KHẢO sát sử DỤNG COLISTIN tại BỆNH VIỆN NHIỆT đới TRUNG ƯƠNG

Trong khi đó, colistin được đưa vào sử dụng tại bệnh viện từ tháng 8 năm 2011 và cho tới thời điểm nghiên cứu, vẫn chưa có hướng dẫn điều trị cụ thể cho kháng sinh này.. Khảo sát chỉ địn

DOI: 10.13140/RG.2.2.30623.76964

CITATIONS

0

READS 997

2 authors, including:

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

actively monitoring of ADR of ARV View project

drug ultilization of Colistin View project

Thuc Dao Xuan

Hanoi University of Pharmacy

4PUBLICATIONS    0CITATIONS    

SEE PROFILE

All content following this page was uploaded by Thuc Dao Xuan on 10 January 2017.

HÀ NỘI - 2016

1 Bộ môn Dược lâm sàng

2 Bệnh viện Nhiệt Đới Trung Ương

HÀ NỘI – 2016

tôi hoàn thành khóa luận này

Tôi xin cảm ơn bệnh viện Nhiệt Đới Trung Ương, đặc biệt là Ths Nguyễn Thị Đại Phong – trưởng khoa Dược, bệnh viện Nhiệt Đới Trung Ương và Ths Vũ Tuấn Anh – khoa Dược, bệnh viện Nhiệt Đới Trung Ương đã giúp đỡ tôi trong quá trình làm khóa luận tại bệnh viện Tôi xin cảm ơn Phòng Kế hoạch-Tổng hợp và các anh chị trong khoa Dược đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thu thập dữ

liệu tại bệnh viện

Tôi xin chân thành cảm ơn anh Đào Xuân Thức – cựu sinh viên trường Đại

học Dược Hà Nội, là người anh đã tận tình giúp đỡ tôi trong những lúc khó khăn nhất Bên cạnh đó, tôi cũng xin cảm ơn các anh, chị và thầy, cô giáo trong trường,

đặc biệt là chị Nguyễn Thị Thu Thủy và các thầy, cô của bộ môn Dược Lâm Sàng, trường đại học Dược Hà Nội đã luôn nhiệt tình giúp đỡ và truyền đạt cho tôi

những kiến thức quý báu trong quá trình tiến hành khóa luận này

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình và bạn bè tôi, đặc biệt là bố mẹ tôi, là những người đã luôn ở bên cạnh động viên, giúp đỡ tôi trong những lúc tôi mệt mỏi

và chịu nhiều áp lực nhất trong quá trình làm khóa luận này

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Giới thiệu về colistin 3

1.1.1 Cấu trúc hóa học 3

1.1.2 Lịch sử ra đời và sử dụng 3

1.1.3 Dạng thuốc và hàm lượng 4

1.2 Phổ tác dụng, cơ chế tác dụng và đề kháng 4

1.2.1 Phổ tác dụng 4

1.2.2 Cơ chế tác dụng 5

1.2.3 Cơ chế đề kháng 5

1.3 Tính nhạy cảm 5

1.4 Dược động học và dược lực học 6

1.5 Liều và chế độ liều 7

1.5.1 Liều tĩnh mạch 7

1.5.2 Liều khí dung và liều đường uống 11

1.6 Phản ứng bất lợi 12

1.7 Các yếu tố ảnh hưởng lên độc tính trên thận của Colistin 12

1.8 Áp dụng điều trị, chống chỉ định, thận trọng 15

1.9 Phối hợp trong điều trị 16

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 Đối tượng nghiên cứu 19

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 19

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 19

2.1.3 Cỡ mẫu 19

2.2 Phương pháp nghiên cứu 19

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 19

2.2.2 Nội dung nghiên cứu 19

2.3 Phương pháp xử lí số liệu 23

Chương 3 KẾT QUẢ 24

3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 24

3.1.1 Đặc điểm nhân khẩu học 24

3.1.2 Đặc điểm chức năng thận tại thời điểm điều trị colistin 25

3.1.3 Khoa điều trị trong quá trình nằm viện 25

3.1.4 Bệnh mắc kèm 26

3.1.5 Các can thiệp, thủ thuật 27

3.1.6 Đặc điểm vi khuẩn gây bệnh 27

3.1.7 Thời gian nằm viện và điều trị với colistin 31

3.1.8 Kết quả ra viện 31

3.2 Đặc điểm dùng thuốc 32

3.2.1 Đặc điểm chỉ định colistin 32

3.2.2 Vị trí của colistin trong liệu trình kháng sinh 33

3.2.3 Đường dùng của colistin 34

3.2.4 Chế độ liều của colistin đường tĩnh mạch 35

3.2.5 Các kháng sinh phối hợp với colistin trong điều trị 37

3.2.6 Chế độ liều colistin đường khí dung 39

3.2.7 Đặc điểm độc tính trên thận ở bệnh nhân dùng colistin 39

Chương 4 BÀN LUẬN 44

4.1 Đặc điểm chung về bệnh nhân nghiên cứu 44

4.2 Đặc điểm dùng thuốc 47

4.2.1 Chỉ định colistin 47

4.2.2 Vị trí của colistin trong liệu trình điều trị 48

4.2.3 Chế độ liều 48

4.2.4 Phối hợp với các kháng sinh khác 514.2.5 Đặc điểm độc tính trên thận của colistin 52KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……… 54 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Mối quan hệ giữa các đơn vị liều 4

Bảng 1.2: Giới hạn nhạy cảm của các hiệp hội 6

Bảng 1.3: Chế độ liều tính theo thông số dược động học 8

Bảng 1.4: Chế độ liều khuyến cáo bởi NSX Mỹ và Châu Âu 10

Bảng 1.5: Liều theo mức lọc cầu thận 10

Bảng 1.6: Các yếu tố nguy cơ lên độc tính thận từ các nghiên cứu 13

Bảng 1.7: Các phối hợp có lợi đã được nghiên cứu 18

Bảng 2.1: Phân loại mức độ tổn thương thận dựa trên RIFLE 23

Bảng 3.1: Đặc điểm về tuổi, giới tính, thể trạng và cân nặng của bệnh nhân 24

Bảng 3.2: Đặc điểm chức năng thận tại thời điểm sử dụng colistin 25

Bảng 3.3: Phân bố số lượt bệnh nhân tại khoa điều trị 25

Bảng 3.4: Phân bố số bệnh mắc kèm trên bệnh nhân 26

Bảng 3.5: Phân bố số can thiệp trên bệnh nhân 27

Bảng 3.6: Các loại bệnh phẩm được lấy ngay trước chỉ định colistin 28

Bảng 3.7: Tỉ lệ dương tính và âm tính của các loại bệnh phẩm 28

Bảng 3.8: Tên và tỉ lệ các loại vi khuẩn phân lập được 29

Bảng 3.9: Kháng sinh đồ với colistin 30

Bảng 3.10: Kháng singh đồ với carbapenem 30

Bảng 3.11: Thời gian nằm viện và điều trị với colistin 31

Bảng 3.12: Kết quả ra viện 31

Bảng 3.13: Tỉ lệ các loại bệnh nhiễm khuẩn tại thời điểm sử dụng colistin 32

Bảng 3.14: Vị trí của colistin trong liệu trình điều trị 33

Bảng 3.15: Các kháng sinh được chỉ định trước colistin 33

Bảng 3.16: Mối liên quan giữa việc sử dụng colistin với kháng sinh đồ 34

Bảng 3.17: Phân bố đường dùng colistin trên các bệnh nhân 34

Bảng 3.18: Liều duy trì tại mỗi khoa 35

Bảng 3.19: Sự khác biệt về tổng liều trung bình giữa các khoa 35

Bảng 3.20: Nhịp đưa thuốc trong ngày của đường tĩnh mạch 36

Bảng 3.21: Đặc điểm về liều colistin ban đầu theo mức lọc cầu thận 36

Bảng 3.22: Nhịp đưa thuốc ban đầu theo chức năng thận 37

Bảng 3.23: Các kháng sinh phối hợp với colistin trong điều trị 37

Bảng 3.24: Chế độ liều của colistin đường khí dung 39

Bảng 3.25: Tỉ lệ bệnh nhân có làm xét nghiệm creatinin trước thời điểm sử dụng colistin 39

Bảng 3.26: Tỉ lệ gặp độc tính trên thận dựa trên tiêu chuẩn RIFLE 41

Bảng 3.27: Các yếu tố nguy cơ cho độc tính trên thận của colistin 42

DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của colistin 3

Đồ thị 3.1: Tỉ lệ có xét nghiệm creatinin theo thời gian 40

Đồ thị 3.2: Thời gian xuất hiện độc tính trên thận 41

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

CMS Colistimethanesulfat

ADR Phản ứng có hại của thuốc (adverse drug reaction)

Cđích Nồng độ đích tại trạng thái cân bằng trong máu

MIC Nồng độ ức chế vi khuẩn tối thiểu

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sự phát triển mạnh của các vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc song song với

sự thiếu hụt các kháng sinh mới trong điều trị khiến các nhà khoa học hiểu được sự quan trọng của các kháng sinh polymyxin Những năm trở lại đây, các nhiễm khuẩn

do vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc, đặc biệt là P.aeruginosa, A.baumannii và

K.pneumoniae đã và đang gia tăng mạnh mẽ, và trong số các kháng sinh sẵn có,

polymixin thường là các kháng sinh duy nhất có hiệu quả với các chủng Gram âm

đa kháng này [14] Khi mà các kháng sinh nhóm β-lactam, aminoglycosid hoặc quinolon không còn hiệu quả nữa thì polymyxin, đặc biệt là colistin, được xem như

là lựa chọn cuối cùng (last line) trong điều trị [14], [37], [38]

Tuy đã ra đời từ lâu, nhưng do việc sử dụng colistin gián đoạn nên những nghiên cứu đầy đủ về việc sử dụng colistin trên lâm sàng, chế độ liều cũng như độc tính của colistin vẫn còn rất hạn chế Đặc biệt, việc sử dụng colistin trên lâm sàng như thế nào để hạn chế sự đề kháng của vi khuẩn hoặc sử dụng chế độ liều như thế nào để cân bằng được hiệu quả và độc tính của colistin vẫn là các vấn đề đang tồn tại Tại Việt Nam, sự khác biệt trong áp dụng điều trị và chế độ liều là một vấn đề tồn tại ở các cơ sở điều trị khác nhau dẫn đến sự không thống nhất trong thực hành lâm sàng

Bệnh viện Nhiệt Đới Trung Ương là một bệnh viện tuyến cuối, thường điều trị những ca bệnh nhân phức tạp, đặc biệt là các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng Trong khi đó, colistin được đưa vào sử dụng tại bệnh viện từ tháng 8 năm 2011 và cho tới thời điểm nghiên cứu, vẫn chưa có hướng dẫn điều trị cụ thể cho kháng sinh này Chính vì tầm quan trọng của kháng sinh “last line” này, chúng tôi tiến hành đề tài

“Khảo sát sử dụng colistin tại bệnh viện Nhiệt Đới Trung Ương” với mục đích

khảo sát xem colistin hiện nay đang được áp dụng điều trị như thế nào và với mức liều ra sao Mục tiêu khảo sát của chúng tôi gồm:

1 Khảo sát đặc điểm các bệnh nhân được sử dụng colistin trên toàn bệnh viện

2 Khảo sát chỉ định, vị trí trong liệu trình điều trị, đường dùng, chế độ liều, cách phối hợp với các kháng sinh khác trên lâm sàng và độc tính trên thận của colistin

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu về colistin

1.1.1 Cấu trúc hóa học

Colistin là một hỗn hợp các polypeptid mạch vòng gồm colistin A và colistin B:

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của colistin

1.1.2 Lịch sử ra đời và sử dụng

Colistin (còn gọi là polymyxin E) là một kháng sinh thuộc nhóm polymycin

Lần đầu tiên được phân lập tại Nhật Bản từ Bacillus polymyxa var colistinus vào

năm 1949 và được sử dụng trên lâm sàng từ năm 1959 Colistin được dùng qua đường tiêm bắp để điều trị các nhiễm khuẩn Gram âm nhưng sau đó bị hạn chế sử dụng sau khi các aminoglycosid được đưa vào sử dụng trên lâm sàng do các ADR nghiêm trọng, đặc biệt là trên thận Sau đó, colistin được sử dụng để điều trị tại chỗ như điều trị nhiễm trùng đường tiêu hóa và hiện nay, vẫn được sử dụng dưới dạng khí dung cho bệnh nhân xơ nang Một phần do ít được sử dụng nên hiện nay, colistin vẫn duy trì được hoạt tính đối với nhiều vi khuẩn Gần đây, một số nơi trên thế giới đã sử dụng colistin tiêm tĩnh mạch trong nhiễm khuẩn bệnh viện, khi mà vi khuẩn đã kháng các kháng sinh khác, đặc biệt là trên bệnh nhân nhiễm

Pseudomonas và Acinetobacter spp [9], [28]

1.1.3 Dạng thuốc và hàm lượng

Colistin sẵn có trên thị trường gồm: colistin sulfat và colistin methansulfonat (CMS) Dạng CMS có hoạt lực kém hơn và ít độc tính hơn so với dạng colistin sulfat Để tránh nhầm lẫn giữa liều lượng CMS và colistin dạng base, liều nên được thể hiện dưới dạng đơn vị quốc tế (IU) của CMS [23]:

Bảng 1.1: Mối quan hệ giữa các đơn vị liều

Một số dạng bào chế [1], [9]:

- Viên nén 1,500,000 IU colistin sulfat (tương đương với 50 mg colistin base)

- Sirô: 250,000 IU/5 ml (colistin sulfat)

- Thuốc tiêm dạng bột 500,000 IU/lọ (tương đương với 40 mg CMS hoặc 16,66 mg colistin base); 1,000,000 IU/lọ (tương đương với 80 mg CMS hoặc 33,33

mg colistin base) Dung môi để pha kèm theo: ống 3 ml dung dịch natri clorid 0,9% Ngoài ra còn có dạng thuốc dùng tại chỗ như: thuốc nước nhỏ tai, nhỏ mắt; thuốc

mỡ tra mắt

1.2 Phổ tác dụng, cơ chế tác dụng và đề kháng

1.2.1 Phổ tác dụng

Colistin có tác dụng tốt trên hầu hết các trực khuẩn Gram âm hiếu khí, bao

gồm các loài Acinetobacter, P aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter, Escherichia

coli, các loài Salmonella, Shigella, Citrobacter, Yersinia pseudotuberculosis, Morganella morganii, và Haemophilus influenzae [23], [29] Colistin còn được

chứng minh có tác dụng in vitro đáng kể trên các chủng Stenotrophomonas

maltophilia (83% -88% các chủng được kiểm tra cho kết quả nhạy cảm với colistin

trong 2 nghiên cứu gần đây) [26], [31] Colistin cũng được báo cáo là có hoạt tính

trên một số loài Mycobacteria, bao gồm Mycobacterium xenopi, Mycobacterium

Mycobacterium phlei, và Mycobacterium smegmatis [23], [29]

Tuy nhiên, Pseudomonas mallei, Burkholderia cepacia, các loài Proteus,

Providencia, Serratia, Edwardsiella, và Brucella đều kháng với colistin Bên cạnh

đó, colistin không có hoạt tính đối với trực khuẩn Gram dương, cầu khuẩn, tất cả các vi khuẩn kị khí, nấm, và kí sinh trùng [1], [23], [29]

1.2.2 Cơ chế tác dụng

Đích tác dụng của colistin là màng ngoài tế bào vi khuẩn Colistin tác động thông qua tương tác tĩnh điện giữa các polypeptid cation (colistin) mang điện tích dương và các phân tử lipopolysaccharid anion (LPS) mang điện tích âm tại màng ngoài tế bào vi khuẩn Gram âm, gây xáo trộn màng tế bào Tiếp đó, colistin thế chỗ các cation hóa trị II (Mg2+ và Ca2+ ), đây vốn là các cation đóng vai trò ổn định thành phần LPS của màng, kết quả là làm tăng tính thấm của màng tế bào, gây vỡ màng tế bào vi khuẩn, giải phóng các chất nội bào và làm chết vi khuẩn [23], [28], [51]

1.2.3 Cơ chế đề kháng

Cơ chế đề kháng với polymycin vẫn chưa được hiểu rõ Nhiều nghiên cứu khác nhau đã chỉ ra rằng có sự thay đổi của màng ngoài tế bào vi khuẩn, như là giả mất lipopolysaccharid, giảm các protein đặc trưng bên ngoài màng, giảm thành phần Mg2+ và Ca2+ màng và các thay đổi về thành phần lipid khác Cơ chế đề kháng

có thể là đột biến (mutational) hoặc là thích nghi (adaptive) [29] Đề kháng đột biến

là do di truyền, xuất hiện ở mức độ thấp và không phụ thuộc vào thời gian sử dụng colistin, trái ngược với đề kháng thích nghi [23]

1.3 Tính nhạy cảm

Điểm gãy nhạy cảm (SB – Susceptibility Breakpoint) đã được nghiên cứu ở Pháp, Đức và Anh, song, các SB này không thống nhất với nhau Các SB được xác

định dựa trên colistin sulfat Đối với họ vi khuẩn Enterobacteriaceae, SFM (French

Society of Microbiology ) chọn ≤ 2 mg/l là điểm gãy nhạy cảm và > 2 mg/l là điểm

gãy kháng (RB – Resistance Breakpoint), trong khi đó BSAC (British Society for

Antimicrobial Chemotherapy) chọn ≤ 4 mg/l là điểm gãy nhạy cảm và ≥ 8 mg/l là

điểm gãy kháng [51] CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute) mới đây

(2015) đã cập nhật SB và RB của Acinetobacter spp lần lượt là ≤ 2 và ≥ 4 mg/l và của P.aeruginosa là ≤ 2 và ≥ 8 [16] Trong khi đó, bản cập nhật mới nhất (2016) của EUCAST (European committee on Antimicrobial Testing) công bố kết quả cho

Acinetobacter spp với SB ≤ 2mg/l và RB > 2 mg/l, cho Pseudomonas spp là SB ≤

4 mg/l, RB > 4 mg/l [22]

Tóm tắt quan điểm của SFM, BSAC, CLSI và EUCAST về SB và RB của các chủng vi khuẩn được trình bày trong bảng 1.2 [16], [22], [51]

Bảng 1.2: Giới hạn nhạy cảm của các hiệp hội

và của colistin là 250 phút sau khi tiêm tĩnh mạch [39] Trên các bệnh nhân nguy kịch, colistin đạt nồng độ đỉnh sau 7 h tiêm tĩnh mạch Thời gian bán thải của CMS

và colistin tương ứng là 2,3 h và 14,4 h [45] CMS được thải trừ chủ yếu qua thận Trái lại, colistin được thải trừ chủ yếu bằng cơ chế không qua thận chưa được hiểu

rõ Trên bệnh nhân suy thận, sự bài tiết của CMS qua thận giảm, do đó, CMS được chuyển đổi sang colistin nhiều hơn; điều này giải thích lý do tại sao cần giảm liều CMS ở bệnh nhân suy thận mà chưa điều trị thay thế thận [33]

Trong một nghiên cứu lớn nhất cho tới nay về dược động học của colistin, Garonzik và cộng sự đã chỉ ra thông số PK/PD dự đoán tốt nhất cho hiệu quả của

colistin đối với P.aeruginosa và A.baumannii là tỉ số fAUC0-24/MIC (f biểu thị cho colistin không liên kết với protein) [27] Một chuỗi các nghiên cứu gần đây sử

dụng mô hình in vitro và in vivo cũng đã chứng minh kết quả tương tự [10] Những

nghiên cứu này làm nổi bật tầm quan trọng của lượng thuốc “phơi nhiễm” trung bình theo thời gian của cơ thể với colistin hơn là nồng độ đỉnh đạt được trong huyết thanh [39] Tại thời điểm nghiên cứu của Garonzik và cộng sự, mức độ liên kết protein trong máu của colistin vẫn chưa được biết rõ Bởi vậy, AUC0-24/MIC trở thành thông số ước tính hiệu quả cho colistin [27] Bên cạnh đó, tác dụng hậu kháng sinh (PAE) của colistin rất yếu, sự phát triển trở lại của vi khuẩn xảy ra trong vòng

24 h dẫn đến nguy cơ kháng thuốc ở các chủng dị kháng Những phát hiện này chỉ

ra rằng, trong thực hành lâm sàng, tối ưu hóa sự “phơi nhiễm” thuốc trung bình theo thời gian với colistin bằng cách thu hẹp khoảng cách liều có thể giúp cải thiện hiệu quả điều trị và giảm nguy cơ kháng thuốc [10]

1.5 Liều và chế độ liều

1.5.1 Liều tĩnh mạch

- Vai trò của liều nạp

Thông thường một thuốc cần 4 đến 5 lần thời gian bán thải mới đạt nồng độ đích ổn định trong máu Ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng cần một liều nạp để nhanh chóng đạt nồng độ điều trị Các bệnh nhân nguy kịch (critically ill) với nhiễm khuẩn huyết nặng có hiện tượng rò rỉ mao mạch (capillary leak) sẽ làm tăng thể tích phân

bố của colistin gấp 4 đến 15 lần Liều nạp ở những bệnh nhân nguy kịch vì thế mà cao hơn ở những bệnh nhân khác Lưu ý rằng chức năng thận suy giảm chỉ ảnh hưởng đến liều duy trì chứ không ảnh hưởng tới liều nạp [33]

1.5.1.1 Liều tính theo thông số PK/PD

Trong nghiên cứu của mình, Garonzik và công sự đã thu thập các mẫu máu của 105 bệnh nhân nguy kịch sử dụng phác đồ colistin do bác sĩ chỉ định Sử dụng

các mẫu này, các tác giả đã xây dựng nên chế liều gồm liều nạp và liều duy trì theo thông số dược động học [27]:

Liều nạp = Cđích x 2 x trọng lượng cơ thể (trọng lượng thực tế hoặc trọng lượng lí tưởng, chọn giá trị thấp hơn)

Liều duy trì = Cđích x (1,5 x Clcr+30) chia làm 2-3 lần/ngày, dùng sau liều nạp 24 h (a)

Trong đó Clcr được tính theo công thức Cockcroft-Gault có hiệu chỉnh theo diện tích da:

Bảng 1.3: Chế độ liều tính theo thông số dược động học Phân

Cũng cần phải lưu ý rằng,đối với những bệnh nhân béo phì, việc sử dụng trọng lượng thực tế sẽ dẫn đến liều duy trì cao hơn rất nhiều so với sử dụng trọng lượng cơ thể lí tưởng, do đó ở quần thể bệnh nhân béo phì, cần nhiều nghiên cứu hơn để làm sáng tỏ mức liều duy trì an toàn [42]

Mặc dù cho rằng Cđích cần đạt nên căn cứ vào vị trí nhiễm khuẩn, MIC và mức độ nhiễm khuẩn, Garonzik và cộng sự đề xuất giá trị Cđích là2,5 µg/ml (tương đương với AUC0-24 bằng 60) Giá trị này là kết quả của sự cân bằng giữa hiệu quả diệt khuẩn và độc tính trên thận của colistin Cũng nên chú ý rằng, khi nghiên cứu

tác dụng diệt khuẩn đối với P.aeruginosa và A.baumannii trên chuột với nồng độ

đích này thì hiệu lực diệt khuẩn là giảm 2log chỉ đạt được một cách đáng tin cậy với các chủng có MIC ≤ 0,5µg/ml và là giảm 1log với các chủng có MIC ≤ 1 µg/ml.Với các chủng có MIC = 2 µg/ml (điểm gãy nhạy cảm của hầu hết các chủng hiện nay) thì hoạt tính diệt khuẩn lại không đáng kể [42] Các tác giả cho rằng, để đạt được hiệu quả và độ an toàn tối ưu, colistin nên được sử dụng trong phác đồ phối hợp, đặc biệt là đối với những bệnh nhân có chức năng thận trung bình đến tốt (Clcr > 70 ml/phút/1,73m2) và với vi khuẩn có MIC > 0,5 mg/l, do để đạt Cđích mang lại hiệu quả tin cậy thì liều duy trì lại có nguy cơ gây độc cho thận [27]

Theo hướng dẫn của Sanford, Cđích được khuyến cáo là 3,5 µg/ml Tuy nhiên, một số tác giả không khuyến khích mức liều này do thiếu bằng chứng lâm sàng về

độ an toàn trong khi colistin được biết là có độc tính phụ thuộc liều, hơn nữa, hiệu lực diệt khuẩn thực sự (giảm 3log) cũng chưa đạt được với mức liều này [42]

1.5.1.2 Chế độ liều được khuyến cáo bởi các nhà sản xuất

Liều khuyến cáo bởi các nhà sản xuất Mỹ (cập nhật năm 2013) được tính toán dựa trên colistin dạng base (mg), liều của các NSX Châu Âu (cập nhật năm 2016) được tính toán dựa trên CMS (IU) Có sự khác biệt về sự hiệu chỉnh theo độ thanh thải creatinin, cụ thể được trình bày trong bảng sau [24], [53]:

Bảng 1.4: Chế độ liều khuyến cáo bởi NSX Mỹ và Châu Âu

2,5-3,8 mg/kg, chia làm 2 lần/ngày

2,5 mg/kg, chia làm 1-2 lần/ngày

1,5 mg/kg mỗi 36 h

4,5-5,5 MU, chia 2 lần/ngày

3,5 MU, chia 2 lần/ngày

* Thêm liều nạp 9 MU cho bệnh nhân nguy kịch

1.5.1.3 Liều được khuyến cáo bởi các nghiên cứu khác

Bên cạnh các công thức tính toán liều dựa trên các thông số dược động học của Garonzik và cộng sự, sau khi tiến hành tổng quan hệ thống các y văn hiện có (2014) về mức liều hợp lí của colistin, tập trung trên các bệnh nhân nguy kịch, E V Kift và cộng sự đã đưa ra khuyến cáo về chế độ liều cho colistin dựa trên mức lọc cầu thận (GFR) [33]:

Bảng 1.5: Liều theo mức lọc cầu thận

eGFR từ 30 đến 60 ml/phút

3 MU mỗi 12 h

eGFR từ 10 đến < 30 ml/phút

2 MU mỗi 12 h

eGFR < 10 ml/phút 1 MU mỗi 12 h Thẩm tách ngắt quãng 1 MU mỗi 12 h và bổ

sung 1MU sau mỗi kì thẩm tách

Lọc máu liên tục 4,5 MU mỗi 12 h**

MU cho người 55 kg và 12 MU cho người 70 kg

**Garonik và cs khuyến cáo liều cao 16 MU/ngày do

cả CMS và colistin được lọc trong suốt quá trình lọc máu

Ở những bệnh nhân lọc máu tĩnh-tĩnh mạch (venovenous haemofiltration) và thẩm tách máu (haemodialysis), do colistin và CMS bị thải trừ lượng lớn nên cần thiết phải bổ sung sau mỗi lần thẩm tách ở bệnh nhân thẩm tách ngắt quãng hoặc dùng liều cao hơn ở bệnh nhân lọc máu liên tục (xem bảng) [14], [33]

1.5.2 Liều khí dung và liều đường uống

- Liều khí dung: colistin dạng hít liều 80 mg/ngày (1 MU) cho bệnh nhân ≤

40 kg và 160 mg/ngày (2 MU) cho bệnh nhân > 40 kg đang được sử dụng như là một can thiệp bổ trợ trong điều trị cho bệnh nhân viêm phổi do vi khuẩn đa kháng

Co thắt phế quản, ho, tức ngực đã được báo cáo trong quá trình dùng khí dung colistin [29], [33]

Tuy nhiên, dạng khí dung của CMS vẫn chưa được FDA phê duyệt trong điều trị Hiệu quả trên bệnh nhân xơ phổi đã được chứng minh nhưng có rất ít dữ liệu về hiệu quả lâm sàng của CMS khí dung khi dùng đơn độc mà không phối hợp với kháng sinh đường tiêm Có một RCT duy nhất được tiến hành để nghiên cứu về hiệu quả của CMS 75 mg (≈1 MU) mỗi 8 h dạng hít kết hợp với dạng tiêm trên

bệnh nhân VAP (viêm phổi thở máy) do A baumannii hoặc P aeruginosa đa

kháng, sử dụng nhóm chứng là bệnh nhân dùng CMS tĩnh mạch và nước muối khí dung Kết quả cho thấy nhóm CMS tĩnh mạch kết hợp CMS khí dung có đáp ứng vi sinh cao hơn (60,9 so với 38,2%; p = 0,03), nhưng không có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê về đáp ứng lâm sàng (51% so với 53,1%; p = 0,84), tỉ lệ suy thận (25,5% so với 22,4%; p = 0,82), hoặc tỉ lệ có co thắt phế quản (7,8% so với 2%; p

nhạy cảm hiện nay của EUCAST với Pseudomonas spp

Như vậy, mặc dù sử dụng CMS khí dung bổ trợ với dạng tiêm cho đáp ứng

vi sinh tốt hơn có ý nghĩa lâm sàng nhưng vẫn cần cân nhắc giữa lợi ích và khả năng kháng thuốc của vi khuẩn – vấn đề đã được đề cập là có mối liên quan với việc dùng khí dung kéo dài ở bệnh nhân xơ phổi [10]

- Liều đường uống: Liều uống thường dùng mỗi lần 1,5 MU đến 3 MU (50 đến 100 mg colistin base), ngày 3 lần Trẻ nặng dưới15 kg: mỗi lần 250,000 đến 500,000 IU (8,3 - 16,6 mg colistin base), ngày ba lần Trẻ nặng 15 đến 30 kg: mỗi lần 750,000 đến 1,500,000 IU (25 đến 50 mg colistin base), ngày ba lần [1]

+ Trên thần kinh: tác dụng độc thần kinh đã được báo cáo đặc biệt là với liều quá cao (bao gồm ngưng thở, dị cảm ở quanh miệng và ngoại biên, chóng mặt, rối loạn vận mạch (hiếm), nói lắp, lú lẫn, rối loạn tâm thần, rối loạn trực quan) [15], [38]

- Phản ứng quá mẫn bao gồm phát ban, phản ứng tiêm tại chỗ, hít phải có thể gây ra đau họng, đau miệng, ho, co thắt phế quản [15], [38]

1.7 Các yếu tố ảnh hưởng lên độc tính trên thận của Colistin

Độc tính trên thận của colistin đôi khi được báo cáo là khởi đầu tác dụng rất nhanh Trong nghiên cứu của Deryke và công sự, 100% bệnh nhân xuất hiện độc tính trên thận trong vòng 5 ngày điều trị [19] Trái lại, nghiên cứu của Pogue và cộng sự nhận thấy độc tính xảy ra trong tuần đầu của đợt điều trị [46] Trong một nghiên cứu thuần tập khác của Ko và cộng sự, AKI xảy ra trên 54,6% bệnh nhân,

trong đó 70% xảy ra sớm (trong vòng 7 ngày đầu của đợt điều trị), 30% còn lại xảy

ra muộn hơn Những bệnh nhân xuất hiện AKI sớm có tỉ lệ tử vong cao hơn những bệnh nhân xuất hiên AKI muộn [35]

Ảnh hưởng của các yếu tố nguy cơ lên độc tính thận của colistin đã được nghiên cứu ở nhiều nơi trên thế giới Bảng sau tóm tắt đặc điểm và kết quả của một

số nghiên cứu điển hình:

Bảng 1.6: Các yếu tố nguy cơ lên độc tính thận từ các nghiên cứu

Nghiên cứu

(năm)

Số lượng bệnh nhân

Tiêu chuẩn đánh giá độc tính thận

Kim và cs

(2009) [34]

42 SCr>2mg/dl,

giảm tốc độ lọc cầu thận (GFR)≥50%

và/hoặc nước tiểu dưới 500ml/ngày

15 (31,9%) bệnh nhân có độc tính thận

1 Giảm albumin huyết thanh dưới 3,2 g/dl

2 Sử dụng đồng thời NSAIDs

Pogue và cs

(2011) [46]

126 RIFLE 54 (43%) bệnh

nhân có độc tính thận:

R (30,3%),

I (39,4%),

F (30,3%)

1 Liều ≥ 5mg/kg/ngày dựa trên cân nặng lí tưởng

2 Dùng kèm rifampin

3 Sử dụng cùng lúc

≥ 3 thuốc độc thận khác

73 (52,5%) bệnh nhân gặp độc tính thận

1.Tuổi

2 Thời gian điều trị colistin

3 Liều cao CMS (5mg/kg/ngày)

4 Dùng đồng thời vancomycin

Rocco và cs

(2013) [50]

147 RIFLE 31/90 (34%) ở

nhóm dùng colistin đơn độc và 26/57 (45%) ở nhóm dùng colistin với kháng sinh độc thận khác có xuất hiện độc tính thận

Sự có mặt của sốc nhiễm khuẩn

và mức độ nặng của bệnh (thông qua điểm SASP II)

Kwon và cs

(2010) [36]

71 RIFLE 38 (53,5%) bệnh

nhân có độc tính thận:

Balkan và cs

(2014) [12]

167 RIFLE 77 (46%) bệnh

nhân có độc tính thận:

R (21,7%),

I (32,5%)

F (45,8%)

1 Dùng thuốc ức chế men chuyển

2 Tuổi cao trên 60

Như vậy, các yếu tố nguy cơ lên độc tính trên thận của colistin có thể phân

loại thành liều và thời gian sử dụng, sử dụng đồng thời các thuốc gây độc khác và những yếu tố thuộc về người bệnh như: tuổi, giới tính, giảm albumin máu, tăng bilirubin và mức độ nghiêm trọng của bệnh [41]

- Điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm: nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, nhiễm khuẩn thận, nhiễm khuẩn đường niệu - sinh dục do các vi khuẩn nhạy cảm (dùng theo đường tiêm)

- Ðiều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp (dạng hít), đặc biệt ở người bệnh bị xơ nang

- Ðiều trị nhiễm khuẩn tai ngoài (dùng colistin sulfat và CMS để nhỏ vào tai) [1]

Theo thông tin của FDA (cập nhật tháng 11/2015), CMS đường tiêm được chỉ định điều trị cho các nhiễm trùng cấp và mạn tính do các chủng Gram âm nhạy

cảm gây ra, đặc biệt là các chủng Pseudomonas aeruginosa nhạy cảm CMS không được chỉ định trong các trường hợp nhiễm trùng do Proteus hay Neisseria USP

(Dược điển Mỹ) đã công nhận hiệu quả lâm sàng của colistin trong điều trị các

chủng Gram âm sau: Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella

pneumoniae và Pseudomonas aeruginosa Để giảm kháng thuốc và duy trì hiệu của

của CMS, CMS chỉ nên được dùng để điều trị và phòng ngừa các nhiễm trùng do các chủng nhạy cảm gây ra hoặc được dự đoán với khả năng cao là do các chủng đó gây ra Khi có đầy đủ các thông tin về vi khuẩn học và tính nhạy cảm, CMS nên được cân nhắc lựa chọn hoặc là liệu pháp thay thế Trong trường hợp thiếu các thông tin trên, mô hình nhạy cảm và tình hình dịch tễ ở địa phương có thể sử dụng

để lựa chọn phác đồ theo kinh nghiệm [25] Bên cạnh đó, hướng dẫn sử dụng kháng sinh mới nhất của Sanford (2015) cũng ghi rõ, colistin chỉ nên sử dụng như là biện pháp “cứu hộ”, trong phác đồ phối hợp để điều trị viêm phổi, nhiễm khuẩn vết

thương, nhiễm khuẩn tiết niệu và nhiễm khuẩn ổ bụng do vi khuẩn đa kháng Gram

âm hiếu khí gây ra [11]

Chống chỉ định: người bệnh dị ứng với Polymyxin hoặc thành phần khác

của thuốc, trẻ em dưới hai tháng tuổi, người bệnh bị nhược cơ, suy thận nặng, người bệnh đang dùng thuốc khác độc với thận, người bệnh gây mê có dùng hydroxydion (Viadril), PNCT hoặc PNCCB [1], [25]

Thận trọng:

- Thuốc có thể gây rối loạn thần kinh thoáng qua nên cần thông báo cho bệnh nhân tránh các hoạt động cần sự tập trung hoặc phối hợp vận động như phẫu thuật, lái xe…

- Cần theo dõi chức năng thận, nếu có dấu hiệu giảm bài tiết nước tiểu, tăng ure, creatinin huyết thanh, cần ngưng thuốc ngay lập tức Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân có nguy cơ suy thận (ví dụ: bệnh nhân cao tuổi) Đặc biệt thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy thận, cần điều chỉnh liều theo mức độ suy thận

- Thuốc có thể gây ức chế thần kinh-cơ (liệt) ở người bệnh mắc bệnh phổi mạn tính, có thể dẫn tới tử vong do ngừng thở

- Dùng thuốc dài ngày có thể dẫn tới phát triển quá mức các vi khuẩn không

nhạy cảm, đặc biệt là Proteus

- Nếu bôi thuốc trên một vùng da rộng bị tổn thương, thuốc có thể hấp hu vào máu

- Tuyệt đối không đeo kính áp tròng trong suốt thời gian điều trị bằng colistin ở mắt [1]

1.9 Phối hợp trong điều trị

Colistin thường được phối hợp với các kháng sinh khác để tăng hoạt tính trên

vi khuẩn và giảm kháng thuốc Tác dụng hiệp đồng in vitro đã được báo cáo trong

nhiều nghiên cứu khác nhau Trong khuôn khổ của tổng quan này, chúng tôi chủ

yếu đề cập đến các loại phối hợp được chứng minh là có lợi ích in vitro mà không

đề cập tới liều hay nồng độ dùng trong mỗi nghiên cứu Cụ thể :

- Trên A.baumannii: phối hợp colistin-rifampicin thể hiện tính hiệp đồng

trên 100% số chủng ở hầu hết các nghiên cứu [51] [ Liang và cs (2011), Li và cs (2007), Bolmstrom và cs (2005), Landman và cs (2005)…] Một nghiên cứu khác chỉ ra colistin phối hợp với meropenem cho tác dụng hiệp đồng tại thời điểm 24h trên 49/52 (94,2%) chủng phân lập, trong khi đó colistin và doripenem cho tác dụng hiệp đồng 25/25 (100%) chủng phân lập Sheng và cs cũng nhận thấy lợi ích khi

phối hợp colistin và tigeryclin in vitro đối với chủng A.baumannii kháng

carbapenem Ngoài ra, khi nghiên cứu tác dụng hiệp đồng của colistin/vancomycin

và colistin/teicoplanin trên 5 chủng A.baumannii phân lập đa kháng nhạy cảm với

colistin cho thấy tác dụng ức chế mạnh mẽ sự tái sinh (regrowth) trên 4/5 chủng (vancomycin) hay 5/5 chủng (teicoplanin) với tác dụng diệt khuẩn gấp 5 đến 8 lần của Log10 CFU/ml tại 24h so với phác đồ colistin đơn độc Người ta cho rằng hoạt tính trên vi khuẩn Gram âm của những kháng sinh thông thường không có hoạt tính này (ví dụ glycopeptid, rifampicin, macrolid…) là do sự thay đổi bản chất của màng ngoài tế bào vi khuẩn trong quá trình kháng lại colistin, làm thay đổi tính thấm của màng [13]

- Trên P.aeruginosa: nhiều nghiên cứu đã chỉ ra lợi ích khi phối hợp colistin với imipenem trên chủng P.aeruginosa kháng một trong hai kháng sinh này Một số

nghiên cứu khác của Lopez và cs, Landman và cs hay của Tascini và cs cũng đã chỉ

ra tác dụng hiệp đồng của colistin với các kháng sinh khác ở mức độ rất khác nhau: colistin và rifampicin 14-100%, colistin và doxycyclin 66,6%, colistin và imipenem 80%, colistin và ceftazidim 100% [51]

- Trên K.pneumoniae và các Enterobacteriaceae khác: một nghiên cứu về

phối hợp colistin và tigecyclin trên 8 chủng vi khuẩn đường ruột sinh

K.pneumoniae carbanemase (4 chủng là K.pneumoniae, 2 E.coli, 1 Enterobacter

cloacae và 1 Serratia marcescens) Tất cả đều nhạy với colistin (MIC 0,5-1 mg/l)

và một trường hợp nhạy với tigecyclin (MIC 0,25-4 mg/l) Các phối hợp làm tăng rõ rệt hiệu quả diệt khuẩn sau 24 h và thể hiện sự hợp đồng ở các nồng độ 1xMIC và 2xMIC tại thời điểm 4 h và 8 h đối với hầu hết các chủng Ở nồng độ 4xMIC, sự

hiệp đồng thể hiện trên tất cả các chủng tại thời điểm 24 h Một nghiên cứu khác cũng đã chứng minh sự hiệp đồng của colistin và fosfomycin hay phác đồ ba thuốc

colistin+fosfomycin+meropenem trên một số typ của chủng K.pneumoniae [13]

Các phối hợp có lợi in vitro trong các nghiên cứu trên được tóm tắt trong

bảng:

Bảng 1.7: Các phối hợp có lợi đã được nghiên cứu

Acinetobacter baumannii

Colistin+Rifampicin Colistin+Meropenem Colistin+Doripenem Colistin+Tigercyclin Colistin+Vancomycin Colistin+Teicoplanin

Pseudomonas aeruginosa

Colistin+Rifampicin Colistin+Imipenem Colistin+Doxycyclin Colistin+Ceftazidim

Klepsiella pneumoniae và các

Enterobacteriaceae khác

Colistin+Tigercyclin Colistin+Fosfomycin Colistin+Fosfomycin+Meropenem

Trong khi một loạt các thử nghiệm in vitro cho thấy lợi ích của các phác đồ

phối hợp với nồng độ colistin chấp nhận được trên lâm sàng thì do các vấn đề về tính thực tế và đạo đức liên quan khi thực hiện nghiên cứu lâm sàng so sánh phác đồ colistin đơn độc và phối hợp, các dữ liệu lâm sàng hiện có về phác đồ phối hợp của colistin là không thuyết phục Cần các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế tốt để đánh giá giá trị thực sự của phác đồ phối hợp colistin trên bệnh nhân [13]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là hồ sơ bệnh án của những bệnh nhân nội trú có sử dụng colistin tại tất cả các khoa của bệnh viện Nhiệt Đới Trung Ương trong khoảng thời gian từ 01/01/2015 đến 30/06/2015 được lưu trữ tại kho lưu trữ bệnh án của bệnh viện

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- BN có sử dụng colistin

- Thời gian vào viện từ 01/01/2015 đến 30/06/2015

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân có thời gian sử dụng colistin dưới 48 h

2.1.3 Cỡ mẫu

Chúng tôi tiến hành tra mã bệnh nhân (ID) của các bệnh nhân có sử dụng colistin trong khoảng thời gian trên từ cơ sở dữ liệu của khoa Dược bệnh viện, sau

đó lấy các ID này tra mã lưu trữ bệnh án ở phòng Kế Hoạch-Tổng hợp và lấy bệnh

án ở kho lưu trữ bệnh án Cuối cùng, số lượng bệnh án của bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn nghiên cứu là 99

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp mô tả hồi cứu

2.2.2 Nội dung nghiên cứu

Khảo sát thông tin của bệnh nhân theo mẫu phiếu thu thập dữ liệu ở phụ lục 1 Các chỉ tiêu nghiên cứu gồm:

2.2.2.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

- Đặc điểm nhân khẩu học: tuổi, giới tính, thể trạng, cân nặng Trong đó, thể trạng của các bệnh nhân trong nghiên cứu được phân loại dựa trên tiêu chuẩn BMI dành cho người Châu Á [8] Vì việc theo dõi cân nặng và chiều cao thường qui hầu như không được thực hiện do nhiều yếu tố khách quan nên BMI của bệnh nhân trong nghiên cứu được tính toán từ các giá trị cân nặng và chiều cao ngay khi vào viện và ghi trong bệnh lịch

- Đặc điểm chức năng thận theo eGFR: chức năng thận được đánh giá ngay trước thời điểm sử dụng colistin thông qua eGFR Nồng độ creatinin huyết thanh ngay trước thời điểm bệnh nhân được chỉ định colistin là nồng độ creatinin ghi nhận được trong vòng 2 ngày trước khi chỉ định colistin Chúng tôi sử dụng công thức MDRD cho người lớn (≥ 18 tuổi) và công thức của Schwartz cho trẻ em (< 18 tuổi)

để ước tính GFR Đây là các công thức được KDOQI khuyến cáo do tính thuận tiện

và chính xác trên lâm sàng, hơn nữa không phụ thuộc vào cân nặng và/hoặc chiều cao [32]:

+ Đối với người lớn (≥ 18 tuổi) tính theo công thức MDRD:

eGFR = 186 x (Scr (

µmol

L ) 88,4 )-1,154 x tuổi-0,203 (x0,742 nếu là nữ)

+ Đối với trẻ em (1-17 tuổi) tính theo công thức của Bedside Schwartz : eGFR = 36,2 x chiều cao (cm)

Scr (µmolL ) Sau khi tính được eGFR, chúng tôi tiến hành phân loại chức năng thận dựa trên khuyến cáo về mức liều colistin theo chức năng thận của E V Kift và cộng sự [33]:

- Khoa điều trị: tỉ lệ bệnh nhân nằm ở mỗi khoa, tỉ lệ bệnh nhân phải chuyển

từ khoa này sang khoa khác

- Bệnh mắc kèm: bệnh chính trong nghiên cứu là các bệnh lý nhiễm khuẩn được ghi trong phần chẩn đoán xác định của bệnh án, các bệnh lý nhiễm khuẩn này

sẽ được khảo sát trong mục 2.2.2.2 Bệnh mắc kèm là các bệnh lý không thuộc bệnh

lý nhiễm khuẩn được ghi trong phần chẩn đoán xác định của bệnh án, được phân

loại dựa trên cơ quan, bệnh lí HIV, lao, dị ứng và ung bướu được xếp riêng rẽ Các chỉ tiêu khảo sát gồm:

+ Phân bố số bệnh mắc kèm trên các bệnh nhân

+ Tỉ lệ của mỗi loại bệnh mắc kèm

- Các can thiệp, thủ thuật có nguy cơ gây nhiễm khuẩn:

+ Phân bố số can thiệp trên các bệnh nhân

+ Tỉ lệ mỗi loại can thiệp

- Đặc điểm vi sinh ngay trước chỉ định colistin:

+ Tên và tỉ lệ các loại bệnh phẩm được lấy trước chỉ định colistin

+ Tỉ lệ dương tính của các loại bệnh phẩm trước khi chỉ định colistin

+ Tên và tỉ lệ các loài vi khuẩn phân lập được trước chỉ định colistin

+ Đặc điểm kháng sinh đồ với colistin:

 Tên, tỉ lệ các vi khuẩn được làm kháng sinh đồ với colistin, tỉ lệ nhạy/kháng và MIC90 của từng loại vi khuẩn trước chỉ định colistin

+ Đặc điểm kháng sinh đồ với carbapenem:

 Tên, tỉ lệ các vi khuẩn được làm kháng sinh đồ với imipenem, meropenem, doripenem, ertapenem; tỉ lệ nhạy/kháng với các kháng sinh đó trước chỉ định colistin

Trong đó: các bệnh phẩm trước khi chỉ định colistin được khảo sát là các bệnh phẩm được lấy gần nhất trước khi chỉ định colistin

- Thời gian nằm viện và thời gian điều trị với colistin

+ Tỉ lệ colistin được chỉ định để điều trị theo kinh nghiệm ngay từ đầu

+ Tỉ lệ colistin được sử dụng như phác đồ thay thế

+ Tên, tỉ lệ của các kháng sinh được sử dụng trước chỉ định colistin

+ Tỉ lệ bệnh nhân được chỉ định colistin trước và sau khi có kết quả kháng sinh đồ với colistin

- Đường dùng:

+ Tỉ lệ bệnh nhân được dùng colistin đường tĩnh mạch

+ Tỉ lệ bệnh nhân được dùng colistin đường khí dung

- Chế độ liều colistin đường tĩnh mạch:

+ Liều nạp:

 Tỉ lệ sử dụng liều nạp, tỉ lệ các mức liều nạp được sử dụng

+ Liều duy trì:

 Tỉ lệ các loại tổng liều trong ngày ở mỗi khoa

 Tỉ lệ các nhịp đưa thuốc trong ngày của colistin

 Tỉ lệ các loại tổng liều và nhịp đưa thuốc dựa trên mức lọc cầu thận theo phân loại của E V Kift và cộng sự tại thời điểm bắt đầu sử dụng colistin

- Các kháng sinh được phối hợp với colistin:

+ Tên, tỉ lệ mỗi nhóm kháng sinh được phối hợp

- Chế độ liều colistin đường khí dung:

+ Tỉ lệ từng chế độ liều (liều mỗi lần x số lần/ngày)

- Đặc điểm độc tính trên thận ở bệnh nhân dùng colistin:

+ Tỉ lệ bệnh nhân được xét nghiệm creatinin ngay trước thời điểm chỉ định colistin

+ Tỉ lệ bệnh nhân được theo dõi creatinin tương ứng với thời điểm chỉ định

colistin (vẽ đồ thị)

+ Tỉ lệ bệnh nhân gặp độc tính trên thận dựa trên tiêu chuẩn RIFLE:

Bảng 2.1: Phân loại mức độ tổn thương thận dựa trên RIFLE

toàn > 4 tháng

E – end stage kidney

disease (giai đoạn cuối)

Suy thận giai đoạn cuối >

3 tháng + Thời điểm xuất hiện độc tính trên thận theo đồ thị Kaplan-Meyer

+ Các yếu tố ảnh hưởng lên độc tính trên thận của colistin:

 Sự khác biệt giữa hai nhóm có và không có biến cố trên thận dựa trên tiêu chuẩn RIFLE về: tuổi, giới tính, kháng sinh dùng kèm, liều cao colistin (≥ 9

Chương 3 KẾT QUẢ 3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm nhân khẩu học

Độ tuổi, giới tính, thể trạng và cân nặng là những chỉ tiêu cơ bản được khảo sát ở các bệnh nhân, phân bố của các chỉ tiêu này được thể hiện trong bảng sau:

Bảng 3.1: Đặc điểm về tuổi, giới tính, thể trạng và cân nặng của bệnh nhân

Nhận xét: như vậy, trong nghiên cứu này thì nam giới chiếm đa số (82,8%),

nữ giới chỉ chiếm tỉ lệ thấp (17,2%) Nghiên cứu cũng nhận thấy độ tuổi của các bệnh nhân phân đố trên khoảng rộng, ít nhất là 7 tuổi và lớn nhất là 84 tuổi Bên cạnh đó, độ tuổi >60 chiếm 35,4%, nhóm đối tượng là nam giới trên 60 tuổi trong nghiên cứu chiếm 26,3% Ở đây, trong số 40 bệnh nhân không tính được BMI thì có

13 lượt bệnh nhân không được ghi nhận cân nặng và 40 lượt bệnh nhân không được ghi nhận chiều cao lúc vào viện Trong số các bệnh nhân tính được BMI, số bệnh nhân thể trạng bình thường chiếm đa số 38 (64,4%), có 2 bệnh nhân béo phì (2,0%) Cân nặng trung bình của 86 bệnh nhân ghi nhận được là 53,4 ± 8,3 kg

3.1.2 Đặc điểm chức năng thận tại thời điểm điều trị colistin

Đặc điểm chức năng thận của các bệnh nhân được phân loại theo GFR trong bảng sau:

Bảng 3.2: Đặc điểm chức năng thận tại thời điểm sử dụng colistin

Phân loại theo GFR

3.1.3 Khoa điều trị trong quá trình nằm viện

Các bệnh nhân trong nghiên cứu chủ yếu nằm ở khoa cấp cứu và điều trị tích cực, trong quá trình điều trị, bệnh nhân có thể được chuyển sang các khoa khác nhau Phân bố số lượt bệnh nhân nằm tại các khoa cụ thể được thể hiện ở bảng sau:

Bảng 3.3: Phân bố số lượt bệnh nhân tại khoa điều trị

là các bệnh nhân nặng Nghiên cứu cũng ghi nhận có 42 bệnh nhân phải chuyển từ khoa này trong khoa khác, chủ yếu là từ cấp cứu sang điều trị tích cực (66,7%)

đó là các bệnh tiêu hóa (14,1%), hô hấp (14,1%), nội tiết-đái tháo đường (11,3%) và lao (9,9%) Các bệnh khác chiếm tỉ lệ 26,6%

3.1.5 Các can thiệp, thủ thuật

Phân bố số can thiệp trên mỗi bệnh nhân và tỉ lệ các loại can thiệp được thể hiện ở bảng sau:

Bảng 3.5: Phân bố số can thiệp trên bệnh nhân

3.1.6 Đặc điểm vi khuẩn gây bệnh

- Đặc điểm bệnh phẩm ngay trước chỉ định colistin:

Có 60 bệnh phẩm được lấy ngay trước chỉ định colistin Tên và tỉ lệ các loại bệnh phẩm được lấy ngay trước chỉ định colistin được thể hiện ở bảng sau:

Bảng 3.6: Các loại bệnh phẩm được lấy ngay trước chỉ định colistin

- Tỉ lệ dương tính/âm tính của mỗi loại bệnh phẩm ngay trước chỉ định colistin được trình bày trong bảng sau:

Bảng 3.7: Tỉ lệ dương tính và âm tính của các loại bệnh phẩm

Nhận xét: tỉ lệ dương tính của các bệnh phẩm đem cấy trước chỉ định colistin

là 88,3% Trong đó tỉ lệ dương tính đối với bệnh phẩm đờm là cao nhất (100%), tiếp theo là máu (69,2%)

- Đặc điểm vi khuẩn phân lập được:

Tên và tỉ lệ các loại vi khuẩn phân lập được từ các bệnh phẩm lấy ngay trước chỉ định colistin được thể hiện trong bảng sau:

Bảng 3.8: Tên và tỉ lệ các loại vi khuẩn phân lập được

Nhận xét: trong số các chủng vi khuẩn phân lập được thì vi khuẩn Gram âm

chiếm đa số (93,8%) Trong số vi khuẩn Gram âm thì đa số là Acinetobater

baumannii (37,0%), Pseudomonas aeruginosa (16,9%) và Klepsiella pneumoniae

(20,0%)

- Đặc điểm kháng sinh đồ với colistin:

Tất cả các trường hợp được làm kháng sinh đồ với colistin đều được trả kết quả kèm với giá trị MIC Tỉ lệ số chủng vi khuẩn được làm kháng sinh đồ, tỉ lệ nhạy với colistin và phân bố MIC ngay trước định colistin được trình bày trong bảng sau:

Bảng 3.9: Kháng sinh đồ với colistin

Nhận xét: như vậy, A.baumannii và P.aeruginosa là 2 loài được làm kháng

sinh đồ với colistin một cách thường quy và 100% số chủng được làm kháng sinh

đồ với colistin đều cho kết quả nhạy cảm với colistin Các giá trị MIC đều nằm trong giới hạn nhạy cảm được nói đến trong mục 1.3

- Đặc điểm kháng sinh đồ với carbapenem:

100% các chủng vi khuẩn phân lập được đều được làm kháng sinh đồ với ít nhất một kháng sinh thuộc nhóm carbapenem Trong khuôn khổ của nghiên cứu, chúng tôi chỉ tập trung vào các chủng được làm kháng sinh với colistin Tỉ lệ số chủng vi khuẩn được làm kháng sinh đồ và kháng với carbapenem từ các bệnh phẩm được lấy ngay trước chỉ định colistin được trình bày trong bảng sau:

Bảng 3.10: Kháng singh đồ với carbapenem

Imipenem Meropenem Ertapenem Doripenem

Tỉ lệ làm (%)

Tỉ lệ kháng (%)

Tỉ lệ làm (%)

Tỉ lệ kháng (%)

Tỉ lệ làm (%)

Tỉ lệ kháng (%)

Tỉ lệ làm (%)

Tỉ lệ kháng (%)