Nghiên cứu độc tính và tác dụng hỗ trợ điều trị bệnh gút mạn của cốm tan Tứ diệu tán

Bệnh gút gây ảnh hưởng xấu tới chấtlượng cuộc sống, làm giảm khả năng sinh hoạt và chức năng vận động của cơthể, dẫn đến tăng nguy cơ các biến chứng và bệnh lý kèm theo, tăng nguy cơdẫn

ở New Zealand là 3,6%, ở Anh là 1,4 - 2,5%, ở Đức là 1,4% [3], [4] Ở ViệtNam, theo nghiên cứu của Trần Thị Minh Hoa và cộng sự (2003), tỷ lệ mắcbệnh gút là 0,14% [5] Bệnh gút đứng thứ tư trong 15 bệnh khớp nội trúthường gặp nhất, chiếm tỉ lệ 8% [6] Bệnh gút gây ảnh hưởng xấu tới chấtlượng cuộc sống, làm giảm khả năng sinh hoạt và chức năng vận động của cơthể, dẫn đến tăng nguy cơ các biến chứng và bệnh lý kèm theo, tăng nguy cơdẫn đến tử vong [7].

Hiện nay, có nhiều loại thuốc tân dược đã và đang được sử dụng để điềutrị gút do tác dụng nhanh, mạnh, hiệu quả tốt, như thuốc ức chế IL-1, thuốc ứcchế tổng hợp enzym xanthin oxidase, thuốc ức chế enzym URAT1, các thuốcchống viêm không steroid (NSAIDs), các glucocorticoid… Tuy nhiên, do bệnh

có tính chất mạn tính, bệnh nhân dùng một số thuốc trong thời gian dài có thểxuất hiện các tác dụng phụ như loét dạ dày, suy gan, suy thận, gây độc với tủyxương hoặc shock phản vệ [8], [9] Bệnh nhân sẽ phải dừng điều trị, dẫn đếntái phát cơn gút cấp hoặc giảm đáp ứng với thuốc đang điều trị [10]

Việc nghiên cứu tìm ra thuốc mới điều trị gút, đặc biệt là thuốc cónguồn gốc từ thiên nhiên, hạn chế tác dụng không mong muốn là rất ý nghĩa

và cần thiết Do đó, trong một thập kỉ trở lại đây, các nhà khoa học đã tiếnhành tìm hiểu và nghiên cứu nhiều chế phẩm, thuốc y học cổ truyền (YHCT)

có nguồn gốc từ thiên nhiên để điều trị bệnh gút Điều trị bằng YHCT có

những ưu điểm như phương pháp điều trị linh hoạt, có trọng điểm, giảm nhẹtriệu chứng lâm sàng của bệnh gút, giảm số lần tái phát cơn gút cấp, nâng caochất lượng cuộc sống cho bệnh nhân

Việt Nam có nguồn dược liệu phong phú Nền YHCT Việt Nam cónhiều bài thuốc có hiệu quả điều trị bệnh gút, bài thuốc cổ phương Tứ diệután là một trong số đó Thành phần của bài thuốc gồm bốn vị: Ý dĩ, Ngưu tất,Hoàng bá và Thương truật Một số nghiên cứu trên thực nghiệm đã chứngminh, chất polysaccharide trong Thương truật và baicalein, oroxylin Atrong Hoàng bá có tác dụng chống viêm cấp [11], [12] Stigmasterol và acid p-coumaric trong Ý dĩ tham gia vào quá trình tăng thải trừ acid uric niệu [13]

Dựa trên cơ sở tác dụng dược lý của các vị thuốc trong bài thuốc Tứdiệu tán đồng thời kế thừa vốn quý của YHCT phương Đông một cách sángtạo, chúng tôi đã điều chỉnh liều lượng, sự phối ngũ các vị thuốc, cải dạng bàithuốc sắc thành dạng cốm tan Trên thực tế lâm sàng, bài thuốc Tứ diệu tángia giảm này đã được áp dụng điều trị thăm dò trên một số bệnh nhân tăngacid uric máu và thấy có hiệu quả

Vì vậy, để có các bằng chứng khoa học cho các ứng dụng trên lâmsàng, đề tài “Nghiên cứu độc tính và tác dụng hỗ trợ điều trị bệnh gút mạn của

cốm tan Tứ diệu tán” được thực hiện với hai mục tiêu:

1. Đánh giá độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng chống viêm, giảm đau, hạ acid uric máu của cốm tan Tứ diệu tán trên thực nghiệm.

2. Đánh giá tác dụng chống viêm, giảm đau, hạ acid uric máu và tác dụng không mong muốn của cốm tan Tứ diệu tán trên bệnh nhân gút mạn tính.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN1.1 BỆNH GÚT THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI

1.1.1 Đại cương về bệnh gút

1.1.1.1 Định nghĩa

Gút là bệnh lý rối loạn chuyển hóa thường gặp Bệnh là hệ quả của sựtăng nồng độ acid uric vượt quá ngưỡng bão hòa của cơ thể biểu hiện bởichứng tăng acid uric máu Đặc trưng của bệnh là viêm khớp cấp tính và mạntính gây ra bởi sự lắng đọng các tinh thể MSU trong khớp và mô liên kết dẫnđến biến chứng hình thành hạt tophi và nguy cơ lắng đọng rải rác tại thậnhoặc chứng acid uric niệu [14]

1.1.1.2 Dịch tễ học

Bệnh gút thường gặp ở nam giới tuổi trung niên, đỉnh khởi phátbệnh là 50 tuổi, nhưng tỷ lệ mắc bệnh tăng dần cả hai giới nam và nữ ởcác nhóm tuổi cao hơn [2] Ở những bệnh nhân khởi phát gút sau 60 tuổi,

tỷ lệ mắc bệnh của nam và nữ gần bằng nhau và nếu gút khởi phát sau 80tuổi thì tỷ lệ nữ cao hơn nam

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh

1.1.2.1 Chứng tăng acid uric máu

Cơ chế sinh bệnh học của gút là do tăng acid uric máu Tăng acid uric

máu được xác định khi nồng độ urat huyết thanh cao hơn 420µmol/l ở namgiới và 360µmol/l ở nữ giới [15] Nguyên nhân tăng acid uric máu do tăng sảnxuất acid uric, do giảm thải trừ acid uric hoặc kết hợp cả hai yếu tố Trên thực

tế rất khó phân biệt rõ từng nguyên nhân vì chúng thường kết hợp với nhau

 Đặc điểm hóa học của acid uric

Acid uric có công thức hoá học C5H4N4O3 Do là một acid yếu nênacid uric thường bị ion hóa thành muối urat hòa tan trong huyết tương, đại đa

số tồn tại dưới dạng monosodium urat (MSU) [16]

 Tăng acid uric máu do tăng sản xuất

Những nguyên nhân gây tăng sản xuất acid uric có thể do rối loạn cácemzym tổng hợp acid uric (thiếu enzym hypoxanthin-guaninphosphoryl-transferase) hoặc tăng hoạt tính của enzym phosphorybosyl-pyrophosphatesynthetase, tăng thoái giáng purin nội sinh, tăng mức tiêu thụ ATP, giảm tổnghợp ATP, chế độ ăn có chứa nhiều purin như phủ tạng động vật, hải sản [17]

 Tăng AU máu do giảm thải trừ: có từ 90 - 98% các trường hợp tăng

acid uric máu do rối loạn thanh thải acid uric qua thận Các nguyên nhân gâygiảm thải trừ acid uric ở thận có thể do giảm lọc ở cầu thận, giảm bài tiết aciduric qua hệ thống tiết niệu, tăng tái hấp thu acid uric ở ống lượn xa

 Tăng acid uric máu phối hợp tăng sản xuất và giảm thải trừ

Tăng acid uric máu vô căn (nguyên phát) là nguyên nhân chủ yếu, bệnhnày thường mang tính di truyền và cơ địa

1.1.2.2 Các yếu tố nguy cơ gây tăng acid uric máu

Các yếu tố gây tăng acid uric máu là gia đình và chủng tộc, tuổi vàgiới, tình trạng thừa cân và béo phì, mắc bệnh tăng huyết áp và bệnh timmạch, bệnh thận hoặc mắc một số bệnh rối loạn chuyển hóa: đái tháo đường,rối loạn chuyển hóa lipid máu Ngoài ra, thói quen uống nhiều bia rượu, sửdụng một số loại thuốc, như thuốc lợi tiểu, nhóm salicylate, thuốc chốnglao… cũng gây tăng acid uric máu [18]

1.1.2.3 Quá trình lắng đọng acid uric và hình thành viêm do tinh thể MSU

Quá trình hình thành bệnh gút trải qua ba bước quan trọng: xuất hiệntình trạng tăng acid uric máu dẫn đến bão hòa urat [16]; sự hình thành cáctinh thể MSU và cuối cùng là sự tương tác giữa các tinh thể MSU với cácbạch cầu [19], [20]

 Tinh thể monosodium urate (MSU)

Các tinh thể MSU được hình thành bởi quá trình ion hóa acid uric thànhmuối urat hòa tan trong huyết tương, giới hạn hoà tan của muối urat khoảng6,8mg/dl ở nhiệt độ 37ºC [21] Ở nồng độ cao hơn các tinh thể urat sẽ bị kết tủa

 Cơ chế gây viêm cấp tính do tinh thể urat

Các tinh thể urat lắng đọng tại khớp hoặc mô sẽ gây ra các phản ứngviêm Ban đầu là các phản ứng viêm tại chỗ, thu hút bạch cầu đa nhân trungtính sản xuất các cytokine cũng như các trung gian gây viêm khác [22], [23].Tiếp đó các đại thực bào nhận biết các tinh thể urat thông qua các thụ thểTLR-2, TLR-4 và FDA, các tín hiệu truyền đến chất truyền tin MYD88, phân

tử này hoạt hóa NFKB gây tiết pro-IL-1β (tiền chất của interleukin-1β) đồngthời cũng hoạt hóa phức hợp NALP3 inflamasome [24] Phức hợp này hoạthóa enzym caspase-1 giúp chuyển pro-IL-1β thành IL-1β hoạt động Tín hiệucủa IL-1β sẽ hoạt hóa IL-1R (interleukin 1 receptor), tiếp tục khởi động quátrình viêm ở mô làm cho phản ứng viêm ngày càng trầm trọng hơn [25]

 Cơ chế gây viêm khớp mạn tính do gút

Viêm khớp mạn tính do gút thường xuất hiện sau khi bệnh nhân bị gútnhiều năm Giữa các cơn gút cấp, tinh thể MSU liên tục lắng đọng và hìnhthành những khối tophi Khối tophi phát triển rộng, được bao phủ bởi các đạithực bào Đại thực bào tập trung để thực bào các tinh thể MSU đồng thời giảiphóng các cytokine và enzym [26] Những enzym này là tác nhân gây viêmmạnh Phản ứng viêm ở màng hoạt dịch sẽ làm tăng chuyển hoá, sản sinhnhiều acid uric tại chỗ và giảm độ pH Môi trường càng toan thì acid uric

càng lắng đọng nhiều và phản ứng viêm ở đây trở thành một vòng khép kínliên tục, viêm sẽ kéo dài Tình trạng viêm mạn tính này gây xói mòn xương,sụn khớp và gây thoái hóa khớp [27]

1.1.3 Các giai đoạn lâm sàng

1.1.3.1 Tăng acid uric máu không triệu chứng

Tăng acid uric máu không triệu chứng thường gặp ở các bệnh nhân cónồng độ acid uric máu trên 416μmol/l ở nam và phụ nữ sau mãn kinh, trên360μmol/l ở phụ nữ chưa mãn kinh Giai đoạn này có thể kéo dài từ 10 tới 30năm cho tới khi khởi phát cơn gút cấp đầu tiên Trong thời gian này, bệnhnhân không có triệu chứng của cơn gút cấp và tổn thương nội tạng [26]

1.1.3.2 Cơn gút cấp tính

Cơn gút cấp tính đặc trưng bởi tình trạng viêm khớp khởi phát độtngột, thường xảy ra vào ban đêm, đau dữ dội, kèm theo sưng, nóng và đỏ ởkhớp bị tổn thương, đau tăng dần đến mức tối đa sau 8 - 12 tiếng Cơn gútban đầu thường chỉ ảnh hưởng đến một khớp (85 - 90% bệnh nhân) và hơn50% các trường hợp là ở khớp bàn ngón chân cái [26] Da vùng khớp viêmsưng, nề, nóng, đỏ, căng bóng, tăng nhạy cảm do giãn mạch máu lớp nông.Sau khoảng 4 đến 10 năm với các đợt gút cấp, bệnh tiến triển thành gút mạn

có hạt tophi [9]

1.1.3.3 Gút mạn tính có hạt tophi

Gút mạn tính biểu hiện bằng triệu chứng sưng đau các khớp, đau nhiềukhớp không đối xứng, đau kéo dài nhưng thường nhẹ hơn đợt cấp tính Tronggiai đoạn gút mạn tính, các đợt gút cấp tính vẫn có thể xảy ra Tại chỗ khớp bịviêm do gút mạn, có thể quan sát thấy hạt tophi trên bề mặt da khớp ngón tay,khớp cổ tay, sụn vành tai, khớp gối

và IL-1β, làm khởi phát quá trình viêm tại thận [30]

1.1.4 Chẩn đoán bệnh gút

 Chẩn đoán gút thường dựa theo tiêu chuẩn Bennett và Wood (1968)

[31] Phương pháp này có độ nhạy là 70%, độ đặc hiệu là 82,7%.

Chẩn đoán xác định gút khi có tiêu chuẩn I hoặc ít nhất hai yếu tố củatiêu chuẩn II

I Hoặc tìm thấy tinh thể MSU trong dịch khớp hoặc trong các hạt tô phi

II Hoặc có từ 2 tiêu chuẩn sau đây trở lên:

+ Tiền sử hoặc hiện tại có hai đợt sưng đau của một khớp với tính chấtkhởi phát đột ngột, đau dữ dội và khỏi hoàn toàn trong vòng hai tuần

+ Trong tiền sử hoặc hiện tại có sưng đau khớp bàn ngón chân cái vớitính chất như tiêu chuẩn trên

+ Tìm thấy hạt tô phi

+ Có đáp ứng nhanh (trong vòng 48 giờ) với điều trị bằng colchicintrong tiền sử hoặc hiện tại

 Tiêu chuẩn chẩn đoán gút của ILAR và OMERACT (2000) [32]

- Có tinh thể urat đặc trưng trong dịch khớp, và/hoặc:

- Tophi được chứng minh có tinh thể urat bằng phương pháp hóa họchoặc kính hiển vi phân cực, và/hoặc:

- Có 6 trong 12 trạng thái lâm sàng, xét nghiệm và X - quang sau: Viêmtiến triển tối đa trong vòng 1 ngày; có hơn 1 cơn viêm khớp cấp; viêm khớp ở

1 khớp; đỏ vùng khớp; sưng, đau khớp bàn ngón chân cái; viêm khớp bànngón chân cái ở một bên; viêm khớp cổ chân một bên; nhìn thấy được hạttophi; tăng acid uric máu; sưng khớp không đối xứng; nang dưới vỏ xương,không khuyết xương; cấy vi khuẩn âm tính

 Tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR/EULAR (2015) [9]

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR/EULAR 2015

Bước 1: Tiêu chuẩn đầu vào ≥ 1 đợt sưng đau 1 khớp

ngoại vi hay bao hoạt dịchBước 2: Tiêu chuẩn vàng Phát hiện tinh thể MSU trong

dịch khớp hoặc hạt tophiBước 3: Nếu không phát hiện được tinh thể MSU

3.Đặc điểm thời gian

(có ≥ 2 đợt đau cấp, không dùng

thuốc chống viêm)

- Thời gian đau tối đa ≤ 24 giờ

- Khỏi triệu chứng đau ≤ 14 ngày

- Khỏi hoàn toàn giữa các đợt cấp

1 đợt điển hình

Có đợt tái phát

12

2 Xét nghiệm dịch khớp Không phát hiện tinh thể MSU -2

3 Chẩn đoán hình ảnh

- Siêu âm: Dấu hiệu đường viền đôi

- DECT: Hình ảnh bắt màu urat đặc biệt

Có 1 trong 2 bằng chứng 4

trên khớp bàn tay hoặc bàn chân

4

Tổng điểm Chẩn đoán mắc bệnh gút ≥ 8

1.1.5 Điều trị bệnh gút

Nguyên tắc điều trị

- Tuân thủ chế độ dinh dưỡng và sinh hoạt đối với bệnh nhân gút

- Đối với gút cấp tính: chống viêm giảm đau, ngăn ngừa các cơn gúttiếp theo

- Đối với gút mạn tính: giảm acid uric máu, điều trị kéo dài phòng cơngút tái phát

- Đối với biến chứng: điều trị nhiễm khuẩn hạt tophi, sỏi thận, suy thận

- Can thiệp trong trường hợp cần thiết

1.1.5.1 Chế độ dinh dưỡng và sinh hoạt cho bệnh nhân gút

Chế độ ăn theo khuyến nghị của Viện Dinh dưỡng Quốc gia; chế độsinh hoạt, tập luyện do Phòng Điều dưỡng Viện YHCT Quân đội xây dựng[Phụ lục 4]

1.1.5.2 Điều trị gút cấp tính

Yếu tố quyết định hiệu quả điều trị đợt gút cấp tính không phải là loạithuốc mà là thời điểm dùng thuốc sau khi khởi phát bệnh [33]

 Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs): diclofenac (Voltaren),

meloxicam (Mobic), ibuprofen (Brufen), celecoxib (Celebrex)

Các thuốc chống viêm không steroid là thuốc được lựa chọn hàng đầu đểđiều trị gút cấp tính ở hầu hết bệnh nhân gút

 Thuốc chống viêm đặc hiệu: colchicin

Thuốc có tác dụng chống viêm nhưng không có tác dụng giảm đau,không làm thay đổi nồng độ acid uric máu [34]

 Corticosteroid

Nhóm thuốc này thường được chỉ định cho các bệnh nhân phụ thuộccorticoid hoặc có chống chỉ định dùng colchicin, NSAID hoặc đã điều trị hainhóm thuốc này nhưng không có hiệu quả

 Thuốc ức chế IL-1β: anakinra, canakinumab [35].

 Thuốc ức chế tổng hợp acid uric: allopurinol, tisopurin, febuxostat.

Cơ chế hoạt động của thuốc là ức chế cạnh tranh với enzym xanthinoxidase, đây là enzym thoái giáng hypoxanthin thành xanthin và xanthin thành

acid uric, do đó làm giảm số lượng hypoxanthin và xanthin chuyển thành aciduric, làm giảm nồng độ acid uric máu và acid uric niệu Nhóm thuốc này đượcdùng phổ biến để điều trị tăng acid uric máu [38]

- allopurinol: Thuốc được hấp thu tương đối nhanh sau khi uống, đạt

nồng độ cao nhất trong huyết tương sau 60 - 90 phút 20% lượng thuốc đượcđào thải ra ngoài theo phân và số còn lại được đào thải qua nước tiểu Tácdụng phụ phổ biến nhất của thuốc là phản ứng quá mẫn Phản ứng này có thểxảy ra trong lần đầu dùng thuốc và ngay sau khi đã dùng thuốc một thời giandài (vài tháng hay vài năm) Tác dụng phụ thường gặp là phát ban đỏ, rát sần,ngứa, mày đay, ban xuất huyết… [39]

Theo khuyến nghị của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR), allopurinolnên khởi đầu ở liều không quá 100mg/ngày đối với bệnh gút đơn thuần, vàkhông quá 50mg/ngày với những bệnh nhân suy thận giai đoạn 4 hoặc tìnhtrạng nghiêm trọng hơn [40] Liều allopurinol có thể tăng trên 300mg/ngày đểđạt được mức hạ acid uric mục tiêu, bao gồm những bệnh nhân suy thận [36]

- Febuxostat: Thuốc được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân chống

chỉ định dùng allopurinol hoặc không đáp ứng allopurinol [41]

Febuxostat hạn chế các tác nhân gây viêm mạch máu do tác dụng ức chếxanthin oxidase mạnh hơn allopurinol đồng thời ngăn hiện tượng tràn dịch

ổ viêm Thuốc ít tác dụng phụ hơn allopurinol, thường gặp nhất là gâygiảm chức năng gan, tiêu chảy, đau đầu, buồn nôn, phát ban, gây khởiphát cơn gút cấp [42]

 Thuốc tăng đào thải acid uric: probenecid (Nenemid), sulfinpyrazone(Anturan), benzbromaron (Desuric)

Các thuốc có tác dụng ức chế tái hấp thu urat ở ống thận, giảmnguồn chuyển hoá của urat, do đó ngăn cản sự xuất hiện của các hạttophi mới và làm giảm kích thước của các hạt tophi cũ Nhóm thuốcnày không nên chỉ định đối với gút mạn tính bởi thuốc có thể gây tănglắng đọng tinh thể urat tại thận, gây sỏi thận, sỏi tiết niệu, tăng nguy cơsuy thận Probenecid có thể gây rụng tóc, phát ban, đau đầu, buồn nôn,khởi phát cơn gút cấp Trong một số rất ít trường hợp, thuốc gây thiếumáu nặng [27]

 Thuốc làm tiêu acid uric trong máu: Uricozym, Pegloticase.

Uricozym là enzym uricase được chiết xuất từ nấm aspergellus

flavus, có tác dụng thoái giáng acid uric thành allantoin, chất này có khảnăng hoà tan cao hơn gấp 10 lần so với acid uric, bởi vậy được đào thải dễdàng ra ngoài qua thận

Pegylat-uricase (PEG uricase) làm giảm nồng độ acid uric máu vàgiảm sự phát triển của các hạt tophi [43]

 Kiềm hóa nước tiểu

Kiềm hóa nước tiểu bằng uống các loại nước khoáng kiềm hoặc truyềndung dịch natri bicarbonat 1,4% 500ml/24 giờ với mục đích là làm tăng pHnước tiểu, giảm hình thành sỏi tiết niệu [44].

1.1.5.4 Các phương pháp điều trị khác

 Phục hồi chức năng

Trong cơn gút cấp tính, bệnh nhân được điều trị phục hồi bằng nhiệtlạnh trị liệu, điện phân trị liệu, siêu âm trị liệu, bất động khớp nhằm giảm đau,chống viêm

Trong giai đoạn gút mạn tính thì vận động khớp nhẹ nhàng, giảm đaubằng dòng điện xoay chiều, xoa bóp các khớp, cơ [45]

 Điều trị biến chứng

Nhiễm khuẩn hạt tophi có thể điều trị toàn thân bằng kháng sinhCephalosporin thế hệ III (Ceftriaxon 1-2g/ngày hoặc Cefotaxim 3g/ngày).Trường hợp nghi nhiễm trùng trực khuẩn mủ xanh, cần phối hợpcephalosporin thế hệ 3 với nhóm aminoglycosid (Gentamycin 3mg/kg/ngày).Điều trị tại chỗ dùng nước muối sinh lý hoặc dung dịch iod (Betadin) phaloãng rửa sạch vùng tổn thương

Để điều trị sỏi thận, bệnh nhân cần tuân thủ chế độ dinh dưỡng, tập luyệncủa bệnh nhân gút Duy trì pH nước tiểu trên 6,5 bằng cách uống natribicarbonat 5 - 10g/ngày Bệnh nhân cần được phát hiện và điều trị nội khoanhiễm khuẩn, viêm nhiễm ở thận

Điều trị suy thận mạn tính cần giảm mức lọc và giảm áp lực đối với cácnephron còn hoạt động Hạn chế các biến chứng và điều trị biến chứng củasuy thận mạn tính gồm: Kiểm soát tăng huyết áp bằng các thuốc hạ áp; điềutrị rối loạn điện giải, tình trạng toan máu, thiếu máu; điều trị cường giáp, tổnthương xương; phòng chống nhiễm khuẩn… [46]

 Điều trị can thiệp:Can thiệp ngoại khoa khi cần thiết (hạt tophi lớn,vùng nhiễm khuẩn rộng khó khống chế đơn thuần bằng kháng sinh) Phẫuthuật loại bỏ tổ chức sụn, xương khi có nhiễm khuẩn sụn khớp hay xươngkèm theo [47].

1.1.5.5 Một số tiêu chuẩn theo dõi, đánh giá hiệu quả điều trị gút

Mức cải thiện hoạt động bệnh có thể được đánh giá theo tiêu chuẩncủa OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology - Các phương phápđánh giá kết quả trong bệnh khớp) [48] Xuất phát từ sáng kiến độc lập củacác chuyên gia y tế quốc tế quan tâm đến việc đánh giá và đo lường kết quảtrong bệnh khớp Bộ tiêu chuẩn đánh giá kết quả nghiên cứu trên lâm sàngcủa OMERACT đã được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Hiệp hội các Tổchức Quốc tế về Bệnh khớp (ILAR) chứng nhận và sử dụng trên các thửnghiệm lâm sàng [49]

Bộ tiêu chuẩn đánh giá của OMERACT trên bệnh nhân gút gồm:

1) Số khớp sưng, số khớp đau

2) Số lần khởi phát cơn gút cấp theo dõi liên tục trong 12 tháng

3) Đánh giá sự tăng kích thước của hạt tophi

4) Đánh giá mức độ đau của bệnh nhân theo VAS1, đánh giá của bệnhnhân về hoạt động bệnh theo VAS2 đánh giá của thầy thuốc về hoạtđộng bệnh theo VAS3

5) Đánh giá chức năng vận động của bệnh nhân bằng bộ câu hỏi HAQ.6) Đánh giá sự thay đổi chỉ số acid uric máu

1.2 BỆNH GÚT THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN

1.2.1 Bệnh danh bệnh gút

Trong YHCT, bệnh gút có tên là “Thống phong” Danh từ Thốngphong được dùng để chỉ các chứng đau nhức do phong tà gây nên YHCTxếp bệnh thống phong thuộc phạm trù Thống tý (Tý có nghĩa là bế tắc, khôngthông) [15]

Dựa vào các biểu hiện trên lâm sàng và phép biện chứng luận trị, bệnhThống phong trong YHCT tương đồng với bệnh gút theo YHHĐ

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh

Trong chương “Tê thấp”, Tuệ Tĩnh đã viết: “Nguyên nhân gây bệnh là

do nguyên khí hư yếu; phong, hàn và thấp, ba khí xâm nhập vào mà sinhbệnh Nếu phong thắng thì đau chạy khắp, gọi là phong tý hay hành tý Hànkhí thắng thì đau nhức dữ dội, gọi là hàn tý hay thống tý Thấp khí thắng thìđau nhức cố định một chỗ, tê dại, cấu không biết đau, gọi là thấp tý hay trướctý” [50]

Nguyên nhân gây bệnh chủ yếu gồm ba yếu tố nội thương, ngoại nhân,bất nội ngoại nhân

1.2.2.1 Nội thương

Do tiên thiên bất túc, khí huyết hư suy hoặc do công năng ba tạng tỳ,can, thận hư tổn làm cho các chức năng khí hóa, điều tiết, vận hóa thủy thấptrong cơ thể suy giảm Lâu ngày các chất trọc, đàm ẩm nội sinh theo khí lưuhành trong lòng mạch, ngưng đọng lại tạo thành trọc độc và gây bệnh [15]

Tạng thận chủ về khí hoá, thuỷ dịch Do vậy, khi thận khí bất túc hoặc

bẩm phú không đầy đủ, chức năng khí hoá và vận hóa thủy dịch không hoàn

toàn, các sản phẩm chuyển hoá của cơ thể không được kịp thời bài tiết rangoài sẽ ứ đọng lại, lâu ngày sinh ra đàm trọc gây bế tắc kinh mạch

Quan điểm này rất gần với nghiên cứu của YHHĐ trong chuyển hoápurin Có khoảng 400mg acid uric được bài tiết qua thận trong 24 giờ,chiếm 2/3 lượng AU mà cơ thể đào thải ra ngoài mỗi ngày Vì vậy chứcnăng thanh thải acid uric của thận suy giảm cũng là một nguyên nhân gâytăng acid uric máu

Tạng tỳ có công năng chủ yếu là vận hoá đồ ăn, thức uống, thuỷ dịch,

có nhiệm vụ thăng thanh, giáng trọc Khi công năng của tỳ kiện vận, thì cơthể sẽ được nuôi dưỡng đầy đủ Khi tỳ khí suy kém, thì thuỷ cốc không đượcvận hoá hoàn toàn, chuyển hoá bị rối loạn, “thanh trọc hỗn tạp”, sản phẩm dưthừa của chuyển hoá sẽ ứ đọng lại, sinh ra đàm ẩm Đàm ẩm lắng đọng lâudần trở thành trọc độc, gây bệnh cho cơ thể

Quan điểm của YHHĐ cũng cho rằng, chức năng tiêu hoá, chuyển hoá

có ý nghĩa sống còn đối với cơ thể Rối loạn chuyển hoá purin có liên quantương đồng với chức năng vận hoá thủy thấp của tạng tỳ trong YHCT Sảnphẩm thoái giáng cuối cùng của purin là acid uric, cũng có thể coi như chấtđàm trọc Trong cơ thể người bình thường, mỗi ngày có khoảng 200mg aciduric đào thải ra ngoài được các vi khuẩn tại ruột phân huỷ Vì vậy, rối loạntiêu hoá cũng sẽ là một trong các nguyên nhân gây tăng acid uric máu [51]

Tạng can có vai trò rất quan trọng trong cơ thể con người Can có

nhiệm vụ điều tiết tất cả mọi hoạt động của lục phủ, ngũ tạng, kinh mạch, khíhuyết trong toàn thân; điều tiết quá trình hoá - sinh - dịch - biến và các hoạtđộng tinh thần, tình chí Do đó, khi can huyết sung thịnh, can khí thư thái, thìmọi hoạt động bên trong cơ thể được hiệp đồng nhịp nhàng, khăng khít

Ngược lại, khi can khí uất kết, can huyết không đầy đủ, thì chức năng điều tiết

sẽ rối loạn Quan niệm của YHCT về chức năng của tạng can rất rộng, liênquan đến nhiều cơ quan của cơ thể sống

Ngày nay, trên cơ sở của sinh lý học hiện đại, nhiều tác giả nghiên cứu

về tạng can đã nhận thấy có sự tương đồng giữa chức năng sơ tiết với chứcnăng của hệ thống thần kinh thể dịch, bao gồm cả thần kinh chức năng, thầnkinh cao cấp và hệ thống nội tiết của cơ thể [51]

1.2.2.2 Ngoại nhân

Các yếu tố ngoại nhân như phong, hàn, thấp, nhiệt tà nhân lúc tấu lý sơ

hở thâm nhập vào cơ thể, làm cho khí huyết bất túc, doanh vệ tổn thương Lâungày tà khí thâm nhập sâu và lưu trú ở kinh mạch, gân cơ, khớp dẫn đến bếtrở, gây bệnh [15]

Phong tà là nguyên nhân gây bệnh rất thường gặp và thường phối hợp

với các tà khí khác như hàn, thấp, táo, hoả, gây ra các chứng bệnh trên lâmsàng Đặc tính gây bệnh của phong là khởi phát nhanh, triệu chứng rầm rộ,luôn biến hoá thay đổi Trong các bệnh cơ khớp, nếu đau không có điểm cốđịnh mà thường di chuyển, thay đổi sẽ được quy vào chứng “hành tý” dophong thắng (phong tà đóng vai trò chính)

Hàn tà là âm tà, chủ khí về mùa đông, gây bệnh khi phạm vào cơ biểu

thì gọi là “thương hàn”; còn khi nhập thẳng vào tạng phủ, gọi là “trúng hàn”.Đặc tính gây bệnh của hàn tà là ngưng trệ, co rút, đau đớn, làm cho khí huyếtvận hành không thông Trên lâm sàng, các chứng đau có đặc điểm như: đau

cố định, không di chuyển; gặp lạnh đau tăng lên; được chườm nóng thì đỡ,đều được quy là “thống tý” do hàn thắng

Thấp tà thường xuất hiện trong môi trường khí hậu ẩm thấp Thấp tà

gây bệnh từ từ, lâu dài, với các đặc tính như: gây dính nhớt, nặng nề, bài tiếtthấp trọc, làm tổn hại dương khí và cản trở khí cơ Trên lâm sàng thường xuấthiện các triệu chứng như: người nặng nề, toàn thân ê ẩm, đau nhức, sáp niệu,phù thũng, bệnh tình kéo dài, dai dẳng, chữa trị khó khăn, thường quy là

“trước tý”, do thấp thắng

Nhiệt tà thường gây bệnh vào mùa hạ Diễn biến bệnh cấp tập, dồn dập

với các đặc tính như: sốt, viêm nhiệt, tân dịch bị chưng đốt, xuất huyết donhiệt bức huyết vong hành Biểu hiện trên lâm sàng có các triệu chứng: sốtcao, phiền táo, háo khát, mặt đỏ, lưỡi đỏ, rêu vàng, các bộ phận bị bệnh nóng

đỏ, phát ban do nhiệt, nhị tiện có thể ra máu [51]

1.2.2.3 Bất nội ngoại nhân

Do chế độ ăn uống, sinh hoạt không điều độ gây ảnh hưởng đến côngnăng của tỳ vị, làm rối loạn quá trình tiêu hoá, hấp thu Ăn nhiều thức ăn béo,ngọt, uống rượu quá nhiều làm cho âm dương thiên lệch, tỳ khí suy, côngnăng vận hoá rối loạn, thuỷ thấp nội sinh, đàm trọc tụ đọng, lâu ngày sinhung, hoá nhiệt mà gây bệnh

Khi nghiên cứu về các yếu tố liên quan đến chứng tăng acid uric máu

và bệnh gút, nhiều tác giả đã chứng minh rằng, những người uống nhiềurượu, béo phì, ăn nhiều thức ăn có hàm lượng purin cao (phủ tạng gia cầm,gia súc, tôm, cua…), đều có tương quan tỷ lệ thuận với nồng độ acid uric

trong máu [51]

Trong cơ thể khoẻ mạnh, công năng các tạng phủ kiện toàn, thì đàm

ẩm, huyết ứ không xảy ra Đàm ẩm chỉ sinh ra khi chức năng của lục phủ, ngũtạng, đặc biệt là ba tạng: tỳ, can, thận, bị suy giảm Đàm và ẩm đều có cùngnguồn gốc từ thuỷ dịch Đông y cho là: “tích thuỷ thành ẩm, ẩm ngưng thànhđàm” Chất dịch trong, loãng gọi là ẩm; chất dịch nặng, đục gọi là đàm Thuỷ

ẩm ứ đọng lâu ngày sẽ kết dính lại thành đàm Đàm lắng đọng lâu dần thànhtrọc Đàm trọc sẽ làm cho lòng mạch hẹp lại, độ nhớt của máu tăng lên, lưutốc huyết dịch bị chậm.

1.2.3 Biện chứng luận trị các thể lâm sàng

Theo YHCT, Thống phong là một chứng có đặc điểm: “Bản hư, tiêuthực” “Bản” là công năng các tạng phủ suy giảm, chủ yếu là ba tạng: thận,can, tỳ “Tiêu” là đàm trọc, huyết ứ Do vậy nguyên tắc chữa bệnh cần trị cănnguyên, lúc cấp tính thì chữa triệu chứng, khi mạn tính phải chữa nguyênnhân [52]

Theo Hồ Âm Kỵ và Đường Tiên Bình - Trung Quốc (2008), Thốngphong được chia thành 5 thể: Thể phong hàn thấp, thể phong thấp nhiệt, thểđàm trệ huyết ứ, thể tỳ thận dương hư, thể can thận âm hư [53]

1.2.3.1 Thể phong hàn thấp

- Triệu chứng: Đau có tính chất di chuyển (thiên về yếu tố phong gây

bệnh), đau cố định (thiên về yếu tố hàn), đau dữ dội, đau có tính chất nặng nề,thường nhức mỏi vùng chi dưới (thiên về yếu tố thấp), bì phu tê dại Chất lưỡinhợt, rêu lưỡi trắng nhờn, mạch phù hoãn hoặc nhu hoãn

- Pháp điều trị: Khu phong, tán hàn, trừ thấp, thông kinh lạc.

- Phương dược: Dùng bài “Quyên tý thang” (Y học tâm ngộ) gia giảm:

Tang chi 40g, Tần giao 12g, Độc hoạt 12g, Khương hoạt 12g, Đương quy12g, Hải phong đằng 40g, Bắc mộc hương 6g, Quế chi 10g, Xuyên khung10g, Nhũ hương 6g, Cam thảo 6g

Nếu là hành tý dùng bài “Phòng phong thang” gia giảm Nếu là thống

tý dùng bài “Ô đầu thang”, trước tý dùng bài “Ý dĩ nhân thang” Thuốc được

làm thành thang, sắc uống ngày 01 thang chia 2 lần Mỗi liệu trình điều trị từ

15 - 30 ngày [53]

1.2.3.2 Thể phong thấp nhiệt

- Triệu chứng: Chi dưới các khớp nhỏ sưng, nóng, đỏ, đau, cự án, sờ

thấy nóng rát, chườm mát dễ chịu Các khớp co duỗi khó khăn, vận động hạnchế, đi lại đau nhức Người bệnh cảm giác nặng nề, phát sốt, phiền táo, bất an.Miệng khát, không háo khát Đại tiện thường táo, đôi khi có thể nát Nướctiểu vàng Chất lưỡi đỏ, rêu vàng dày Mạch hoạt sác

- Pháp điều trị: Sơ phong, thanh nhiệt, trừ thấp Nếu bệnh nặng thì

pháp điều trị là lương huyết, giải độc, sơ phong, thông lạc

- Phương dược: “Nhị diệu tán” (Đan khê tâm pháp) hợp “Bạch hổ quế

chi thang” (Kim quỹ yếu lược) gồm: Hoàng bá 12g, Thương truật 15g, Sinhthạch cao 30g, Tri mẫu 12g, Ngạnh mễ 12g, Quế chi 10g, Cam thảo 6g; giagiảm thêm Thổ phục linh 15g, Tỳ giải 15g, Trạch lan 12g, Ý dĩ nhân 20g,Trạch tả 10g, Xa tiền tử 12g có tác dụng tiết trọc, hóa ứ, lợi niệu, tăng thải trừ

AU máu Thuốc được làm thành thang, sắc uống ngày 01 thang chia 2 lần.Mỗi liệu trình điều trị từ 15 - 30 ngày [53]

Nếu sưng đau nhiều, gia thêm Hải đông bì 15g, Nhũ hương 6g, Mộtdược 6g, có tác dụng trừ thấp, hóa lạc, thông tý, chỉ thống Nếu nhiệt nhiều,hao tổn tân dịch gia Sinh địa 15g, Huyền sâm 12g, Mạch môn 15 Nếu thấpnhiệt kèm tê bì, nên thanh nhiệt, trừ thấp, thông lạc, chỉ thống và dùngphương “Tứ diệu tán” hợp “Long đởm tả can thang” gia giảm Nếu chi dướiđau nhiều, gia thêm Ngưu tất 15g, Độc hoạt 15g, Mộc qua 12g, có tác dụngthông đạt các khớp chi dưới Nếu chi trên đau nhiều, gia Khương hoạt 15g,Khương hoàng 12g, Uy linh tiên 12g, có tác dụng sơ thông kinh lạc chi trên

1.2.3.3 Thể đàm trệ huyết ứ

- Triệu chứng: Bệnh lâu ngày, tái phát nhiều lần, khớp sưng phù, phù

nề tại khớp, tê bì, chỗ đau thường cố dịnh, chỗ đau cự án, có thể biến dạngkhớp, khớp bầm tím, không đỏ Sắc mặt thường xạm đen, bì phu khô, trạchkhông nhuận Người bệnh thường hoa mắt, chóng mặt, ngực bụng đầy trướng,buồn nôn, ăn kém, tâm phiền Chất lưỡi bệu, có điểm ứ huyết, rêu trắng hoặcvàng Mạch trầm huyền hoặc hoạt sác

- Pháp điều trị: Hoạt huyết khứ ứ, hóa đàm tiết trọc.

- Phương dược: “Phục nguyên hoạt huyết thang” (Y học phát minh)

phối hợp với bài “Nhị trần thang” (Hòa tễ cục phương): Sài hồ 12g, Qua lâucăn 12g, Đương qui 12g, Hồng hoa 8g, Xuyên sơn giáp 8g, Đại hoàng tẩmrượu 5g, Đào nhân tẩm rượu 8g, Trần bì 12g, Bán hạ 12g, Phục linh 12g, Camthảo 4g Thuốc được làm thành thang, sắc uống ngày 01 thang chia 2 lần Mỗiliệu trình điều trị từ 10 - 15 ngày [54]

Nếu khớp sưng nhiều có thể gia thêm Phòng kỷ 10g, Hoạt thạch 15g,

Xa tiền tử 12g, có tác dụng lợi thủy, hóa thấp, tiêu thũng Nếu khớp đau lâungày kèm co cứng biến dạng, gia thêm Toàn yết 5g, Ngô công 3g, Ô tiêu xà10g, có tác dụng khu phong, trừ tà, chỉ thống

1.2.3.4 Thể tỳ thận dương hư

- Triệu chứng: Bệnh lâu ngày, tái phát nhiều lần, cơ nhục teo nhẽo,

tay chân lạnh, cứng khớp, biến dạng khớp, vận động khó khăn Người bệnhđoản hơi, đoản khí, ăn uống kém, đại tiện lỏng, thường ngũ canh tả, có thể

có phù thũng, cổ trướng Chất lưỡi nhớt, bệu, có hằn răng; rêu lưỡi trắngmỏng Mạch tế nhược

- Pháp điều trị: Kiện tỳ, bổ thận.

- Phương dược: “Phụ tử lý trung thang” (Thương hàn luận): Phụ tử

chế 10g, Đảng sâm 12g, Bạch truật 12g, Can khương 6g, Cam thảo 4g.Thuốc được làm thành thang, sắc uống ngày 01 thang chia 2 lần Mỗi liệutrình điều trị từ 10 - 15 ngày [53]

1.2.3.5 Thể can thận âm hư

- Triệu chứng: Bệnh lâu ngày, kéo dài, tái phát nhiều lần Cân cốt, cơ

nhục và các khớp đau, sưng nề Các khớp vận động khó khăn do cứng khớp,

có thể biến dạng khớp, ngày đau nhẹ, đêm đau nặng, có thể teo cơ Ngườibệnh hoa mắt chóng mặt, ù tai, gò má đỏ, đau lưng mỏi gối, thích nghỉ ngơi,ngại vận động, tay chân không ấm Có chứng cốt chưng, đạo hãn, tự hãn,miệng khát không thích uống nước hoặc uống ít Chất lưỡi đỏ, rêu lưỡimỏng Mạch trầm tế nhược hoặc tế sác

- Pháp điều trị: Dưỡng âm, bổ can thận.

- Phương dược: “Độc hoạt tang kí sinh” (Thiên kinh phương): Độc

hoạt 12g, Bạch thược 12g, Phòng phong 12g, Phục linh 12g, Quế chi 8g, Tầngiao 10g, Sinh địa 12g, Ngưu tất 16g, Đảng sâm 12g, Đương quy 12g, Tang

kí sinh 16g, Xuyên khung 8g, Đỗ trọng 16g, Cam thảo 6g, Tế tân 6g Có thểphối hợp “Tả quy hoàn” gia giảm Thuốc được làm thành thang, sắc uốngngày 01 thang chia 2 lần Mỗi liệu trình điều trị từ 10 - 15 ngày [53]

1.3 MỘT SỐ MÔ HÌNH THỰC NGHIỆM ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ BỆNH GÚT CỦA MỘT THUỐC

1.3.1 Độc tính cấp và độc tính bán trường diễn

- Độc tính cấp của thuốc là độc tính xảy ra sau khi dùng thuốc một lần

hoặc mấy lần trong ngày

Nghiên cứu độc tính cấp của thuốc trên động vật thí nghiệm, chủ yếu làxác định liều chết trung bình (Mean lethal dose) tức là liều làm chết 50% số convật thí nghiệm trong những điều kiện nhất định (Lethal dose 50% - LD50) [55]

- Độc tính bán trường diễn được tiến hành nghiên cứu trên đối tượng làloài gặm nhấm hoặc không gặm nhấm [56], [57] Thời gian dùng thuốc trênthực nghiệm gấp 2 hoặc 3 lần thời gian dùng thuốc trên lâm sàng, thời giandùng thuốc tối thiểu là 1 tháng Theo dõi tình trạng chung, thể trọng của độngvật nghiên cứu; đánh giá sự thay đổi các chỉ số huyết học, sinh hóa máu; phântích mô bệnh học Đánh giá các chỉ số theo dõi trước khi dùng thuốc, ít nhất 1lần trong khi dùng thuốc và 1 lần trước khi mổ quan sát đại thể

1.3.2 Cơ sở lý thuyết của một số mô hình đánh giá tác dụng chống viêm, giảm đau, hạ acid uric máu trên thực nghiệm

1.3.2.1 Đánh giá tác dụng chống viêm

 Đánh giá tác dụng chống viêm cấp

Phản ứng viêm cấp diễn ra trong thời gian ngắn với triệu chứng nhanh,cấp tính Tác nhân gây viêm đóng vai trò như một kháng nguyên trong hệthống miễn dịch, có nhiều loại kháng nguyên như kháng nguyên phụ thuộctuyến ức: các protein, amiant; các kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ứcnhư polysaccharid hoặc carrageenin 1% Những mô hình gây viêm cấp phổbiến gồm mô hình gây phù bàn chân chuột bằng carrageenin, mô hình gâyviêm màng bụng chuột

 Đánh giá tác dụng chống viêm trên mô hình gây viêm màng hoạt dịch khớp gối

Mô hình gây viêm màng hoạt dịch khớp gối bằng tinh thể MSU đượctiến hành theo phương pháp của Faires và McCarty Trong đó, tinh thể MSUđược sử dụng là nhân tố kích thích các yếu tố gây viêm tại khớp gối [58]

1.3.2.2 Đánh giá tác dụng giảm đau

Các mô hình đánh giá tác dụng giảm đau được phân loại theo mô hìnhđánh giá đáp ứng đau ở ngoại biên hoặc đau ở trung ương Tùy theo thuốcnghiên cứu có tác dụng giảm đau trung ương hay ngoại biên mà áp dụng môhình đánh giá phù hợp

Mô hình mâm nóng hot plate thường được sử dụng để đánh giá tácdụng giảm đau trung ương của thuốc [59] Trong khi đó, phương pháp sửdụng máy đo đau Analgesy-meter (UGO BASILE) được dùng để đánh giá tácdụng giảm đau ngoại biên [60]

1.3.2.3 Đánh giá tác dụng hạ acid uric máu

 Các mô hình gây tăng acid uric máu trên động vật thực nghiệm

Để đánh giá tác dụng hạ acid uric máu của thuốc, cần tiến hành nghiêncứu trên các mô hình động vật đã bị gây tăng acid uric máu Trong đó,phương pháp gây tăng acid uric máu trên động vật thực nghiệm bằng các chất

ức chế uricase được sử dụng phổ biến nhất

Enzym uricase là một loại enzym có trong gan của hầu hết các loàiđộng vật có vú (trừ các loài linh trưởng), có vai trò chuyển hóa acid uric thànhallatoin, một dạng dễ tan hơn và được đào thải ra ngoài qua thận [61] Ức chếuricase là một phương pháp hiệu quả, được dùng phổ biến để gây tăng acid

uric máu trên động vật Các chất ức chế uricase hay dùng là acid oxonic vàmuối kali oxonat

 Phương pháp nghiên cứu cơ chế tác dụng của thuốc hạ acid uric máu

Những thuốc có tác dụng hạ acid uric máu hiện nay hoạt động dựa theohai cơ chế chính: ức chế xanthin oxidase hoặc gây tăng thải trừ acid uric quathận Để xác định cơ chế tác dụng của thuốc, có thể đánh giá khả năng ức chếxanthin oxidase hoặc khả năng gây thải trừ acid uric qua nước tiểu của thuốc

- Đánh giá khả năng ức chế xanthin oxidase

Xanthin oxidase là enzym tham gia vào con đường chuyển hóa purin ởhai phản ứng oxy hóa hypoxanthin thành xanthin và oxy hóa xanthin thànhacid uric Enzym được phân bố rộng rãi trong một số mô của động vật có vúđồng thời cũng có ở chim, côn trùng và vi khuẩn

Đánh giá khả năng ức chế xanthin oxidase của một thuốc bằng cách xácđịnh khả năng ức chế hoạt độ xanthin oxidase của thuốc trên gan chuột (mô

hình in vivo) hoặc trong ống nghiệm (mô hình in vitro) [62].

- Nghiên cứu tác dụng thải trừ acid uric in-vivo ở chuột

Nghiên cứu in-vivo có thể được tiến hành trên động vật như chuột, chó

đốm Dalmatian hoặc khỉ Cebus [63] Mặc dù loài chuột thải trừ acid uric qua

cả gan và thận, nhưng chúng có hệ thống tái hấp thu acid uric ở ống thậngiống như ở người nên thường được lựa chọn để đánh giá tác dụng thải trừacid uric của thuốc [64]

Các tác giả thường tiến hành nghiên cứu trên mô hình chuột đã đượcgây tăng acid uric và kết hợp nghiên cứu này sau các nghiên cứu đánh giá tácdụng của thuốc Trong đó, hầu hết các mô hình gây tăng acid uric máu đều sửdụng các chất ức chế enzym uricase

1.4 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BỆNH GÚT

1.4.1 Một số nghiên cứu điều trị bệnh gút theo Y học hiện đại

1.4.1.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới

Hiện nay các nghiên cứu trên thế giới tập trung chủ yếu vào mục tiêu

hạ acid uric máu và duy trì nồng độ acid uric máu dưới ngưỡng bão hòa của

cơ thể (< 6mg/dL tương đương < 360µmol/L) Các thuốc thế hệ mới đangđược tiến hành thử nghiệm trên lâm sàng gồm: febuxostat; 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde (DHNB)… Bên cạnh đó, dựa theo cơ chế gây viêm gút cấptính, các nhà nghiên cứu vẫn đang tiến hành thử nghiệm nhóm thuốc ức chếIL-1β có tác dụng chống viêm, giảm đau trong cơn gút cấp

Kuemmerle Deschner (2013) tiến hành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn

2 theo phương pháp ngẫu nhiên, mù đôi để đánh giá hiệu quả của liều duynhất canakinumab cho 44 bệnh nhân (từ 18 - 80 tuổi) vào viện vì cơn gút cấp.Tác giả nhận thấy canakinumab có hiệu quả trong điều trị cơn gút cấp, giảmtình trạng viêm và giảm số cơn gút cấp [65]

Rose Soskind (2017) cập nhật điều trị hạ acid uric máu dựa trên khuyếncáo mới nhất của ACR và EULAR Febuxostat được chấp thuận sử dụng bởiViện chăm sóc sức khỏe toàn diện Quốc gia (NICE) ở những bệnh nhân khôngdung nạp allopurinol, hiệu quả điều trị được chứng minh với liều từ 80 tới120mg/ngày Febuxostat phù hợp với bệnh nhân suy thận độ 1 - 2 vì thuốcchuyển hóa chủ yếu ở gan, dược động học và dược lực của thuốc ít thay đổi ởbệnh nhân suy gan [66] 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde (DHNB), một dẫnxuất tự nhiên của aldehyde protocatechuic cũng có tác dụng ức chế xanthinoxidase Thuốc ức chế xanthin oxidase theo nhiều hướng do tương tác với trungtâm molypden của xanthin oxidase và trực tiếp thải trừ các gốc tự do [67]

1.4.1.2 Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam

Tại Việt Nam, trong một thập kỷ gần đây, chưa có nghiên cứu về thuốcmới hoặc phương pháp điều trị gút mới trên lâm sàng Đa số các nghiên cứucủa YHHĐ thường tập trung đánh giá tình trạng lạm dụng thuốc điều trị gút.Một số nghiên cứu đánh giá hiểu biết của bệnh nhân về việc chăm sóc và sửdụng thuốc điều trị gút

Nguyễn Thu Trang (2007) tiến hành đánh giá hiệu quả điều trị bệnhgút bằng natribicarbonat trên 54 bệnh nhân nội trú tại Khoa Cơ Xương KhớpBệnh viện Bạch Mai Bệnh nhân được chẩn đoán xác định mắc bệnh gúttheo tiêu chuẩn của Bennett và Wood, được chia vào 2 nhóm: nhóm 1 (n =29) được truyền natribicarbonat đường tĩnh mạch; nhóm 2 (n = 25) đượcđiều trị bằng natribicarbonat đường uống; Thời gian điều trị là 4 ngày Kếtquả thu được cho thấy, nồng độ acid uric máu ở cả hai nhóm bệnh nhân đềugiảm sau điều trị: nhóm 1 giảm 14,34 ± 102,19μmol/l, nhóm 2 giảm 28,32 ±77,29μmol/l, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 pH nướctiểu ở cả hai nhóm bệnh nhân tăng sau điều trị: nhóm 1 tăng 1,155 ± 1,289(p < 0,001); nhóm 2 tăng 1,080 ± 0,932 (p < 0,001), sự khác biệt giữa hainhóm không có ý nghĩa thống kê [44]

Nguyễn Phương Anh (2008) nghiên cứu tình trạng lạm dụng corticoid

ở bệnh nhân gút tại Khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai Bệnh nhânđược chia làm 2 nhóm: nhóm 1 gồm những bệnh nhân có tiền sử dùngcorticoid liều từ 5 - 20 mg/24giờ, thời gian từ 1 đến 10 năm; nhóm 2 gồm cácbệnh nhân không có tiền sử dùng corticoid Kết quả: tỷ lệ sử dụng corticoid là61,9%, trong đó 25,6% phụ thuộc corticoid Loại corticoid được sử dụngnhiều nhất là prednisolon (chiếm 89,7%) Các triệu chứng do corticoid gây

nên chỉ gặp ở nhóm sử dụng corticoid như khuôn mặt Cushing (15,4%); trứng

cá (15,4%); suy thượng thận (7,7%), các tác dụng trên các hệ cơ quan có tỷ lệcao hơn so với nhóm không dùng corticoid, sự khác biệt có ý nghĩa thống kêvới p < 0,05 [68]

Trần Thu Giang (2013) đánh giá thực trạng chẩn đoán và điều trịnhiễm khuẩn hạt tophi ở bệnh nhân gút tại Khoa Cơ Xương Khớp Bệnhviện Bạch Mai Các bệnh nhân được chẩn đoán xác định bệnh gút theotiêu chuẩn Bennet và Wood có kèm theo vỡ hạt tophi Kết quả cho thấy,

về tình trạng kháng kháng sinh: 100% kháng penicilin, amoxicilin kết hợpacid clavulanic, erythromycin Bệnh nhân có thời gian điều trị trung bình

là 13,7 ± 5,5 ngày; 21,1% bệnh nhân kháng kháng sinh, trong đó có 4/8trường hợp phải đổi kháng sinh theo kháng sinh đồ, 8/49 trường hợp đổikháng sinh theo kinh nghiệm Bệnh nhân ra viện trong tình trạng đỡchiếm 98,2%, trong đó 82,1% hạt tophi khô hoàn toàn [47]

1.4.2 Một số nghiên cứu điều trị bệnh gút theo Y học cổ truyền

1.4.2.1 Một số nghiên cứu thực nghiệm về thuốc Y học cổ truyền trong điều trị gút

Hiện nay, có nhiều mô hình thực nghiệm được xây dựng nhằm đánh giátác dụng điều trị gút của một thuốc Những mô hình thường được sử dụng là

mô hình gây viêm màng hoạt dịch khớp gối bằng tinh thể natri urat, mô hình

ức chế xanthine oxidase in vitro và in vivo.

Trương Hoang Sinh, Vương Tiến Quân (2009) chia 32 chuột cốngtrắng chủng SD vào 4 lô: lô chứng bệnh, lô chứng trắng, lô uống colchicin, lôuống cốm Thống phong (thành phần: Tri mẫu, Xích thược, Xa tiền thảo,Thạch cao, Nhẫn đông đằng, Toàn yết, Sinh ý dĩ, Thổ phục linh, Cam thảo)

Quan sát hình thái, di chuyển, mức độ sưng khớp của chuột trong 5 ngày, kếtquả cho thấy, cốm Thống phong làm giảm sưng khớp rõ rệt, giảm hàm lượng

LP - PLA2 trong huyết thanh chuột, hiệu quả tương tự lô dùng colchicin [69]

Thẩm Duy Tăng, Lã Hồng Mai, Trần Hiểu Phong (2012) chọn 60 chuộtđực chủng Wistar, chia vào các lô: lô chứng, lô chứng trắng, lô dùngcolchicin, lô dùng “Đương quy niêm thống thang” (thành phần: Khương hoạt,Thăng ma, Cát căn, Phòng phong, Bạch truật, Thương truật, Đương quy,Chích cam thảo, Nhân trần, Đẳng sâm, Hoàng cầm, Tri mẫu, Trư linh, Khổsâm, Trạch tả) ở các mức liều cao, trung bình và thấp Tiêm tinh thể natri urat(MSU) vào khớp gối chuột để gây mô hình viêm khớp do gút cấp, sau đó xétnghiệm hàm lượng IL-1β và TNF trong huyết thanh chuột Kết quả cho thấy,hàm lượng IL-1β và TNF ở lô dùng “Đương quy niêm thống thang” giảm sovới lô chứng có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) [70]

Bàng Học Phong, Đường Lệ Bình, Phùng Ngọc Thanh (2012) tiến hànhđánh giá tác dụng của bài “Chỉ thống khứ phong thang” (thành phần: Bạchthược, Tri mẫu, Thổ phục linh, Sơn từ cô, Tỳ giải, Thạch cao, Nhẫn đông đằng,Ngạch mễ, Cát căn, Quế chi, Cam thảo) theo mô hình giống Thẩm Duy Tăng[70] Kết quả cho thấy, “Chỉ thống khứ phong thang” và colchicin có hiệu quảtương đương, làm giảm sưng khớp gối và giảm nồng độ IL-1β, TNF so với lô

mô hình và lô chứng, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) [71]

1.4.2.2 Một số nghiên cứu lâm sàng về tác dụng điều trị gút của thuốc Y học cổ truyền đơn thuần

Trong những năm gần đây, có rất nhiều tác giả đã tiến hành nghiên cứutác dụng của một số bài thuốc YHCT trong điều trị bệnh nhân gút Đối tượngnghiên cứu chủ yếu là bệnh nhân gút mạn tính

Trần Khánh Hoa (2006) nghiên cứu tác dụng hạ acid uric máu của bàithuốc thảo mộc “HA1” (thành phần: Phòng kỷ phấn, Kê huyết, Đương quy,

Khương hoàng, Cam thảo bắc, Bạch hoa xà thiệt thảo, Huyền sâm, Kim ngânhoa, Uy linh tiên, Nhục quế, Thiên niên kiện, Thảo quả, Thạch vỹ) Bệnh nhântham gia nghiên cứu được chia nhóm theo 2 thể: thể phong thấp nhiệt tý vàđàm thấp trở trệ Kết quả sau 30 ngày dùng thuốc HA1, tất cả bệnh nhân đềuhết và giảm đau khớp Tác dụng hạ acid uric máu đạt mức độ tốt và khá là73,17%, trung bình là 21,95%, kém là 4,88% Hiệu quả điều trị là 95,12%.Hàm lượng acid uric máu trung bình của các bệnh nhân trong nhóm nghiên cứugiảm từ 532,51 ± 67,8μmol/l xuống còn 414,44 ± 59,02μmol/l (p < 0,05) [72].Hoàng Văn Bính (2008) nghiên cứu tác dụng của bài thuốc “GLP hạ aciduric máu” trong điều trị bệnh gút (thành phần: Huyền sâm, rễ cây Dây gối,Thạch vĩ, Ý dĩ, Uy linh tiên, Kê huyết, Nấm linh chi, Kim ngân hoa, Phòng kỷ,Thiên niên kiện, Bạch hoa xà thiệt thảo, Đương quy) Bệnh nhân được chiathành 2 nhóm: nhóm 1 gồm 30 bệnh nhân được chẩn đoán đợt cấp của gút mạntính, nhóm 2 gồm 30 bệnh nhân được chẩn đoán gút mạn tính Sau 30 ngàyđiều trị, hiệu quả hạ acid uric máu của tất cả bệnh nhân được phân loại theo A,

B, C, D Loại A: 16,66% bệnh nhân có nồng độ acid uric giảm trên 30% so với

trước điều trị Loại B: 51,56% bệnh nhân có nồng độ acid uric giảm từ 15-30%.Loại C: 26,66% bệnh nhân có nồng độ acid uric giảm dưới 15% Loại D: 5,0%bệnh nhân có nồng độ acid uric không giảm hoặc tăng Hiệu quả điều trị chung

Bệnh viện Trung y Thiên Tân (2001) nghiên cứu bài thuốc “Bạch hổgia quế chi thang” hợp “Tứ diệu tán” để điều trị viêm khớp do gút, so sánhvới nhóm chứng điều trị bằng colchicin, kết quả cho thấy: trong 58 bệnh nhân

ở nhóm nghiên cứu điều trị bằng thuốc YHCT, hiệu quả tốt chiếm 65,61%,hiệu quả khá chiếm 24,14%, không hiệu quả là 10,35% Ở nhóm chứng, hiệuquả tốt là 40%, hiệu quả khá chiếm 33,33%, không hiệu quả là 26,67% Sựkhác biệt giữa 2 nhóm có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) [74]

Nguyễn Minh Hà (2005) nghiên cứu bài thuốc “Thống phong hoàn”điều trị tăng acid uric máu và bệnh gút (Thành phần: Sinh địa, Xích thược,Đương quy, Xuyên khung, Đào nhân, Hồng hoa) Đối tượng nghiên cứu lànhững bệnh nhân được chẩn đoán gút mạn tính và tăng acid uric máu đơnthuần Bệnh nhân được chia vào hai nhóm: nhóm nghiên cứu dùng “Thốngphong hoàn” và nhóm chứng dùng allopurinol Sau điều trị nhận thấy, “Thốngphong hoàn” có tác dụng hạ acid uric máu trên bệnh nhân gút và bệnh nhântăng acid uric máu đơn thuần Hiệu quả điều trị rõ rệt và khá chiếm 76,3%; hiệu quả trung bình: 18,3%; không hiệu quả chiếm 5,4% Sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p < 0,05) [54]

La Kỳ (2012) dùng celebrex và natribicarbonat, kết hợp “Thống phongphương” (thành phần: Thổ phục linh, Tỳ giải, Trạch tả, Xuyên ngưu tất, Đansâm, Phục linh, Ý dĩ, rễ Hổ trượng, Thương truật, Uy linh tiên, Hán phòng kỷ,

Kê huyết đằng, Xuyên khung, Đan bì) điều trị 32 bệnh nhân gút, nhóm chứngdùng celebrex và natribicarbonat Kết quả cho thấy, tỷ lệ đạt hiệu quả tốt củanhóm nghiên cứu là 96,88%, của nhóm chứng là 75,0% Tỷ lệ tái phát củanhóm nghiên cứu là 3,22%, nhóm chứng là 20,8% [75]

Lý Mỹ Hữu, Sái Xảo Mẫn (2013) dùng Narcaricin kết hợp “Tứ vậtthang” gia vị điều trị 30 bệnh nhân gút mạn tính, nhóm chứng dùngNarcaricin Sau điều trị, tỷ lệ hiệu quả của nhóm nghiên cứu là 93,3%, nhómchứng là 53,3% [76]

Chu Phi, Âu Dương Quế Lâm (2013) dùng “Tứ diệu tán” gia vị kết hợpcolchicin điều trị 49 bệnh nhân gút có tăng acid uric máu, đối chứng vớinhóm dùng colchicin đơn thuần, theo dõi trong thời gian điều trị cho thấy,nhóm dùng “Tứ diệu tán” gia vị và colchicin làm giảm các tác dụng khôngmong muốn của thuốc xuống còn 8,2% Tác dụng này ở nhóm dùng colchicinđơn thuần là 22,4% [77]

Mông Khang Long, Nhậm Huệ Bình (2013) dùng colchicin, allopurinolkết hợp với “Tuyên tý thang” điều trị 116 bệnh nhân gút cấp, đồng thời tiến hành

so sánh với nhóm chứng dùng allopurinol đơn thuần Sau điều trị, độ lắng hồngcầu và CRP ở nhóm nghiên cứu đều giảm, trong khi nhóm chứng chỉ có CRPgiảm [78]

1.5 TỔNG QUAN VỀ THUỐC NGHIÊN CỨU

1.5.1 Nguồn gốc xuất xứ

Bài thuốc “Tứ diệu” được ghi trong sách “Phương tễ học” gồm:Hoàng bá, Thương truật, Ngưu tất, Ý dĩ, có tác dụng thanh nhiệt, lợi thấp, thưcân, tráng cốt, chủ trị các chứng yếu mỏi do thấp nhiệt với biểu hiện tê yếuhai chân [79] Trên lâm sàng, nhiều thầy thuốc YHCT trong và ngoài nước

đã vận dụng bài thuốc Tứ diệu để chữa nhiều chứng bệnh khác nhau và đãthu được kết quả tốt

Thuốc nghiên cứu cốm tan Tứ diệu tán được xây dựng trên cơ sở bài

Tứ diệu cổ phương, có một số thay đổi sau:

Thay đổi vị thuốc Hoàng bá bắc, Ngưu tất bắc bằng Hoàng bá nam và

Ngưu tất nam nhằm chủ động nguồn dược liệu sản xuất thuốc

Thay đổi về liều lượng: Ý dĩ tăng liều từ 10 gam lên 40 gam, Ngưu tất

tăng liều từ 10 gam lên 30 gam, Hoàng bá và Thương truật đều tăng liều từ 10gam lên 15 gam Việc gia tăng liều lượng của các vị thuốc nhằm mục đíchtăng cường tác dụng bài trọc, trừ thấp, thanh nhiệt, hoạt huyết Thương truật,Hoàng bá trong cốm tan Tứ diệu tán có tác dụng thanh nhiệt, táo thấp,trừ thấp nhiệt hạ chú, gây sưng, nóng, đỏ, đau Ngưu tất hoạt huyết, dẫnthuốc tới nơi bị bệnh Toàn phương có tác dụng bài trọc, trừ thấp, thanhnhiệt, hoạt huyết nên có thể dùng cho thể đàm trệ huyết ứ và thể phongthấp nhiệt của Thống phong

Thay đổi về dạng thuốc: Dạng thuốc YHCT được dùng phổ biến nhất là

dạng thuốc sắc Tuy nhiên, dạng thuốc này không tiện dụng vì phải mất thờigian sắc thuốc, bảo quản trong môi trường mát và chỉ dùng được trong 1 - 2ngày sau sắc Để tạo thuận lợi trong sử dụng và bảo quản thuốc, chúng tôichuyển dạng thuốc sang cốm tan, đóng gói Cách sử dụng dễ dàng, chỉ cầnhòa cốm tan vào trong 120ml nước nóng là có thể sử dụng Thời gian bảoquản dài Do vậy thích hợp cho các bệnh nhân mắc bệnh gút man tính

1.5.2 Thành phần cấu tạo của bài thuốc

Bảng 1.2 Thành phần của bài thuốc cổ phương và cốm tan Tứ diệu tán

Thứ tự Bài thuốc cổ phương Bài thuốc nghiên cứu

Vị thuốc Liều (gam) Vị thuốc Liều (gam)

4 Thương truật bắc 10 Thương truật bắc 15

1.5.3 Các vị thuốc

1.5.3.1 Ý dĩ

- Tên khác: Giải lễ, Dĩ thực, Dĩ mễ, Dĩ nhân, Ý mễ nhân, Ngọc mễ

- Tên khoa học: Semen Coicis

- Thuộc họ Lúa (Poaceae)

- Bộ phận dùng: Nhân khô (Semen Coicis)

- Tính vị quy kinh: Vị ngọt, nhạt; tính hơi hàn; quy vào kinh tỳ, thận, phế

- Công dụng: Kiện tỳ, thẩm thấp, lợi niệu.

+ Lợi thủy: Trị các bệnh phù thũng, bí tiểu tiện, chứng tiểu buốt rắt + Kiện tỳ hóa thấp: trị bệnh tỳ hư, tiêu hóa kém, tiết tả

+ Trừ tà khí ở gân xương, lợi trường vị, tiêu thủy thũng.

+ Trị phong nhiệt, gân mạch co rút Điều trị phế khí hư, ho, đờm nghịch lên + Giải độc tiêu viêm: thanh nhiệt giải độc, kết hợp Kim Ngân hoa trị

mụn nhọt

- Thành phần hóa học: hạt Ý dĩ có tinh bột, protein, các acid amin Các

nhóm chất được phân lập từ hạt Ý dĩ gồm: coixenolid, các policosanol, cácphytosterol, các hợp chất lactam, hợp chất phenol, polysaccharide coixan A,

B, C và acid béo [13]

- Tác dụng dược lý:

+ Tác dụng đối với hệ hô hấp: Dầu trích từ Ý dĩ nhân với liều tương

ứng có tác dụng lên hệ hô hấp, liều thấp gây kích thích hô hấp, liều cao ức chế

hô hấp Ý dĩ cũng có tác dụng làm giãn phế quản

+ Tác dụng trên tế bào khối u: Dịch chiết methanol trong hạt Ý dĩ có

tác dụng ức chế tế bào ung thư phổi A549 thông qua tác dụng ngăn chặn vòng

tế bào và tự hủy tế bào [80]

+ Tác dụng trên cơ vân, cơ trơn: Dầu trích Ý dĩ có tác dụng làm cho cơ

vân giảm và ngừng co bóp Chất coixol cũng có tác dụng gây giãn cơ trơn

+ Tác dụng chống dị ứng, chống oxy hóa, tác dụng trên chuyển hóa glucose và lipid máu: Ba hợp chất coixan A, B, C được phân lập từ dịch chiết

hạt Ý dĩ có tác dụng hạ đường huyết trên chuột gây đái tháo đường do có khảnăng bảo vệ các tế bào β tuyến tụy [81]

+ Tác dụng ức chế sự hình thành sỏi tiết niệu: acid p-coumaric trong

hạt Ý dĩ có tác dụng ức chế giai đoạn tạo nhân, lớn lên và kết tập tinh thể sỏi,

ức chế sự gắn của tinh thể vào tế bào biểu mô ống thận, ức chế sự hình thànhtinh thể calci oxalate tùy thuộc nồng độ acid p-coumaric [82]

- Liều dùng: từ 5 - 60 gam

1.5.3.2 Ngưu tất nam

- Tên khác: Cây Cỏ xước, hoài Ngưu tất

- Tên khoa học: Radix Achyranthes asperae

- Thuộc họ Rau dền (Amaranthaceae)

- Bộ phận dùng: Rễ củ

- Tính vị quy kinh: Vị chua, đắng; tính bình; quy kinh can, thận

- Công dụng: Hoạt huyết, điều kinh, lợi niệu, thông lâm, bổ can thận,

khứ phong thấp

+ Hoạt huyết thông kinh hoạt lạc: dùng trong các trường hợp kinh

nguyệt không đều, bế kinh

+ Bổ can thận, thư cân, mạnh gân cốt: dùng trong các bệnh đau khớp,

đau lưng, chân tay co quắp

+ Lợi niệu trừ đàm: chữa tiểu buốt, tiểu rắt, tiểu tiện có sỏi.

+ Giáng áp: chữa chứng huyễn vựng, làm giảm cholesterol trong máu,

xơ vữa động mạch

- Thành phần hóa học: Betaine, achyrathine, amino acid, β-ecdysone,

stigmasterol, acid linoleic [83] Trong rễ Ngưu tất có chứa chất saponin,polysaccharide, ketosteroid và β-sitosterol [84]

- Tác dụng dược lý:

+ Tác dụng chống viêm, tăng cường miễn dịch: Saponin trong rễ Ngưu

tất có tác dụng ức chế các cytokine gây viêm, giúp làm giảm sưng và viêmkhớp, nâng cao ngưỡng chịu đau của chuột, làm chậm sự tiến triển của quátrình hủy xương [85], [86] Ngưu tất còn có tác dụng ức chế sự hoạt hóa cácenzym Scr và Syk kinase, từ đó ức chế sản sinh NF-κB đồng thời ức chế kíchB đồng thời ức chế kíchhoạt yếu tố gây viêm IL-1β, COX 2 [87]

+ Tác dụng hạ cholesterol máu, hạ huyết áp, hạ đường huyết: Bidentin

(dạng viên bào chế từ saponin toàn phần của Ngưu tất) có tác dụng hạcholesterol máu [88] Achyranthine, một alkaloid hòa tan trong nước được phânlập từ rễ Ngưu tất có tác dụng hạ huyết áp, giãn mạch [84] Rễ Ngưu tất có tácdụng hạ đường huyết ở chuột gây tăng đường huyết trên thực nghiệm [84]

+ Tác dụng chống virus: Acid oleanolic trong rễ Ngưu tất có tác dụng

ức chế virus Herpes typ 1 và 2 [89]

+ Tác dụng ức chế các tế bào ung thư: Cao rễ Ngưu tất có tác dụng

kích hoạt chu trình gây chết tế bào theo cơ chế ngưng tụ chromatin và phânđoạn ADN trong các tế bào ung thư đại tràng [90]

+ Tác dụng lợi tiểu: Achyranthine có tác dụng lợi tiểu trên chuột nhắt

trắng, tuy nhiên không làm thay đổi pH niệu [91]

+ Tác dụng co cơ trơn tử cung: Saponin có tác dụng tăng co bóp tử

cung, có thể gây phá huyết và làm đông vón albumin [92]

- Liều dùng: từ 5 - 60 gam

1.5.3.3 Hoàng bá nam

- Tên khác: Núc nác, nam Hoàng bá

- Tên khoa học: Cortex Oroxyli

- Bộ phận dùng: Vỏ thân đã phơi hay sấy khô của cây Hoàng bá

- Tính vị quy kinh: Vị đắng tính hàn; quy kinh thận, bàng quang

- Công dụng: Thanh nhiệt, giải độc, trừ thấp chủ yếu ở hạ tiêu

+ Tư âm giáng hỏa: Dùng khi âm hư sinh nhiệt, phát sốt, đau nhức

trong xương, đạo hãn, di tinh do thận hỏa

+ Thanh nhiệt táo thấp: Dùng khi hạ tiêu thấp nhiệt, như bàng quang

thấp nhiệt dẫn đến tiểu ngắn, đỏ, buốt; tiểu rắt Nếu hoàng đản thấp nhiệt thìphối hợp Nhân trần, Chi tử; Nếu thấp nhiệt ở vị tràng gây tiết tả lỵ, đại tiện ra

mủ, phối hợp thêm Hương liên, Mộc hương

+ Giải độc tiêu viêm: Dùng khi cơ thể bị thấp chẩn, mụn nhọt, mẩn

ngứa Nước sắc Hoàng bá dùng để rửa mụn nhọt ngoài da

- Thành phần hóa học: Chủ yếu là các chất thuộc nhóm flavonoid như

baicalein, oroxylin A, chrysin, tetuin, ngoài ra còn tách chiết được các chấtneglectein, apigenin, β-sitosterol, acid tannic Trong đó, vỏ thân chứa acid p-coumaric, vỏ rễ chứa naphtalen, acid ellagic… [93]

- Tác dụng dược lý:

+ Tác dụng lợi tiểu, chống viêm, chống dị ứng: Baicalein, oroxylin A

trong Hoàng bá có tác dụng chống viêm cấp tính do ức chế NF-κB đồng thời ức chế kíchB, từ đó ức

chế giải phóng yếu tố hoạt hóa phản ứng viêm PGE2, IL6, IL-1β [12], [94].Chế phẩm Nunacin bào chế từ vỏ Hoàng bá có hiệu quả trong điều trị bệnhnhân vẩy nến, hen phế quản [93].

+ Tác dụng ức chế các tế bào ung thư: Baicalein có tác dụng ức chế sự

sinh trưởng và phát triền của các tế bào ung thư Baicalein nồng độ 10µM duytrì tác dụng ức chế kéo dài trong 5 ngày sau khi dừng thí nghiệm [95]

+ Tác dụng chống loét dạ dày, chống viêm gan: Chrysin và phân đoạn

n-butanol trong Hoàng bá có tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày, chống loét

trên mô hình in vitro [96] Oroxylin-B có tác dụng bảo vệ gan bị tổn thương

bởi paracetamol, chống viêm gan cấp gây nên bởi CCI4, đồng thời làm giảmchỉ số AST, ALT, bilirubin nhiều hơn so với nhóm chứng [97]

+ Tác dụng cải thiện hoạt động miễn dịch: Phân đoạn n-butanol trong

rễ Hoàng bá có tác dụng kích thích hoạt động miễn dịch dịch thể và miễn dịch

tế bào [97]

- Liều dùng: từ 5 - 30 gam

1.5.3.4 Thương truật

- Tên khác: Xích truật, Mao truật

- Tên khoa học: Rhizoma Atractylodis.

- Bộ phận dùng: Thân rễ

- Tính vị quy kinh: Vị cay, đắng; tính ấm; quy kinh tỳ và vị

- Công dụng: Tán hàn giải biểu, táo thấp, kiện tỳ, giải độc, trừ đàm

+ Tác dụng hóa thấp kiện tỳ: Trị thấp khuẩn tỳ vị, bụng đầy trướng,

buồn nôn, ăn uống chậm tiêu

+ Trừ phong thấp: Dùng trong các trường hợp phong thấp, đau nhức

xương khớp, tê bì cơ nhục

+ Làm sáng mắt: Trị bệnh mờ mắt.

+ Tác dụng lợi tiểu, phát hãn, tiêu viêm, tiêu đờm.

- Thành phần hóa học: Chủ yếu là hinesol hoặc hỗn hợp β-eudesmol và

atractylon

- Tác dụng dược lý:

+ Tác dụng kích thích tiêu hóa, chống loét dạ dày do ức chế bơm

proton H+- K+ATPase của hinesol

+ Tác dụng hạ đường huyết do glycosid kali atractylat trong Thương

truật làm hạ đường huyết, giảm lượng glycogen trong gan

+ Tác dụng tăng miễn dịch, kháng nấm: Polysaccharide có tác dụng

điều chỉnh hệ thống miễn dịch trong đường ruột, chống nấm candida albicans

+ Tác dụng chống viêm, bảo vệ tế bào gan: β-eudesmol và atractylon

có tác dụng bảo vệ tế bào gan [11]

- Liều dùng: từ 5 - 40 gam

CHƯƠNG 2 CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU

2.1.1 Thuốc dùng trong nghiên cứu

2.1.1.1 Thuốc dùng trong phác đồ nền

 Thuốc hạ acid uric máu: allopurinol

Dạng thuốc: Viên nén

Trình bày: Viên nén 300mg được đóng trong vỉ 10 viên

Thành phần: Mỗi viên nén chứa 300mg allopurinol và tá dược vừa đủ.Hãng phân phối: Công ty cổ phần Xuất nhập khẩu Domesco Đồng Tháp.Liều dùng: Uống 01 viên/ngày, sau bữa ăn Thời gian điều trị là 30 ngày

 Thuốc chống viêm không steroid: Mofen

Dạng thuốc: Viên nén

Trình bày: Viên nén 400mg được đóng trong vỉ 10 viên

Thành phần: Mỗi viên nén chứa 400mg ibuprofen và tá dược vừa đủ.Hãng phân phối: Medopharm - Ấn Độ

Liều dùng: Bệnh nhân đợt cấp có thể dùng trong tối đa 5 ngày, mỗi lầnuống 01 viên, 2 - 3 lần mỗi ngày

2.1.1.2 Thuốc nghiên cứu

 Thuốc nghiên cứu: Cốm tan Tứ diệu tán

Dạng thuốc: Dạng cốm tan

Dạng trình bày: Gói 7,5g được đóng trong hộp 20 gói

Thành phần một gói cốm tan 7,5g có 1,13g cao khô Ngưu tất nam; 0,56gcao khô Hoàng bá nam; 1,5g cao khô Ý dĩ; 0,56g cao khô Thương truật; tádược vừa đủ 7,5g

Nơi sản xuất: Khoa Dược/Viện Y học cổ truyền Quân đội, thuốc đạttiêu chuẩn cơ sở do Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương - Bộ Y tế chứngnhận [Phụ lục 11].

Thành phần: Một gói chứa 7,5g lactose và tá dược vừa đủ

Nơi sản xuất: Khoa Dược/Viện Y học cổ truyền Quân đội

Quy trình bào chế [Phụ lục 10]

Liều dùng: Bệnh nhân được uống mỗi lần 1 gói, 2 lần mỗi ngày, trướcbữa ăn 1 giờ, trong 30 ngày

2.1.2 Hóa chất, phương tiện nghiên cứu trên thực nghiệm

2.1.2.1 Các hóa chất và thuốc dùng trên thực nghiệm

- Aspirin 100mg (100 viên nén của Công ty Cổ phần Traphaco),codein phosphate (Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương), carrageenin,formaldehyd, dung dịch natriclorid 0,9%, acid uric (công ty A JohnsenMatthey, Đức), natri hydroxyd (Sigma-Aldrich, Đức), viên nén indometacin(công ty cổ phần dược phẩm TW 1), viên nén Allopurinol STADA® 300