LIEU PHAP KHANG SINH

LIỆU PHÁP KHÁNG SINH PGS.TS Nguyễn Hải Thuỷ I ĐỊNH NGHĨA KHÁNG SINH ( KS )  tác nhân kháng khuẩn có nguồn gốc từ vi sinh vật, hữu hiệu nồng độ thấp  hợp chất hóa học kháng khuẩn diệt khuẩn tác động mức phân tử, hữu hiệu với liều lượng thấp  sử dụng để điều trị bệnh nhiễm trùng  TÍNH CHẤT CHÍNH Hoà tan Do vi sinh vật tiết Ức chế tăng trưởng vi khuẩn khác PHỔ KHÁNG KHUẨN Không có loại KS tác dụng chống lại tất loại VK Phổ hẹp – Hiệu trường hợp nhiễm loại VK Phổ rộng – Hiệu trường hợp nhiễm nhiều loại VK PHÂN LOẠI HOẠT TÍNH KHÁNG SINH Kiềm khuẩn – ức chế tăng trưởng sinh sản vi khuẩn Cơ chế đề kháng thể xem tác dụng kiềm khuẩn Diệt khuẩn – Tiêu diệt vi khuẩn Kiềm diệt khuẩn – vài loại kháng sinh tùy vào nồng độ kháng sinh máu NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH Nguyên tắc điều trò kháng sinh  Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC ) nồng độ kháng sinh mức thấp cần thiết để ức chế phát triền 90% quần thể vi khuẩn riêng biệt – Kết phòng xét nghiệm (vitro) không luôn tương quan với hiệu qủa thể sống (vivo) Tính chất dược động học kháng sinh  Tính chất thuốc – Tính mỡ (lipophilic) quinolones giúp thuốc xuyên qua màng tế bào dễ dàng – Tính nước (hydrophilic) aminoglycosides giữ thuốc khoang ngoại bào  Đường – – – dùng Tại chỗ: ruột, da, mắt v.v Toàn thân Xuyên qua hàng rào máu-não để vào dòch não tuỷ  Tính chất dược động học kháng sinh Hấp thu – Các chất kháng acid, chất sắt … làm giảm hấp thu số kháng sinh quinolones, tetracyclines etc  Gắn kết với protein – nh hưởng đến độ khả dụng sinh học tương tác với thuốc khác  Thời gian bán hủy (T½) – Xác đònh thời điểm dùng thuốc  Đường đào thải – Đào thải qua gan hay thận – Hạn chế bệnh nhân suy gan, suy thận v.v… Hiệu sau kháng sinh (PAE)    Là hiệu kháng sinh kéo dài khả ức chế phát triển vi khuẩn sau nồng độ kháng sinh huyết tương đạt mức MIC – Aminoglycosides – Macrolides Giúp điều chỉnh giảm lần sử dụng thuốc ngày Sự sử dụng nhiều kháng sinh lúc ức chế tác dụng kháng sinh nhạy cảm MIC (inoculum) hiệu ứng thành lập vỏ bọc sinh học (biofilm) kết dính quần thể vi khuẩn lại với Cơ chế đề kháng lactamase Sulbactam clavulanic Sulbactam clavulanic + Amoxicillin Amoxicillin Làm chậm thuỷ phân + Trifamox (amoxicillin+sulbactam),  -lactam “tự sát” gắn vào enzyme  -lactamase giúp cho hoạt chất (amoxicillin) kết hợp với enzyme transpeptidase (PBP) màng tế bào Đề kháng Aminoglycosides (formerly a protein kinase?) Sự đề kháng xảy enzyme vi khuẩn tiết làm thay đổi cấu trúc hoá học kháng sinh làm giảm lực gắn kết với RNA ribosome  không ức chế tổng hợp protein Cơ chế kháng đa thuốc Qua chế hoạt động bơm ATP, vi khuẩn có khả bơm phân tử protein mỡ khỏi tế bào Cơ chế thường gặp vi khuẩn có khả tiết kháng sinh Đây chế kháng thuốc mạnh vi khuẩn nhiều kháng sinh chòu tác dụng tính chất Cơ chế đề kháng Erythromycin Ngoài chế bơm tống xuất kháng sinh ngoài, vi khuẩn đề kháng erythromycin cách tái lập trình mã gene qua phản ứng methyl hoá adenin chuyên biệt vò trí 23S rRNA ribosome, đó: - giảm lực kết nối erythromycin - tổng hợp protein không bò ức chế Các yếu tố làm tăng đề kháng Sử dụng kháng sinh không Điều trò không đủ liều Sử dụng kháng sinh nhiều chăn nuôi tạo nên nhiều chủng vi khuẩn kháng thuốc Khả chuyển gene vi khuẩn: đột biến tự nhiên di truyền chuyển tính kháng thuốc cho chủng khác    Cơ chế kháng thuốc kháng sinh vi khuẩn Tăng phá hủy biến đổi cấu trúc thuốc kháng sinh men (qua trung gian Plasmid ); men betalactamaza đề kháng nhóm beta lactamine; men cephalosporinaza đề kháng cephalosporine; men phosphorylaza, adeylaza, acetylaza bất hoạt aminoside; men acetylaza bất hoạt chloramphenicol Biến đổi Receptor thuốc Làm biến đổi protein đặc hiệu với thuốc Ribosome làm thay đổi gắn vào thụ thể thuốc, VK trở nên đề kháng với kháng sinh (kháng aminoside, Erythromycine, rifampicin, Bactrime )  Giảm tính thấm màng nguyên tương  Do (kháng aminoside) làm thay đổi hệ thống vận chuyển màng nguyên tương (kháng Beta lactamine, chloramphenicol, quinolone, tetracycline, bactrime )  kháng sinh không thấm vào nội bào  Tăng tạo thành men  Một số VK có mang plasmid kháng thuốc, có khả tạo nên men có lực mạnh (kháng sulfonamide)    Các loại đề kháng  2.1.Đề kháng giả  - Hệ thống miễn dịch thể suy giảm (dùng corticoide, tia xạ )  - Vi khuẩn ngoan cố trạng thái nghĩ (không nhân lên, không phân bào thiếu oxy, pH tổ chức bị thay đổi)  - Vật cản (do tuần hồn bị ứ trệ) kháng sinh khơng thấm tới ổ viêm  2.2 Đề kháng thật sự:  2.2.1 Đề kháng tự nhiên:  Do số vi khuẩn chất không chịu tác dụng số kháng sinh (E.Coli đề kháng Erythromycin, Pseudomonas đề kháng Penicillin ) Vi khuẩn khơng có vách Mycoplasma khơng chịu tác dụng kháng sinh ức chế trình tổng hợp vách (penicillin, cephalosporin, vancomycin)  2.Đề kháng thu được:  Do biến cố di truyền, vi khuẩn từ chỗ khơng trở thành có gen đề kháng Gen đề kháng nằm nhiễm sắc thể plasmid Transposon  + Plasmid “là phân từ AND tự chép nhỏ diện nguyên tương vi khuẩn Một Plasmid chứa nhiều gen đề kháng gọi R plasmid  Các plasmid vi khuẩn thường mang gen cho phép chúng gắn vào bề mặt niêm mạc, tạo độc tố xâm nhập Các plasmid kháng thuốc truyền cho vi khuẩn làm lan nhanh đề kháng thuốc + Transposon gen có khả di chuyễn, gọi gen nhảy, đoạn DNA chứa gen đề kháng, nhảy từ plasmid vào nhiễm sắc thể ngược lại từ plasmid sang plasmid khác  + Đột biến gen: xảy trước sau tiếp xúc kháng sinh (phụ thuộc vào việc có hay khơng tiếp xúc với kháng sinh)  Đột biến bước: Mức độ đề kháng không phụ thuộc vào nồng độ kháng sinh tiếp túc, sau lần đột biến vi khuẩn đề kháng cao Nồng độ ức chế tối thiểu lên đến 100 g/ml (đề kháng SM, Lincomycine, INH)  Đột biến nhiều bước:  Mức độ đề kháng liên quan đến nồng độ kháng sinh sau lần đột biến nồng độ ức chế tối thiểu cao lần trước (PNG, Cephalosporine, tetracycline, chloramphenicol, aminoside, sulfamide )  Gen đề kháng sau xuất lan truyền từ hệ sang hệ khác, với phân chia tế bào vi khuẩn    Nguy cho việc điều trị vi khuẩn đề kháng:  Gây thành dịch (thương hàn);  Bệnh mạn tính (bệnh đường tiết niệu, hô hấp);  Nhiễm khuẩn bệnh viện (liên quan sử dụng kháng sinh ban đầu, điều trị dự phòng, cơng tác vơ trùng, dụng cụ y tế nhiễm khuẩn )   DỰ PHÒNG ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH  Không nên lạm dụng kháng sinh, dùng kháng sinh chắc bị nhiễm khuẩn  Tăng cường biện pháp vô trùng  Cần cân nhắc điều trị dự phòng phối hợp kháng sinh  Chọn kháng sinh theo kháng sinh đồ, đặc biệt kháng sinh có phổ hẹp đặc hiệu  Chọn kháng sinh khuếch tán tốt vào điểm nhiễm khuẩn, ý đến dược động học kháng sinh  Phối hợp kháng sinh hợp lý  Tôn trọng thời gian dùng thuốc, cần có sở để ngưng thuốc (diễn biến tốt lâm sàng, trở lại bình thường cơng thức bạch cầu, tốc độ máu lắng, CRP, X quang )  Theo dõi liên tục tình hình đề kháng vi khuẩn để xử trí kịp thời   ... loại kháng sinh tùy vào nồng độ kháng sinh máu NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH Nguyên tắc điều trò kháng sinh  Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC ) nồng độ kháng sinh mức thấp cần thiết để ức chế phát... HOẠT TÍNH KHÁNG SINH Kiềm khuẩn – ức chế tăng trưởng sinh sản vi khuẩn Cơ chế đề kháng thể xem tác dụng kiềm khuẩn Diệt khuẩn – Tiêu diệt vi khuẩn Kiềm diệt khuẩn – vài loại kháng sinh tùy vào nồng... dược động học kháng sinh Hấp thu – Các chất kháng acid, chất sắt … làm giảm hấp thu số kháng sinh quinolones, tetracyclines etc  Gắn kết với protein – nh hưởng đến độ khả dụng sinh học tương tác