LUAN VAN THAC SI HOA HOC

MỞ ĐẦU Anilin amin thơm quan trọng, phát lần vào năm 1826, chưng cất khan phẩm màu inđigo Sau chưng cất từ nhựa than đá (1834) Zinin tổng hợp từ Nitrobenzen (1842) Từ tới nay, anilin chứng minh tầm quan trọng công nghiệp sản xuất dược phẩm, phẩm nhuộm đặc biệt quan trọng ngành tổng hợp hữu Đã từ lâu, nhà tổng hợp hữu dùng aniline dẫn xuất chúng để tổng hợp hợp chất thơm (các dẫn xuất aminophenol, tạo chất trung gian muối điazoni…), hợp chất dị vòng (phenoxazin, phenthiazin, benzimidazol, quinolin, ) Trong đó, hợp chất hữu có chứa hệ quinolin, tropolon thể có hoạt tính sinh học đa dạng Nhiều hợp chất sử dụng làm thành phần số loại thuốc lưu hành thị trường Quinin (thuốc chống sốt rét), Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin acrikhin (thuốc chống sốt rét), Colsamin (thuốc chống mụn nhọt, khối u), Colchicin (chống bệnh gút) Những cơng trình Zhe-Shan Quan, Rui-Hua Guo, Hitomi Suzuki, Maria Koufaki, Minkin V.I, Redington RL, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Đình Triệu.v.v cho thấy nhiều nhà hóa học nước giới tập trung nghiên cứu lĩnh vực Chính vậy, chúng tơi lựa chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp số hợp chất vòng thơm, dị vòng từ dẫn xuất anilin” nhằm nghiên cứu tổng hợp thêm hợp chất làm sở tăng thêm lựa chọn ngành cơng nghiệp có liên quan tới chúng Mục tiêu đề tài nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất quinolin đặc biệt dẫn xuất tropolon chúng từ anilin tương ứng Nghiên cứu xác định cấu trúc sản phẩm phương pháp phổ tin dùng CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 QUINOLIN [1,2,3,11,12] 1.1.1 Giới thiệu chung quinolin Quinolin biết đến từ năm 1834 Runge tách từ nhựa than đá [14] Từ đến nay, hố học hợp chất dị vòng quinolin phát triển mạnh đem lại nhiều kết đáng quan tâm, đặc biệt hoá dược Mặc dù quinolin có nhựa than đá, song hợp chất thiên nhiên quan trọng chứa khung quinolin ankaloit Trong vỏ dễ Cinchona officinalis có hàng chục ankaloit, có hai cặp đối quang đáng ý cặp cinconin/ cinconiđin cặp quinin/quiniđin [3]: H H HO H R (S) (R) H H N HO R , N H (R) (S) N , N R = H, ( 8R,9S); Cinconin R= OCH3, (8R, 9S); Quinidin R = H, ( 8S,9R); Cinconidin R= OCH3, (8S, 9R); Quinin Quinin thuốc trị sốt rét, người ta biết dùng chế phẩm từ đầu kỉ XVII, phải 100 năm sau (1944) Woodward tổng hợp toàn phần Các dẫn xuất 8-hiđroxiquinolin thường có biểu hoạt tính sinh học khác nhau, đặc biệt hoạt tính diệt khuẩn, diệt nấm Đó phức selat 8hiđroxiquinolin, dẫn xuất halogen nhiều dẫn xuất khác Thí dụ: COOCH3 Br N Cl OH I OH N Cl N COCH3 Phức selat 8-hiđroxiqunolin với đồng (II) dùng để phòng nấm mốc cho da thuộc; 5-cloro-7-iođo-8-hiđroxiquinolin chất diệt khuẩn lị Một dẫn xuất amioacriđin, mang tên thương mại acranil, có tính kháng virut: Cl N OCH3 NHCH2CH(OH)CH2N(C2H5)2.2HCl Để trừ giun sán cho vật nuôi, người ta dùng số dẫn xuất quinolin Thí dụ: CH3 (CH3)2N N CH3 N CH CH C6H5 CH3 Cũng có ứng dụng tương tự dẫn xuất aminoacriđin: N CH3O NH2CH[CH2]3NH(C2H5)2 2CH3SO3 CH3 Quinin cinconin hợp chất thiên nhiên chứa vòng quinolin dùng để trị bệnh sốt rét Phỏng theo cấu trúc chất này, người ta thành cơng việc tìm kiếm thuốc tổng hợp có hoạt tính tương tự mà ưu việt hơn, cloquin, plasmoquin, pentaquin,… Cl NHR N N X CH3O NHCH[CH2]3NCH2CH3 CH3 R X = H; R = CH2CH3; Cloquin X = H; R = CH2CH2OH; Hidroxicloroquin X = CH3; R = CH2CH3; Sontoquin R = CH[CH2]3N(CH2CH3)2 ; Plasmoquin CH3 R= [CH2]5NHCH(CH3)2; Pentaquin Một số dẫn xuất acriđin biểu hoạt tính chống sốt rét Thí dụ: Cl [CH2]3N(CH3)2 N N OCH3 CH3 NHCH[CH2]3N(CH2CH3)2 CH3 Quinacrin CH3 § imetacrin Một số dẫn xuất khác 4-aminoquinolin có hoạt tính giảm đau, hạ sốt, kháng viêm, hạ huyết áp,…Chẳng hạn 4-amino-6,7-ddimetoxxiquinolin (amquinsin) sản phẩm ngưng tụ với veratranđehit (leniquinsin) tác nhân làm giảm huyết áp: CH3O N CH3O N OCH3 CH3O CH3O N=CH NH2 OCH3 Leniquinsin Amquinsin Acrifavin, hỗn hợp 3,6-điaminoacriđin 3,6-điamino-10metylacriđini clorua, thuốc nhiễm trùng Lí thú p-đimetylaminostirylquinolin muối amoni iođua bậc bốn có tác dụng ức chế phát triển khối u dùng điều trị bệnh máu trắng Cyanin nhóm phẩm nhuộm quan trọng dùng kĩ thuật ảnh màu, chúng chứa cấu trúc có khả hấp thụ ánh sáng vùng khả kiến hồng ngoại Hai chất tiêu biểu cyanin pinacynol: C2H5 N CH N C2H5 I C2H5 C2H5 N N I Pinacinol Cyanin 1.1.2 Một số phương pháp tổng hợp quinolin Có nhiều phương pháp tổng hợp vòng quinolin, đa số xuất phát từ arylamin thơm hợp chất cacbonyl, thực q trình tạo dị vòng thường cách hình thành hai liên kết a, d, song có hình thành liên kết a, c a hay d N a b c d N a C Na C C C Cc d C Na C C N C d C C C 1.1.2.1 Đi từ arylamin hợp chất cacbonyl  ,  -không no Tổng hợp Skraup tổng hợp Doebner-von Miller H NH2 + R H Arylamin N R O Hỵ p chÊt cacbonyl  ,   kh«ng no Quinolin a) Hợp chất cacbonyl  ,  -không no Trong phản ứng Skraup, hợp chất cacbonyl  ,  -không no acrolein sinh từ glixerol nhờ tác dụng axit sunfuric: Dùng trực tiếp acrolein thay cho glixerol khơng được, chủ yếu phản ứng q mãnh liệt Phản ứng Skraup xuất phát từ arylamin glixerol cho phép tổng hợp vòng quinolin khơng có nhóm nhân piriđin Muốn tổng hợp vòng quinolin có nhóm nhân piriđin cần áp dụng phản ứng Doebner-von Miller Trong cơng trình cơng bố (1881), Doebner von Miller cho amin thơm tác dụng với etylen glycol; nhờ có xúc tác axit HCl, điol chuyển thành axetanđehit crotonanđehit: CH2OH CH2OH H+ -2H2O CH3CHO H+ -2H2O CH3CH=CHCHO Có thể thay etylen glicol nguyên liệu tốt axetal CH 3CH(OC2H5)2 paranđehit (CH3CHO)3, nhờ chất xúc tác axit; chất chuyển hóa thành crotonađehit Trong điều kiện hợp chât cacbonyl không no crotonađehit, sản phẩm dị vòng thu 2-metylquinolin (hay quinanlin): R + CH3CH=CHCHO hc CH3CH=CHCH(OC2H5)2 N CH3 R Muốn thu dị vòng 4-metylquinolin (hay lepidin) hợp chất cacbonyl dùng phải metyl vinyl xeton hợp chất khác tạo xeton khơng no q trình phản ứng: R + CH3COCH=CH2 hc CH3COCH2CH2OCH3 hc CH3COCH2CH2Cl N R CH3 Trong phương pháp cải tiến Bayer (1886), hợp chất cacbonyl dùng hỗn hợp đẳng phân tử xeton anđehit, sản phẩm thu dẫn xuất 2,4-hai lần 2,3,4-ba lần quinolin R + R1CHO + R2CH2COR3 N R1 R R2 R1=H, ankyl, aryl; R2=H, ankyl; R3= ankyl, aryl R3 Có phản ứng gần với phản ứng Doeber-von Miller dùng để tổng hợp 6-etoxi-2,2,4-trimetyl-1,2-đihiđroquinolin làm chất chống oxi hóa cơng nghệ thực phẩm Đó phản ứng axeton với p-etoxianilin có chất xúc tác iot axit p-toluensunfonic: H N NH2 C2H5O I2 hc + (CH3)2C=O TsOH C2H5O CH3 CH3 (95%) CH3 Chắc chắn hợp chất trung gian phản ứng mesityl oxit (CH3)2C=CHCOCH3 , thay hợp chất cacbonyl không no cho axeton, phản ứng cho kết tương tự Sản phẩm 1,2-đihiđroquinolin phản ứng chuyển hóa thành 6-etoxi-2,4-đimetylquinolin cách đun nóng với HCl; tách phân tử CH4 b) Amin thơm Trong tổng hợp Skraup tổng hợp Doebner-von Miller , muốn đưa nhóm vào phía vòng benzen, cần sử dụng dẫn xuất anilin Do đóng vòng xảy vị trí ortho trống, nên từ dẫn xuất vị trí thứ anilin ta dẫn xuất vị trí quinolin, từ dẫn xuất vị trí thứ anilin ta dẫn xuất vị trí quinolin: NH2 N Skraup R R R R NH2 N Skraup Tuy nhiên từ dẫn xuất vị trí thứ anilin ta hỗn hợp đồng phân dẫn xuất vị trí quinolin: R NH2 N Skraup R N + R Tỉ lệ hai đồng phân phụ thuộc vào chất nhóm R Nếu R nhóm hoạt hóa mạnh định hướng ortho/para ( tác nhân electrophin) sản phẩm ưu tiên 7-R-quinolin, trái lại R nhóm phản hoạt hóa định hướng meta sản phẩm chiếm ưu 5-R-quinolin Trong trường hợp nhóm R Cl, Br hay I tỉ lệ % hai sản phẩm đồng phân gần tương đương Bảng 1.1: Tỉ lệ % sản phẩm R-quinolin phản ứng Skraup số 3-R-anilin R N(CH3)2 OCH3 OC2H5 C2H5 CH3 Cl Br I COOH NO2 % 5-R-quinolin 25 22 19 25 30 48 46 49 60 78 % 7-R-quinolin 75 78 81 75 70 52 54 51 40 22 Lưu ý amin tham gia phản ứng Skraup naphtylamin, aminopiriđin, aminoquinolin,…Thí dụ: NH2 N NH2 N N N c) Chất oxi hóa hóa chất khác Để tổng hợp vòng quinolin, Skraup dùng H2SO4 đậm đặc làm tác nhân ngưng tụ nitrobenzen làm tác nhân oxi hóa; Doebner von Miller dùng axit clohiđric kẽm clorua, chất oxi hóa hợp chất nitro Ngoài hợp chất nitro nitrobenzen hợp chất nitro ứng với amin thơm, dùng làm tác nhân oxi hóa As2O5, I2, O2, SnCl4, … Trong chất phụ gia thường dùng, đáng kể FeSO H3BO3 ; chất làm ổn định phản ứng (nếu không, phản ứng tỏa nhiệt trở nên mãnh liệt) giúp cho hiệu suất tăng d) Cơ chế phản ứng Cơ chế phản ứng Skraup nghiên cứu tỉ mỉ, kết cho thấy phản ứng gồm giai đoạn sau đây: -Đehiđrat hóa glixerol thành acrolein -Cộng Maichel amin vào nhóm vinyl acrolein cho 3-anilinopropanal -Đóng vòng vào vị trí ortho nhóm amino theo chế electrophin -Đehiđro hóa (oxi hóa) 1,2-đihiđroquinolin sinh sản phẩm cuối quinolin Theo tài liệu [11] chế chi tiết sau: Có thể cho tổng hợp Skraup tìm sớm (1880) trường hợp đặc biệt tổng hợp Doeber-von Miller tổng quát Cơ chế chi tiết phản ứng tổng quát tạo vòng quinolin xuất phát từ arylamin hợp chất cacbonyl  ,  -khơng no trình bày sơ đồ sau: 10 Hình 4: Phổ 1H NMR 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3tropolon 63 Hình 5: Một phần phổ 1H NMR 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tertbutyl)-1,3-tropolon 64 Hình 6: Một phần phổ 1H NMR 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tertbutyl)-1,3-tropolon 65 Hình 7: Phổ 1H NMR 2-(4-clo-6,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3tropolon 66 Hình 8: Một phần phổ 1H NMR 2-(4-clo-6,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tertbutyl)-1,3-tropolon 67 Hình 9: Phổ IR 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)1,3-tropolon 68 Hình 10: Phổ 1H NMR 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tertbutyl)-1,3-tropolon 69 Hình 11: Phổ 1H NMR 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–-1,3tropolon 70 Hình 12: Phổ 1H NMR 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3tropolon 71 Hình 13: Phổ 1H NMR 2-(4-clo-8-metyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tertbutyl)–1,3-tropolon 72 Hình 14: Một phần phổ 1H NMR 2-(4-clo-8-metyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7đi(tert-butyl)–1,3-tropolon 73 Hình 15: Một phần phổ 1H NMR 2-(4-clo-8-metyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7đi(tert-butyl)–1,3-tropolon 74 Hình 16: Phổ 1H NMR 2-(4,7-điclo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)– 1,3-tropolon 75 Hình 17: Một phần phổ 1H NMR 2-(4,7-điclo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7đi(tert-butyl)–1,3-tropolon 76 77 ... 4-amino-6,7-ddimetoxxiquinolin (amquinsin) sản phẩm ngưng tụ với veratranđehit (leniquinsin) tác nhân làm giảm huyết áp: CH3O N CH3O N OCH3 CH3O CH3O N=CH NH2 OCH3 Leniquinsin Amquinsin Acrifavin, hỗn hợp 3,6-điaminoacriđin... Đa số hợp chất thể hoạt tính sinh học quí giá sử dụng làm thành phần số loại thuôc kháng sinh, thuốc chống ung thư, kháng khuẩn [19] Trong số Colchicin chiết xuất từ hoa Colchium autumnale (mọc... không lâu số nhà khoa học đưa phương pháp tổng thể dùng để tổng hợp 4-nitrin-1,2-tropolon theo sơ đồ từ dẫn xuất furan [31] 1.3.4 Phương pháp tổng hợp β-tropolon Năm 1954 số nhà khoa học lần thu