Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn dược dụng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN GIANG NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP VÀ TINH CHẾ MAFENID ACETAT ĐẠT TIÊU CHUẨN DƯỢC DỤNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN GIANG NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP VÀ TINH CHẾ MAFENID ACETAT ĐẠT TIÊU CHUẨN DƯỢC DỤNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 9720202 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Đình Luyện HÀ NỘI, NĂM 2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác NCS Nguyễn Văn Giang LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc PGS.TS Nguyễn Đình Luyện, người Thầy tận tình dìu dắt, bảo, hướng dẫn, giúp đỡ có động viên sâu sắc tơi để tơi có động lực hồn thành luận án Tơi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến cố PGS.TS Đỗ Hữu Nghị, TS Nguyễn Văn Hân, TS Nguyễn Văn Hải tồn thể thầy giáo, đồng nghiệp Bộ môn Công nghiệp dược – ĐH Dược Hà Nội ủng hộ động viên suốt q trình nghiên cứu Tơi xin gửi lời cảm ơn đến gúp đỡ, cộng tác Thầy cơ, anh chị Q có quan: Chương trình hóa dược – Bộ Cơng thương, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm khoa học Cơng nghệ Việt Nam, Khoa hóa học – Đại học Khoa học tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội, Viện Công nghệ dược phẩm quốc gia, Viện bỏng Quốc gia Lê Hữu Trác Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Phịng chức năng, Bộ mơn chuyên ngành công nghệ dược phẩm bào chế thuốc – Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tơi q trình học tập hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơn đến học viên cao học, hệ sinh viện dược K65, K66, K66 làm việc để hoàn thành kết luận án Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến vợ hai tôi, bố mẹ, người thân, bạn bè người động viên động lực giúp tơi phấn đấu để hồn thành luận án NCS Nguyễn Văn Giang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan mafenid acetat 1.1.1 Cấu trúc tính chất hố lý 1.1.2 Tác dụng dược lý ứng dụng điều trị 1.2 Tổng quan phương pháp tổng hợp mafenid 1.2.1 Phương pháp Klarer cộng 1.2.2 Phương pháp Angyal (1950) 1.2.3 Phương pháp Miller (1940) 10 1.2.4 Phương pháp Nikulina (1976) 11 1.2.5 Phương pháp Momose 12 1.2.6 Phương pháp tổng hợp Masao (1944) 13 1.2.7 Phương pháp Reed cộng 14 1.2.8 Phương pháp tạo muối mafenid acetat 14 1.3 Một số trình tạo nhóm sulfonyl clorid (-SO2Cl) 14 1.3.1 Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid trình clorosulfo hóa 15 1.3.2 Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid từ acid sulfonic dẫn chất 17 1.3.3 Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid phản ứng oxy hóa 17 1.3.4 Một số phương pháp khác 18 1.4 Một số q trình tạo nhóm amin bậc (-NH2) 19 1.4.1 Khử hóa nhóm nitro (-NO2) 20 1.4.2 Khử hóa oxim 21 1.4.3 Khử hóa amid 21 1.4.4 Khử hóa azid 21 1.4.5 Amin hóa khử (alkyl hóa khử) 22 1.4.6 Alkyl hóa khử amin (phản ứng Leuckart) 22 1.4.7 Khử hóa nitril 23 1.4.8 Thủy phân amid 23 1.4.9 Thủy phân dẫn chất N-alkylphthalimid (Gabriel) 23 1.4.10 N-Alkyl hóa dẫn chất alkyl halogenid với amoniac 24 1.4.11 Phản ứng hexamin dẫn chất alkyl halogenid (phản ứng Delépine) 24 1.4.12 Thoái phân Hofmann 25 1.4.13 Thoái phân acyl azid (chuyển vị Curtius) 25 1.4.14 Thoái phân acid hydroxamic (chuyển vị Lossen) 26 1.4.15 Phản ứng acid hydrazoic hợp chất carbonyl (chuyển vị Schmidt) 26 1.4.16 Thủy phân isocyanat, isothiocyanat, urethan ure 27 1.4.17 Một số phương pháp khác 27 1.5 Phân tích lựa chọn phương pháp tổng hợp mafenid acetat 28 Chương NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 31 2.1.1 Thiết bị, dụng cụ 31 2.1.2 Nguyên vật liệu hoá chất 32 2.2 Nội dung nghiên cứu 33 2.3 Phương pháp nghiên cứu 34 2.3.1 Phương pháp tổng hợp hóa học 34 2.3.2 Các phương pháp đánh giá độ tinh khiết chất trung gian sản phẩm 36 2.3.3 Phương pháp phân tích cấu trúc 37 2.3.4 Phương pháp kiểm nghiệm chất lượng sản phẩm 37 2.3.5 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định sản phẩm tổng hợp 38 Chương 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ .39 3.1 Tổng hợp mafenid acetat từ ngun liệu khác quy mơ phịng thí 39 3.1.1 Tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylacetamid 39 3.1.2 Tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylphthalimid 68 nghiệm 3.1.3 Tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylsuccinimid 75 3.1.4 Tổng hợp mafenid acetat qua diamid (succinamid phthalamid) 87 3.2 Nghiên cứu tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn hàm lượng theo USP 38 dung môi EtOH 95% 92 3.2.1 Khảo sát nhiệt độ kết tinh 92 3.2.2 Khảo sát số lần kết tinh lại 93 3.3 So sánh phương pháp tổng hợp mafenid acetat từ N-benzylacetamid, Nbenzylsuccinimid N-benzylphthalimid quy mơ phịng thí nghiệm 95 3.4 Nâng cấp quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 100 g/mẻ 96 3.4.1.Tổng hợp mafenid acetat quy mô 100 g/mẻ qua trung gian Nbenzylacetamid 96 3.4.2 Tổng hợp mafenid acetat quy mô 100 g/mẻ qua trung gian Nbenzylsuccinimid 102 3.4.3 Nghiên cứu tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn USP 38 quy mô 100 g/mẻ 104 3.5 Nâng cấp quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 1000 g/mẻ 105 3.5.1 Tổng hợp mafenid acetat quy mô 200 g/mẻ qua trung gian Nbenzylsuccinimid 105 3.5.2 Triển khai quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 500 g/mẻ 111 3.5.3 Triển khai tổng hợp mafenid acetat quy mô 1000 g/mẻ qua trung gian Nbenzylsuccinimid 116 3.6 Kiểm nghiệm sản phẩm tổng hợp theo USP 38 131 3.6.1 Kết kiểm nghiệm sản phẩm mafenid acetat tổn hợp quy mô 100 g/mẻ 131 3.6.2 Kết kiểm nghiệm mẫu mafenid acetat tổng hợp quy mô 1000 g/mẻ 132 3.7 Kết nghiên cứu độ ổn định mafenid acetat tổng hợp 133 3.7.1 Điều kiện lão hoá cấp tốc 133 3.7.2 Điều kiện thực 134 3.7.3 Dự đoán tuổi thọ sản phẩm 136 Chương 4: BÀN LUẬN 137 4.1 Về phản ứng tổng hợp hoá học 137 4.1.1 Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylacetamid 137 4.1.2 Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian Nbenzylphthalimid 143 4.1.3 Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian diamid 144 4.1.4 Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian Nbenzylsuccinimid 145 4.2 Về trình tinh chế sản phẩm mafenid acetat 151 4.3 Về cấu trúc chất tổng hợp 152 4.3.1 Về cấu trúc chất trung gian theo đường N-benzylacetamid 152 4.3.2 Về cấu trúc chất trung gian theo đường N-benzylsuccinimid154 4.3.3 Về cấu trúc mafenid acetat 156 4.4 Về độ ổn định sản phẩm mafenid acetat tổng hợp 157 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 159 KẾT LUẬN 159 KIẾN NGHỊ 159 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT Ký hiệu Chú giải Phổ cộng hưởng từ C-13 13 Ac Acetyl AR Thuốc thử phân tích (Analytical reagent) CTCT Công thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử d Doublet DMF Dimethylformamide Et Ethyl 10 GC Sắc ký khí (Gas chromatography) 11 HPLC 12 IPA Isopropanol 13 IR Hồng ngoại (Infrared) 14 KL Khối lượng 15 MS Phổ khối (Mass spectrometry) 16 Rf Hệ số lưu giữ (Retention factor) 17 s Singlet 18 SKLM Sắc ký lớp mỏng 19 Ts Tosyl (p-methylphenyl) 20 TT-BYT Thông tư – Bộ Y tế 21 USP 38 Dược điển Mỹ 38 (United States Pharmacopeia 38) 22 UV Tử ngoại (Ultraviolet) 23 νmax Dao động hóa trị cực đại C-NMR H-NMR (Carbon-13 nuclear magnetic resonance) Phổ cộng hưởng từ proton (Proton nuclear magnetic resonance) Sắc ký lỏng hiệu cao (High-performance liquid chromatography) DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Tên sơ đồ STT Trang Sơ đồ 1.1 Sơ đồ tổng hợp mafenid base từ N-benzylacetamid Sơ đồ 1.2 Sơ đồ tổng hợp mafenid hydroclorid từ ethyl phenylacetat Sơ đồ 1.3: Tổng hợp mafenid base từ N-benzylurethan Sơ đồ 1.4: Tổng hợp mafenid hydroclorid qua trung gian imin Sơ đồ 1.5: Tổng hợp mafenid hydroclorid từ phenylnitromethan Sơ đồ 1.6: Tổng hợp mafenid base từ 4-(bromomethyl)benzensulfonamid Sơ đồ 1.7: Tổng hợp mafenid base từ amin 10 Sơ đồ 1.8: Sơ đồ tổng hợp mafenid base từ p-toluensulfonyl clorid 9 Sơ đồ 1.9: Sơ đồ tổng hợp mafenid hydroclorid từ sulfanilamid 10 10 Sơ đồ 1.10: Tổng hợp p-cyanobenzensulfonamid từ acid 4- sulfamoylbenzoic 11 11 Sơ đồ 1.11: Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid 12 12 Sơ đồ 1.12: Tổng hợp mafenid base từ p-toluensulfonamid 12 13 Sơ đồ 1.13: Sơ đồ tổng hợp mafenid hydroclorid từ N-benzylphthalimid 13 14 Sơ đồ 1.14: Sơ đồ phản ứng tổng hợp phthalimid 13 15 Sơ đồ 1.15: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian Nbenzylsuccinimid 14 16 Sơ đồ 1.16: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian Nbenzylsuccinimid 29 17 Sơ đồ 1.17: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian p(hydroxymethyl)benzensulfonamid 29 18 Sơ đồ 1.18: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian diamid 30 19 Sơ đồ 1.19: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid sử dụng muối diazoni 30 20 Sơ đồ 2.1 Sơ đồ phản ứng tổng hợp mafenid acetat sử dụng phản ứng Ritter 21 Sơ đồ 2.2 Sơ đồ phản ứng tổng hợp mafenid acetat từ anhydrid phthalic 35 22 Sơ đồ 2.3 Sơ đồ phản ứng tổng hợp mafenid acetat từ acid succinic 36 34-35 Phụ lục 66: Phổ 13C-NMR dẫn chất phthalamid XIIb Phụ lục 67: Phổ IR dẫn chất sulfonamid XIIIa Phụ lục 68: Phổ MS dẫn chất sulfonamid XIIIa Phụ lục 69: Phổ 1H-NMR dẫn chất sulfonamid XIIIa Phụ lục 70: Phổ 13C-NMR dẫn chất sulfonamid XIIIa Phụ lục 71: Phổ MS dẫn chất sulfonamid XIIIb Phụ lục 72: Phổ 1H-NMR dẫn chất sulfonamid XIIIb Phụ lục 73: Phiếu kiểm nghiệm mafenid acetat (quy mô 100 g/mẻ) Phụ lục 74: Phiếu kiểm nghiệm mafenid acetat (quy mô 1000 g/mẻ) ... Nghiên cứu tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn USP 38 quy mô 100 g/mẻ 104 3.5 Nâng cấp quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 1000 g/mẻ 105 3.5.1 Tổng hợp mafenid acetat quy mô... trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 200 g/mẻ - Cải tiến nâng cấp quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mơ 500 g/mẻ 33 - Nghiên cứu nâng cấp quy trình tổng hợp mafenid acetat ổn định quy mô 1000... đồ quy trình tổng hợp mafenid base từ imin IV quy mơ 1000 g/mẻ Hình 3.6 Sơ đồ quy trình tổng hợp mafneid acetat từ mafenid base quy mô 1000 g/mẻ Hình 3.7 Sơ đồ quy trình tổng hợp mafenid acetat