hại thảo dược y văn.1 Nghiên cứu Đức: ALT tăng gấp lần 0,9% BN dùng thuốc thảo dược2 BV Queen Mary: 15,6% BN viêm gan B mạn tính bị rối loạn chức gan thuốc y học cổ truyền Trung Quốc2 Portland Oregon : 50% BN bị suy gan bùng phát ghi nhận có sử dụng gần thảo dược bổ sung dinh dưỡng2 BV Thụy Sĩ : 10 trường hợp nhiễm độc gan nặng sản phẩm Herbalife Stickel F et al Herbal hepatotoxicity J Hepatol 2005;43:901-910, Chau, Tai-nin Dug-induced Liver Injury: An Update Medical Bulletin March 2008 vol 13 No 3 Shoepfer A.M et al Herbal does not mean innocuous: Ten cases of severe hepatotoxicity associated with dietary supplements from Herbalife products J Hepatol 47 (2007), 521-526, Độc tính gan statin Độc tính gan statin (tần số < 2%) Tăng AST ALT không triệu chứng , vàng da tăng bilirubine gặp Độc tính gan tùy thuộc liều Tăng aminotrasferase thường xảy vòng 12 tuần đầu điều trị AST ALT trở bình thường ngưng thuốc Russo M et al How to use statins in patients with chronic liver disease Cleveland Clinic J of Med 2004;71:58-176 Lưu đồ điều trị statin bệnh nhân có bệnh gan mạn Bắt đầu statin liều thấp, đề nghị ngưng uống rượu Xét nghiệm AST, ALT tuần AST ALT > lần bình thường trở lên Ngừng điều trị statin Tính đến việc thử điều trị loại statin khác sau nồng độ AST, ALT trở lại mức ban đầu AST ALT có nồng độ gần lúc trước điều trị tăng nhẹ Tiếp tục điều trị statin, theo dõi tăng men gan tháng tháng đầu, sau lần năm Nếu cần phải tăng liều, kiểm tra men gan tuần sau đổi liều, sau hàng tháng cho tháng sau đổi liều Russo M et al How to use statins in patients with chronic liver disease Cleveland Clinic J of Med 2004;71:58-176 Kết luận Tổn thương gan thuốc vấn đề cần quan tâm việc sử dụng thuốc ngày phổ biến lạm dụng Chẩn đoán tổn thương gan thuốc cần loại trừ nguyên nhân khác Xử lý tổn thương gan thuốc chủ yếu ngưng thuốc dùng thuốc hỗ trợ, bảo vệ gan Xin cảm ơn hẹn gặp lại … ... biểu gan to kèm hay không suy gan Bệnh cảnh lâm sàng Tổn thương gan thuốc Bệnh mạch máu: Tắc tĩnh mạch gan Ứ huyết dạng hang gan (peliosis hepatis) Hội chứng tắc nghẽn xoang gan Viêm gan. .. thương gan thuốc 2/ Viêm gan cấp Viêm gan cấp thuốc có bệnh cảnh lâm sàng tương tự viêm gan virus Tổn thương mô học gặp: Hoại tử tế bào gan theo vùng: thuốc có độc tính nội Hoại tử tế bào gan. .. cảnh lâm sàng Tổn thương gan thuốc Viêm gan mạn Tắc mật mạn Tắc mật gan Tắc mật ngồi gan xơ hóa đường mật Thối hóa mỡ hạt to (macrovesicular) Xơ hóa, xơ gan Phospholipid hóa: thuốc