ĐỘ BỀN SINH HỌC CỦA SỢI KHOÁNG TỔNG HỢP TRONG VAI TRÒ LÀ MỘT BIẾN ĐỘC LẬP ĐỐI VỚI ĐỘC TỐ KHI HÔ HẤP TRÊN CHUỘT

ĐỘ BỀN SINH HỌC CỦA SỢI KHOÁNG TỔNG HỢP TRONG VAI TRÒ LÀ MỘT BIẾN ĐỘC LẬP ĐỐI VỚI ĐỘC TỐ KHI HÔ HẤP TRÊN CHUỘT David M Bernstein Cố vấn chất độc học, Geneva, Thụy Sĩ Juan M Riego Sintes Trung tâm Hợp tác Nghiên cứu, Viện Bảo vệ Sức khỏe Người tiêu dùng, Phòng Hóa chất Châu Âu, Ispra, Ý Bjarne Kjaer Ersboell Đại học Công nghệ Đan Mạch, Lập hình hóa Tin học Tốn học, Lyngby, Đan Mạch Joachim Kunert Đại học Dortmund, Fachbereich Statistik, Dortmund, Đức Tháng 12 năm 1997, Ủy ban Châu Âu (EC) thông qua Hướng dẫn 97/69/EC (O.J.L 343/19 ngày 13 tháng 12 năm 1997) theo tiêu chí phân loại dán nhãn sợi khoáng tổng hợp tạo lập Hướng dẫn bắt nguồn dựa chương trình mở rộng đánh giá kiến thức khoa học hành khả gây bệnh sợi mối quan hệ với độ bền sinh học sợi dài Trong bối cảnh vậy, độ bền sinh học sợi dài 20µm phát biến độc lập tốt gánh nặng phổi phải chịu thay đổi sớm mặt bệnh lý nghiên cứu hô hấp mãn tính với sợi phản ứng khối u nghiên cứu màng bụng mãn tính với sợi Phân tích cung cấp khoa học cho mối quan hệ độ bền sinh học với kết hơ hấp mãn tính trình bày cụ thể Kỹ thuật hồi quy tỷ lệ dư sử dụng để xác định mối quan hệ thời gian bán đào thải tính bền vững sinh học hít thở nhỏ vào khí quản lắng đọng collagen ngã ba phế quản – phế nang xác định sau 24 tháng nghiên cứu độc tính hơ hấp mãn tính Các kết tất số độ bền sinh học xem xét biến độc lập tốt thay đổi dài hạn xảy phổi để phản ứng lại với sợi bền Collagen lắng đọng ngã ba phế quản – phế nang điềm báo cho xơ hóa mơ kẽ, điều cho thấy có liên quan đến phản ứng khối u cá thể động vật phơi nhiễm sợi Kết cho thấy loạt thời gian bán đào thải thiết lập hướng dẫn Ủy ban Châu Âu nằm đường sở cho tham số Được nhận ngày 25 tháng năm 2001; gửi để điều chỉnh ngày 11 tháng năm 2001; sửa đổi nhận ngày 16 tháng năm 2001; chấp nhận ngày 18 tháng năm 2001 Quan điểm thể viết hồn tồn người viết khơng coi tuyên bố lập trường thức Ủy ban Châu Âu tình Địa thư gửi TS David Bernstein, Cố vấn Chất độc học, số 40 đường Petite-Boissière, CH 1208 Geneva, Thụy Sĩ E-mail: davidb@itox.ch Tháng 12 năm 1997, Ủy ban Châu Âu (EC) thông qua Hướng dẫn 97/69/EC (O.J.L 343/19 ngày 13 tháng 12 năm 1997; Hội đồng Châu Âu, 1997) theo tiêu chí phân loại dán nhãn sợi khống tổng hợp tạo lập Hướng dẫn bắt nguồn dựa chương trình mở rộng đánh giá kiến thức khoa học hành khả gây bệnh sợi mối quan hệ với độ bền sinh học sợi dài Trong bối cảnh vậy, độ bền sinh học sợi dài 20µm phát biến độc lập tốt gánh nặng phổi phải chịu thay đổi sớm mặt bệnh lý nghiên cứu hơ hấp mãn tính với sợi phản ứng khối u nghiên cứu màng bụng mãn tính với sợi Những kết thể sơ báo cáo nội gửi Phòng Hóa chất Châu Âu (1997b, ECB/TM/15(97)) Bài viết tổng kết báo cáo mở rộng phân tích cung cấp khoa học cho mối quan hệ độ bền sinh học với kêt hô hấp mãn tính Một ấn song song thể cho mối quan hệ độ bền sinh học với kết màng bụng mãn tính (ip) (Bernstein đồng nghiệp, 2001) Quần hợp mà sợi dài (20 - 50µm) có bệnh phổi màng bụng trái ngược với sợi ngắn nghiền thành hạt tròn (3µm ngắn hơn) ghi nhận đầu năm 1951 (Vorwald đồng nghiệp, 1951) Một nghiên cứu trước điều tra độ bền sinh học sợi khoáng tổng hợp (SMF), Hammad (1984) phát sợi có chiều dài 30µm đào thải nhanh Ơng đề xuất đào thải bơng khống kết đào thải sinh học loại bỏ sợi cách phân hủy làm gãy sau Tuy nhiên, khơng có mối liên hệ tượng với tác động độc hại thời gian dài Các nghiên cứu ban đầu hơ hấp mãn tính với sợi thường thể mà không xem xét khả hô hấp sợi cá thể chuột khơng trì phân bổ độ dài sợi Do sợi khoáng tổng hợp cách nhiệt thương mại thường dày dài, nhà nghiên cứu thường nghiền sợi để tạo thành phần nhỏ để dễ hít vào Quá trình thường xuyên nghiền nhỏ phần sợi dài để chuột hơ hấp Năm 1988, loạt nghiên cứu hơ hấp mãn tính thiết kế tốt sợi khoáng tổng hợp khởi xướng Công ty TNHH Nghiên cứu Tư vấn (Itingen, Thụy Sĩ) Hiệp hội Các nhà sản xuất Vật liệu cách nhiệt, TIMA (Hesterberg đồng nghiệp, 1993, 1995, Mast đồng nghiệp, 1995a, 1995b, McConnel đồng nghiệp, 1994, 1995) Những nghiên cứu thuộc nhóm tính đến khả hơ hấp sợi khoáng cá thể chuột tầm quan trọng độ dài sợi Kết nghiên cứu sợi dễ tan kiểm tra có khơng có phản ứng gây bệnh, sợi khó tan cho thấy số phản ứng Để nghiên cứu kỹ điều này, giao thức phát triển để đánh giá độ bền sinh học SMF (Bernstein đồng nghiệp, 1994; Musselman đồng nghiệp, 1994), độ bền sinh học tất sợi từ nghiên cứu TIMA mãn tính Sau đó, vài nghiên cứu bổ sung thực số sợi khống tổng hợp có phân tích (Bernstein đồng nghiệp, 1996; Hesterberg đồng nghiệp, 1998) Trong nghiên cứu ban đầu này, khơng có tiêu chuẩn cho phương thức thống kê để xác định thời gian bán đào thải sợi kiểm tra Điều khiến khơng phải lúc so sánh giá trị nghiên cứu với nhau, giao thức chưa chuẩn hóa Để giải khó khăn cho phép xác định mối quan hệ độ bền sinh học độc tính, giao thức độ bền sinh học chuẩn hóa phát triển Phòng Hóa chất Châu Âu (ECB) (“Giao thức Ispra”) sau cơng bố giao thức tạm thời (Bernstein & Riego – Sintes, 1999) Song song với đó, tất bên quan tâm thực nghiên cứu độ bền sinh học qua đường hơ hấp nhỏ vào khí quản giao thức phát triển ECB đề nghị hội gửi liệu để phân tích liệu thống Quy trình phân tích liệu sử dụng nêu tuân theo miêu tả Giao thức Độ bền sinh học tạm thời Kết tập hợp báo cáo Ủy ban Châu Âu ECB/TM/11(97) (Phòng Hóa chất Châu Âu, 1997a), kết báo cáo sử dụng việc phân tích độ bền sinh học độc tính mãn tính Sau giai đoạn này, yêu cầu ban hành cho bên liên quan yêu cầu nộp liệu nghiên cứu hô hấp mãn tính ip để sử dụng việc nghiên cứu mối quan hệ kết nghiên cứu độ bền sinh học nghiên cứu chất độc mãn tính sợi DỮ LIỆU Dữ liệu độ bền sinh học Đã nhận liệu riêng lẻ số sợi theo loại kích thước (< 5µm, - 20µm, > 20µm, sợi WHO) cho việc phân tích từ Fraunhofer – Viện Nghiên cứu Chất độc Khí dung, Hiệp hội nhà sản xuất vật liệu cách điện Bắc Mỹ Isover Saint Gobain Dữ liệu phân tích sử dụng kỹ thuật hồi quy phi tuyến tính, sử dụng chương trình máy tính thống kê Statistica (StatSoft, Inc., 1997) Dữ liệu làm cho phù hợp với hàm mũ kép, hàm mũ đơn hàm mũ đơn cung cấp phù hợp tương đương với liệu Trong tất trường hợp thực hồi quy, hàm tổn thất làm trọng số nghịch đảo biến sai số tiêu chuẩn tiệm cận có Nghiên cứu độc chất hơ hấp mãn tính Số lượng sợi nhóm phơi nhiễm đưa vào phân tích bị giới hạn liệu có độ bền sinh học Đối với mối quan hệ độ bền sinh học hơ hấp mãn tính, nghiên cứu mãn tính đưa vào nghiên cứu ban đầu TIMA liên hệ đến trước Năm loại sợi đánh giá nghiên cứu với tổng số 15 nhóm phơi nhiễm Thành phần sợi có khả hòa tan dao động từ sợi gốm sứ (RCF 1) đến len xỉ (MMVF 22) Vì vậy, liệu hô hấp cung cấp phạm vi thích hợp khả hòa tan sợi để đánh giá mối quan hệ chất độc mãn tính với độ bền sinh học Các loại sợi riêng lẻ đưa vào phân tích hơ hấp thể báo cáo sau: RCF (gốm), MMVF 21 (len đá), MMVF 11 (len thủy tinh), MMVF 10 (len thủy tinh), MMVF 22 (len xỉ) Như đề cập từ trước, bao gồm kết nghiên cứu hơ hấp bụi mãn tính thực Công ty TNHH Nghiên cứu Tư vấn (RCC), tài trợ Hiệp hội Các nhà sản xuất Vật liệu cách nhiệt (TIMA) Loạt nghiên cứu khởi xướng năm 1987, sử dụng giao thức theo sợi kiểm tra lựa chọn trước để nhìn chung chuột hơ hấp với tiêu chí độ dài tối thiểu Thêm vào đó, phổi kiểm tra gánh nặng phải chịu liên tục suốt nghiên cứu, vậy, cho phép việc nghiên cứu mối quan hệ gánh nặng phổi phần kích thước tác động cụ thể Trong không nhiều nghiên cứu hô hấp sợi khác thực hiện, nghiên cứu không đưa vào khác biệt rõ ràng tiêu chí phơi nhiễm, quy trình, phân tích Các nghiên cứu hơ hấp mãn tính đánh giá năm loại sợi sử dụng phơi nhiễm đa liều lượng, liệt kê từ trước Hai thành phần phần RFC bổ sung nghiên cứu; nhiên, liệu độ bền sinh học khơng có sẵn Thêm vào đó, sợi RFC 1a đánh giá nghiên cứu độ bền sinh học qua đường hơ hấp có thành phần với RFC kiểm tra nghiên cứu hơ hấp mãn tính rõ ràng hạt phi sợi xuất Gánh nặng phổi xác định tập hợp cá thể động vật lần hi sinh nghiên cứu Phổi gỡ mổ khám nghiệm, đông lạnh -70°C, sau thủy phân sử dụng phương pháp sấy thành than plasma nhiệt độ thấp Hai biến phân bổ độ dài đường kính sợi xác định cách sử dụng kính hiển vi điện tử quét Các phương pháp mô tả tài liệu tham khảo tương ứng trích dẫn Phản ứng gây khối u thường xem số quan trọng khả gây bệnh nghiên cứu sợi Tuy nhiên, nghiên cứu mãn tính TIMA, có RFC mức liều lượng cao gây số lượng thống kê rõ ràng khối u phổi so với nhóm khơng khí chứng (Lượng lớn hạt phi sợi xuất mẫu RCF góp phần gây nên phản ứng gây khối u chúng) Như vậy, số lượng khối u sử dụng để xác định quần hợp với độ bền sinh học May mắn TS Jorg Chevalier (Cơ quan Bệnh lý Thực nghiệm, Muttenz/Basel, Thụy Sĩ), nhà bệnh lý học người đọc nghiên cứu từ lúc đầu, đưa vào số số phản ứng gây bệnh ban đầu Một số này, lắng đọng collagen ngã ba phế quản – phế nang thước đo phản ứng ban đầu nơi xảy xơ hóa phơi nhiễm với sợi Trong báo cáo bệnh lý, lắng đọng collagen cho điểm phạm vi từ đến 5, với 2,9 giá trị riêng lẻ cao quan sát nghiên cứu hơ hấp mãn tính Dữ liệu sử dụng phân tích thể phần phụ lục Tham số “collagen lắng đọng ngã ba phế quản – phế nang” mô tả theo đặc điểm phân bổ, độ nghiêm trọng, hình thái Phân bổ mô tả theo tiêu điểm, đa ổ, khuếch tán Điểm độ nghiêm trọng cho tham số quy định sau: • • • • • Nhóm điểm đặc trưng khơng có thay đổi đáng kể (ý nói đến phổi bình thường) Nhóm điểm đặc trưng điểm hội tụ lắng đọng collagen tối thiểu, vừa đủ phát hiện, ít, nhỏ (thường điểm hội tụ) Một tổn thương độ nghiêm trọng coi khơng đủ để áp dụng nhóm điểm hệ thống điểm Wagner (McConnell đồng nghiệp, 1984) Nhóm điểm đặc trưng điểm hội tụ lắng đọng collagen nhẹ, dễ phát hiện, ít, nhỏ Các tổn thương mức độ nghiêm trọng đại diện cho mức độ thấp nhóm điểm hệ thống thang điểm Wagner Nhóm điểm thang điểm Wagner thể điểm thấp rõ thay đổi xơ hóa Nhóm điểm đặc trưng điểm hội tụ lắng đọng collagen vừa phải, dễ phát khu vực mở rộng đáng kể ngã ba phế quản – phế nang Những tổn thương mức độ nghiêm trọng thể nhóm điểm hệ thống thang điểm Wagner Nhóm điểm đặc trưng điểm hội tụ lắng đọng collagen rõ rệt, hiển nhiên mở rộng từ ngã ba phế quản – phế nang đến khoang kẽ phần ngoại biên xa nhu mô phổi Những tổn thương độ nghiêm trọng thể nhóm điểm hệ thống thang điểm Wagner • Nhóm điểm đặc trưng lắng đọng collagen nghiêm trọng, lan rộng với hợp ngã ba phế quản – phế nang, đơi có liên kết gian tiểu thùy Những tổn thương độ nghiêm trọng thể nhóm điểm hệ thống thang điểm Wagner Phương pháp thống kê Phân tích quần hội độ bền sinh học ảnh hưởng mãn tính: Như đề cập từ trước, lắng đọng collagen ngã ba phế quản – phế nang sử dụng phân tích cho điểm thang điểm từ đến với giá trị trung bình cao 2,9 cho nhóm nghiên cứu hơ hấp mãn tính Giá trị trung bình xác định trung bình cộng tất điểm số Trong báo cáo ban đầu Ủy ban Châu Âu cho ECB, liên kết lắng đọng collagen độ bền sinh học bán thời gian xác định việc làm cho phù hợp với đường logistic Bởi đường logistic nhận giá trị từ đến 1, số điểm lắng đọng collagen chuẩn hóa cách chia cho 2,9 sau hàm logistic thỏa mãn sử dụng hồi quy phi tuyến tính: Lắng đọng collagen = (exp{b0 + b1[ln(NoFib24)]})/(1 + exp{b0 + b1[ln(NoFib24)]}) nơi lắng đọng collagen collagen lắng đọng ngã ba phế quản – phế nang; NoFib24 số lượng sợi dài 20µm lại phổi vào cuối tháng phơi nhiễm thứ 24; b0 b1 hệ số hồi quy Hàm tổn thất sử dụng phân tích hồi quy bình phương nhỏ thông thường định nghĩa (quan sát – dự đốn) Thỏa mãn logistic cách bình phương phi trọng số nhỏ nhất, nhiên, giả sử tất giá trị trung bình quan sát có phương sai khơng tính đến việc sai số nên phụ thuộc vào giá trị dự đoán trước Lưu ý điểm số trung bình ln khơng âm Vì vậy, dự đốn giá trị gần khơng, quan sát nên có sai số nhỏ hơn: Một biến số khơng âm có kỳ vọng ln có sai số Tương tự vậy, biến số ln khơng lớn có kỳ vọng có sai số Vì vậy, để thỏa mãn liệu cách đắn sử dụng hồi quy logistic, đường logistic nên thỏa mãn cách sử dụng bình phương trọng số nhỏ nhất, nơi khoảng cách điểm đường cong có trọng số nhiều đường dự đoán Điều có nghĩa thỏa mãn đắn, đường cong không đạt điểm collagen mức giá trị số sợi thấp không đạt điểm collagen mức giá trị số sợi cao tình phân tích thể báo cáo gửi ECB Từ việc xem xét phản ứng sinh học, loại hàm bậc thang đường cong bắt nguồn từ báo cáo ban đầu ECB không liên kết hoàn toàn với lý thuyết chế đề xuất để hiểu khả gây ung thư sợi Sự lắng đọng collagen ngã ba phế quản – phế nang tiền thân yếu tố sau phát triển thành xơ hóa Sự xơ hóa xem xét hầu hết nhà nghiên cứu yếu tố cần thiết kiện song song môi trường liên lục sau dẫn đến khối u Vì vậy, vơ lý để kỳ vọng chứng kiến việc đường cong ổn định mức giá trị collagen tối đa nghiên cứu Một phương pháp phù hợp để thỏa mãn liệu sử dụng mơ hình tỷ lệ dư, điều xem xét cách đầy đủ đến giới hạn liệu Mơ hình thêm vào cách hiệu nhiều hàm logistic, hàm cho mức điểm lắng đọng collagen quan sát Mơ hình tỉ lệ dư giả định cá thể chuột i, biến dự đốn có kích thức xi , có biến ẩn zi có phân bổ logistic với trung bình - αxi phương sai Biến ẩn xác định điểm collagen chuột Điểm collagen quan sát là: if zi ≤ ξ1 if ξ1 ≤ zi ≤ ξ2 if ξ2 ≤ zi ≤ ξ3 if ξ3 ≤ zi (Nếu quan sát nồng độ cao hơn, có nhiều giá trị chặn hơn) Các giá trị chặn chưa biết ξ1, ξ2, ξ3 tham số α ước lượng từ điểm số collagen quan sát y1 khả tối đa Mô hình hàm ý biến x cho trước, xác suất πj để quan sát thấy biến y nhỏ j hồn thành phương trình Với x cho trước ta có Từ định rõ tỉ lệ dư Nếu muốn xác định tầm quan trọng biến x việc dự đốn điểm collagen, chúng so sánh mơ hình vừa mơ tả với mơ hình nơi x bị bỏ qua từ giá trị trung bình hồi quy logistic, ví dụ nơi chúng tơi giả sử biến số ẩn có trung bình với tất cá thể chuột Quy trình LOGISTIC phần mềm thống kê SAS sử dụng để phân tích Phân tích liệu đào thải tính bền vững sinh học: Như mô tả từ trước báo cáo phân tích, liệu làm cho phù hợp với hàm đào thải mũ kép cách sử dụng hồi quy phi tuyến tính Một hàm đào thải mũ kép có dạng: Phần trăm sợi lại = a1{exp[–b1(Thời gian)]} + a2{exp[–b2(Thời gian)]} thỏa mãn liệu sử dụng hồi quy phi tuyến tính (StatSoft, Inc., 1997), với hàm tổn thất có trọng số nghịch đảo phương sai (Neter đồng nghiệp, 1990) Với đường, thu lần bán đào thải, cho biến số b1 cho biến b2 sau: Những thời gian bán đào thải thường tương ứng với giai đoạn đào thải “nhanh hơn”, theo sau giai đoạn đào thải “chậm hơn” Giai đoạn đào thải nhanh coi đại diện cho đào thải sợi dài 20µm từ khí – phế quản sợi ngắn từ khí – phế quản đào thải nhanh chóng đại thực bào khỏi phế nang Với sợi ngắn hơn, giai đoạn chậm cho đại diện cho đào thải phân hủy khỏi sợi tích lũy u hạt cực nhỏ mô bạch huyết liên quan đến phế quản hạch bạch huyết Với sợi dài 20µm, giai đoạn đào thải chậm coi đại diện cho đào thải sợi dài để bị loại bỏ đại thực bào Sự loại bỏ sợi cho chủ yếu phân hủy môi trường chất lỏng phổi Chính sợi cho có khả gây bệnh lớn Thời gian trung bình sợi tồn trước phân hủy tỉ lệ thuận với bán thời gian T1/2(1) T1/2(2), phụ thuộc vào liệu sợi phân hủy nhanh hay chậm Vì vậy, thời gian trung bình hỗn hợp phụ thuộc vào thời gian bán đào thải có trọng số hỗn hợp (W – T1/2) xác định tổng hợp sản phẩm lần bán đào thải có trọng số hệ số ax sau : Hàm đào thài “ nhanh” “chậm” hàm đào thải có trọng số minh họa Hình Đường nét liền thể hàm tỷ lệ kép phù hợp với liệu đào thải (được thể điểm hình kim cương) Giai đoạn đào thải nhanh thể đường gạch ngang giai đoạn đào thải chậm thể đường chấm Trong trường hợp này, nơi hàm mũ đơn giải thích nhiều sai số liệu so sánh với với hàm mũ kép, hàm mũ đơn sử dụng để xác định thời gian bán đào thải Thêm vào đó, hàm mũ kép lắp với hệ số a2 không khác mặt thống kê với (hệ số cung cấp số tỷ lệ phần trăm phạm vi đào thải mà hàm mũ thứ hai giải thích), trường hợp này, bán thời gian xác định từ hàm mũ đơn sử dụng Trong phân tích sau đây, thời gian bán đào thải có trọng số bán đào thải chậm kiểm tra khả chúng để dự đốn kết nghiên cứu mãn tính KẾT QUẢ Khi đánh giá mối quan hệ độ bền sinh học sợi với độc tính mãn tính hơ hấp, ban đầu tất nhóm độ dài sợi xem xét Bao gồm sợi ngắn 5µm, sợi WHO (L > 5µm D < 3µm), sợi có chiều dài – 20µm coi nằm giới hạn mà phổi hồn tồn ăn theo lối thực bào bị loại bỏ khỏi đại thực bào Các tác giả phát rằng, thực tế giới hạn có khả nằm khoảng 20µm Mối quan hệ phản ứng bệnh lý số lượng sợi dài phổi nghiên cứu mãn tính xem xét Sau chúng tơi kiểm tra mối quan hệ độ bền sinh học bán thời gian số lượng sợi dài phổi, tiếp kiểm tra khả độ bền sinh học bán thời gian việc dự đoán mức điểm collagen nghiên cứu mãn tính Bán thời gian từ độ bền sinh học qua đường hô hấp độ bền sinh học nhỏ vào khí quản xem xét Với độ bền sinh học qua đường hơ hấp, bán thời gian có trọng số bán thời gian “giai đoạn xảy chậm” sợi dài 20µm thể Với độ bền sinh học nhỏ vào khí quản, thời gian bán đào thải sợi WHO sợi dài 20µm thể Ví dụ hàm mũ kép Mơ hình tỷ lệ phần trăm lại = a1*exp(-b1*thời gian) + a2*exp(-b2*thời gian) Percent remaining (First sacrifice = 100%): Phần trăm lại (Lần hy sinh = 100%) TIME (days following cessation of exposure): THỜI GIAN (số ngày sau dừng phơi nhiễm) HÌNH Hàm đào thải “nhanh” “chậm” hàm đào thải có trọng số minh họa Đường nét liền thể hàm mũ kép phù hợp với liệu đào thải (thể điểm hình kim cương) Giai đoạn đào thải nhanh thể đường nét đứt giai đoạn đào thải chậm thể đường chấm Thời gian trung bình sợi tồn trước phân hủy tỉ lệ thuận với thời gian bán đào thải T1/2(1) T1/2(2) phụ thuộc vào việc liệu sợi phân hủy nhanh hay chậm Vì vậy, thời gian trung bình hỗn hợp phụ thuộc vào thời gian đào thải có trọng số hỗn hợp (W – T1/2) xác định tổng hợp sản phẩm lần bán đào thải có trọng số hệ số ax sau: Mối quan hệ số sợi có độ dài lớn 20µm phổi với phản ứng bệnh lý sau phơi nhiễm hô hấp mãn tính Trong nhóm độ dài 20 µm, số sợi dài 20µm tìm thấy lại phổi để cung cấp mối quan hệ mang tính thống kê rõ ràng với điểm số collagen, vậy, kết từ sợi dài thể Như thảo luận từ trước, phản ứng gây khối u thường coi số quan trọng bệnh lý nghiên cứu sợi, liệu chứa sợi khoáng tổng hợp tạo khối u nghiên cứu hô hấp mãn tính, lắng đọng collagen ngã ba phế quản – phế nang, thước đo phản ứng sớm điểm mà xơ hóa xảy phản ứng với phơi nhiễm sợi, sử dụng số thay phản ứng bệnh lý sớm Sử dụng mơ hình tỷ lệ dư, kiểm tra mối quan hệ số sợi có L > 20µm phổi sau 24 tháng phơi nhiễm nghiên cứu hô hấp mãn tính với lắng đọng collagen ngã ba phế quản – phế nang sau 24 tháng phơi nhiễm Đã phát mối quan hệ mang ý nghĩa thống kê rõ rệt, điều tổng kết Hình Bảng (Ghi chú: Số lượng sợi chia cho 1.000.000 để có số nhỏ hơn) Trong tự điều chỉnh lắng đọng collagen với số sợi không logarit, đồ thị nằm phạm vi logarit để làm rõ Hình thể điểm số collagen trung bình cho nhóm sáu cá thể chuột nhận loại sợi với liều lượng (Lưu ý mơ hình dự đốn số điểm collagen cho chuột cho nhóm vậy) Mơt hình điều chỉnh thơng tin Bảng cho thấy với ba thước đo phù hợp chương trình sử dụng, phù hợp ln nhiều (ví dụ, thước đo phù hợp lớn hơn) số sợi bị bỏ qua từ mơ hình Điểm collagen trung bình so với dự đốn từ số nghiên cứu hơ hấp sợi mãn tính Average collagen score after 24 month of exposure: Điểm collagen trung bình sau 24 tháng phơi nhiễm Number of fibers L > 20µm × 106 in the lung after 24 month of exposure: s si L > 20àm ì 106 phi sau 24 tháng phơi nhiễm HÌNH 2: Đồ thị mối quan hệ số sợi L > 20µm phổi sau 24 tháng phơi nhiễm nghiên cứu hô hấp mãn tính với lắng đọng collagen ngã ba phế quản – phế nang sau 24 tháng phơi nhiễm xác định sử dụng mơ hình tỷ lệ dư Sự lắng đọng collagen tự điều chỉnh phù hợp với số sợi không logarit; nhiên, đồ thị nằm phạm vi logarit để làm rõ Đồng biến cao bình phương 64,9 hàm ý ảnh hưởng số sợi lên số điểm collagen đáng kể (một giá trị p ,00001) BẢNG Sợi dài lắng đọng collagen ngã ba phế quản – phế nang nghiên cứu hơ hấp mãn tính A Hồ sơ phản ứng Giá trị xếp Điểm collagen Tổng số quan sát 60 20 12 B Mơ hình thơng tin phù hợp kiểm tra giả thuyết vơ hiệu tồn cầu beta = Bị chặn đồng tham Đồng tham số Tiêu chuẩn Chỉ số chặn số bình phương AIC 200,476 137,582 SC 204,01 142,294 64,894 with df (p = –2 LOG L 194,476 129,582 ,0001) C Phân tích ước lượng khả tối đa Ướng Ước Sai số Wald Pr > bình lượng Biến df lượng tiêu bình Tỉ lệ dư phương tiêu tham số chuẩn phương chuẩn INTERCP1 2,5807 0,4352 35,1687 ,0001 INTERCP2 2,9931 0,4679 40,9165 ,0001 INTERCP3 5,5819 0,7977 48,9677 ,0001 KHÔNG CÓ SỢI –5,3549 0,8311 41,515 ,0001 D Tập hợp khả dự đoán phản ứng quan sát Phù hợp = 81,90% Somers D = 0,689 Không phù hợp = 13,00% Gamma = 0,727 Liên kết = 5,20% Tau-a = 0,482 (193 đôi) c = 0,845 –2,2795 ,005 Ghi chú: Sự phù hợp cho cá thể chuột: R2 = ,668 Để so sánh, thực hồi quy tuyến tính đơn điểm CHV số lượng sợi Điều cho R2 hồi quy tuyến tính ,64 Một hồi quy tuyến tính đơn logarit số lượng sợi cho R2 hồi quy tuyến tính ,51 Vì vậy, rõ ràng số lượng sợi yếu tố dự đoán có ích điểm collagen Đồng biến cao bình phương 64,9 hàm ý ảnh hưởng số sợi lên số điểm collagen đáng kể (một giá trị p ,00001) Việc phân tích khả tối đa ước lượng Bảng cho thấy gia tăng số sợi làm giảm khả có điểm collagen Tỷ số chênh lệch 0,005 có nghĩa chênh lệch cho điểm j giảm xuống 0,5% số lượng sợi tăng lên 1.000.000 Ngoài kết tạo chương trình, chúng tơi tính tốn thước đo R2 cho phù hợp Theo lập luận Zheng Agresti (2000), chúng tơi tính tốn: theo yi số điểm chuột thứ I, yˆi điểm số dự đoán cho chuột thứ i tạo từ mơ hình Ở sử dụng ∑(yˆi - yi)2/(n-1) làm ước lượng E[var(Y|X)] ∑(yi – yi)2/(n – 1) ước lượng var(Y); so sánh với Zheng Agresti (2000, mục 3) Nếu chuột có xác điểm dự đốn, có R2 Lưu ý với loại biến phản ứng xem xét đây, R2 lúc đạt mặt tốn học, tất yi quan sát phải số nguyên Vì R2 nên ý giải thích với điều Dự đốn tuyến tính số lượng sợi L > 20µm lại phổi từ độ bền sinh học hơ hấp T1/2 có trọng số sợi L > 20µm Number of fibers L > 20µm remaining in the lung after 24 months exposure: Số lượng sợi L > 20µm lại phổi sau 24 tháng phơi nhiễm Weighted T1/2 fibers L > 20µm multiplied by (aerosol concentration of fibers of L > 20µm): T1/2 có trọng số sợi L > 20µm tăng lên nhiều lần (nồng độ khí dung sợi L > 20µm) Hình Đồ thị dự đốn hồi quy số lượng sợi với L > 20µm lại phổi sau 24 tháng phơi nhiễm nghiên cứu hơ hấp mãn tính từ T1/2 có trọng số sợi L > 20µm xác định nghiên cứu độ bền sinh học qua đường hơ hấp T1/2 có trọng số phát biến độc lập tốt, giải thích 83% phương sai số lượng sợi (L > 20µm) phổi Mối quan hệ thể số liệu tuyến tính, để làm rõ, thời gian bán đào thải biểu thị phạm vi logarit Dự đốn tuyến tính số lượng sợi L > 20µm lại phổi từ độ bền sinh học hô hấp T1/2 giai đoạn diễn chậm sợi L > 20µm Number of fibers L > 20µm remaining in the lung after 24 months exposure: Số lượng sợi L > 20µm lại phổi sau 24 tháng phơi nhiễm Slow T1/2 fibers L > 20µm multiplied by (aerosol concentration of fibers of L > 20µm): T1/2 diễn chậm sợi L > 20µm tăng lên nhiều lần (nồng độ khí dung sợi L > 20µm) Hình Đồ thị dự đốn hồi quy số lượng sợi với L > 20µm lại phổi sau 24 tháng phơi nhiễm nghiên cứu hơ hấp mãn tính từ T1/2 “giai đoạn diễn chậm” sợi L > 20µm xác định nghiên cứu độ bền sinh học qua đường hô hấp T1/2 giai đoạn diễn chậm” phát biến độc lập tốt, giải thích 86% phương sai số lượng sợi (L > 20µm) phổi Mối quan hệ thể số liệu tuyến tính, để làm rõ thời gian bán đào thải biểu thị phạm vi logarit Giá trị R2 để phù hợp mơ hình tỷ lệ dư lớn chút so với mơ hình tuyến tính, hai không lớn Tuy nhiên, thực tế R2 chúng tơi đo đạc số điểm dự đốn chuột đơn lẻ, số trung bình Từ Hình thấy rõ ràng giá trị dự đoán bám sát chặt chẽ với giá trị quan sát phù hợp mơ hình tỷ lệ dư phù hợp tuyến tính, đặc biệt với số lượng sợi thấp 0,6 × 106 Mối quan hệ số lượng sợi với độ dài lớn 20µm phổi với thời gian bán đào thải độ bền sinh học Mối quan hệ thời gian bán đào thải sợi dài 20µm lại phổi chuột xác định thử nghiệm độ bền sinh học với số lượng sợi dài 20µm lại phổi sau hơ hấp mãn tính kiểm tra Cả T1/2 có trọng số T1/2 “giai đoạn diễn chậm” xem xét yếu tố dự đốn số lượng sợi lại phổi sau hơ hấp mãn tính Trong nghiên cứu hơ hấp mãn tính, ba nồng đội phơi nhiễm khác sử dụng với sợi Nếu động lực đào thải xác định thước đo độ bền sinh học, nên có ba đường thể đào thải song song với loại sợi Để mô điều này, đào thải bán thời gian chuẩn hóa cách nhân thời gian bán đào thải thực tế với tỉ lệ số sợi khí dung với L > 20µm chia cho 115 (T1/2 chuẩn hóa = T1/2 (nồng độ khí dung L > 20µm)/115) Nồng độ chia cho 115 để có giá trị quan sát nằm khoảng 100 BẢNG Dự đoán tuyến tính sợi dài phổi với T1/2 điều chỉnh sợi dài A Phân tích phương sai Bình phương trung bình Nguồn df Tổng bình phương Mơ hình 1,91E+12 1,91E+12 Lỗi 14 3,8E+11 2,72E+10 Tổng C 15 2,29E+12 Nghiệm MSE 164793,2 R-bình phương ,8336 Dep trung bình 391487,5 Adj R-sq ,8217 C.V 42,09411 Giá trị F Khả > F 70,151 ,0001 B Ướng lượng tham số Biến df Ướng lượng tham số Sai số tiêu chuẩn T cho H0: Tham số =0 Khả > |T| Chặn 78293 55637,97 1,407 ,1812 T1/2 có trọng số 18378 2194,224 8,376 ,0001 BẢNG Dự đốn tuyến tính sợi dài phổi với T1/2 “giai đoạn diễn chậm” sợi dài A Phân tích phương sai Bình phương trung bình Nguồn df Tổng bình phương Mơ hình 1,96E+12 1,96E+12 Lỗi 14 3,2169E+11 2,2978E+10 Giá trị F Khả > F 85,455 ,0001 Tổng C 15 2,29E+12 Nghiệm MSE 151584,609 R–bình phương ,8592 Dep trung bình 391487,5 Adj R-sq ,8492 C.V 38,72017 B Ướng lượng tham số Biến df Ướng lượng tham số Sai số tiêu chuẩn T cho H0: Tham số =0 Khả > |T| Chặn 11282 55926,07 0,202 ,843 T1/2 có trọng số 13167 1424,39 9,244 ,0001 Như thể Hình 4, T1/2 có trọng số T1/2 “giai đoạn diễn chậm” biến độc lập tốt cho số lượng sợi dài lại phổi sau 24 tháng phơi nhiễm nghiên cứu mãn tính, giải thích 83 86% phương sai số lượng sợi phổi (Bảng 3) (Khơng có liệu riêng lẻ có sẵn; số lượng sợi phổi giá trị quan sát cho kết hợp chất liều lượng) Mối quan hệ thể số tuyến tính; nhiên, để làm rõ, thời gian bán đào thải biểu thị phạm vi logarit Trong điều thú vị thời gian bán đào thải độ bền sinh học sợi dài dự đốn số sợi dài lại phổi sau năm phơi nhiễm hô hấp mãn tính, điều quan trọng hàng đầu liệu tham số dự đốn phản ứng bệnh lý phổi hay không Hồi quy logistic để dự đoán điểm collagen từ độ bền sinh học qua đường hơ hấp T1/2 có trọng số sợi L > 20µm Average collagen score after 24 month of exposure: Điểm collagen trung bình sau 24 tháng phơi nhiễm Weighted T1/2 fibers L > 20µm multiplied by (aerosol concentration of fibers of L > 20µm): T1/2 có trọng số sợi L > 20µm tăng lên nhiều lần (nồng độ khí dung sợi L > 20µm) Hình 5: Đồ thị hàm hồi quy logistic cho thấy dự đoán điểm collagen ngã ba phế quản – phế nang sau 24 tháng phơi nhiễm nghiên cứu hơ hấp mãn tính từ T1/2 có trọng số sợi có L > 20µm xác định nghiên cứu độ bền sinh học qua đường hơ hấp Giá trị 68,6 bình phương đáng kể (một giá trị p ,00001) Hồi quy logistic để dự đoán điểm collagen từ độ bền sinh học qua đường hô hấp T1/2 giai đoạn diễn chậm sợi L > 20µm Average collagen score after 24 month of exposure: Điểm collagen trung bình sau 24 tháng phơi nhiễm Slow - phase T1/2 fibers L > 20µm multiplied by (aerosol concentration of fibers of L > 20µm): T1/2 giai đoạn diễn chậm sợi L > 20µm tăng lên nhiều lần (nồng độ khí dung sợi L > 20µm) Hình 6: Đồ thị hàm hồi quy logistic cho thấy dự đoán điểm collagen ngã ba phế quản – phế nang sau 24 tháng phơi nhiễm nghiên cứu hơ hấp mãn tính từ T1/2 giai đoạn diễn chậm sợi có L > 20µm xác định nghiên cứu độ bền sinh học qua đường hô hấp Giá trị 65,4 bình phương đáng kể (một giá trị p ,00001) Mối quan hệ thời gian bán đào thải độ bền sinh học phản ứng bệnh lý Độ bền sinh học hô hấp: Như trình bày từ trước, giá trị thời gian bán đào thải sợi dài xác định từ thử nghiệm độ bền sinh học tương ứng với số lượng sợi dài lại phổi vào thời điểm 24 tháng nghiên cứu độc chất hơ hấp mãn tính Mơ hình tỷ lệ dư sử dụng để xác định liệu giá trị thời gian bán đào thải sợi dài dự đốn số điểm collagen nghiên cứu mãn tính hay khơng Hình Hình Bảng Bảng cho thấy T1/2 có trọng số T1/2 giai đoạn diễn chậm dự đốn điểm collagen thời điểm 24 tháng nghiên cứu mãn tính với R2 tương tự số lượng sợi dài phổi thời điểm 24 tháng Việc phân tích ước lượng khả tối đa cho thấy gia tăng thời gian bán đào thải sợi tăng khả có điểm collagen cao Bình phương T1/2 có trọng số 68,6 tương tự lớn chút so với số số lượng sợi (với – LOG L khác 64,9), bình phương T1/2 giai đoạn diễn chậm 65,4 tương tự nhỏ chút so với số số lượng sợi Điều thời gian bán đào thải điều chỉnh giai đoạn diễn chậm sợi L > 20µm yếu tố dự đốn điểm collagen tốt số lượng sợi L > 20µm phổi thời điểm 24 tháng Kết luận rút từ phù hợp thể R2 Độ bền sinh học nhỏ vào khí quản: Do hướng dẫn bao gồm thời gian bán đào thải xác định cách sử dụng nghiên cứu nhỏ vào khí quản (IT) tiêu chí cho miễn trách sợi việc chất gây ung thư, kiểm tra khả thời gian bán đào thải độ bền sinh học IT để dự đoán lắng đọng collagen ngã ba phế quản – phế nang nghiên cứu hơ hấp mãn tính Mơ hình tỷ lệ dư sử dụng để xác định liệu giá trị thời gian bán đào thải sợi dài dự đốn điểm collagen nghiên cứu mãn tính hay khơng Hình và Bảng cho thấy T1/2 sợi WHO T1/2 sợi với L > 20µm dự đốn điểm collagen thời điểm 24 tháng nghiên cứu mãn tính Tuy nhiên, chúng tơi khơng có bán thời gian IT cho MMVF 10 Vì vậy, chúng tơi phải bỏ qua MMVF 10 khỏi phân tích Hình Để đưa so sánh trực tiếp, lặp lại phân tích liệu hơ hấp MMVF 10 không đưa vào Đối với liệu bị giảm bớt này, chúng tơi có kết sau đây: T1/2 sợi với L > 20µm có R2 lớn chút (,75) so với số cho sợi WHO IT (,61) Sự khác biệt – LOG L tương ứng (khi bình phương) giải thích mơ hình 65,9 52,9 Giá trị bình phương tương ứng cho độ bềnh sinh học hô hấp điều chỉnh T1/2 giai đoạn diễn chậm sợi với L > 20µm liệu được làm giảm 61,3 51,6 BẢNG Hồi quy logistic điểm collagen từ T1/2 qua đường hô hấp điều chỉnh sợi dài A Mơ hình thơng tin phù hợp kiểm tra giả thuyết vơ hiệu tồn cầu beta = Bị chặn đồng tham Đồng tham số Tiêu chuẩn Chỉ số chặn số bình phương AIC 200,476 133,886 SC 204,01 138,598 68,590 với df (p = –2 LOG L 194,476 125,886 ,0001) B Phân tích ước lượng khả tối đa Ướng Ước Sai số Wald Pr > bình lượng Biến df lượng tiêu bình Tỉ lệ dư phương tiêu tham số chuẩn phương chuẩn INTERCP1 2,3095 0,3845 36,0778 ,0001 INTERCP2 2,7311 0,4223 41,8175 ,0001 INTERCP3 T1/2 có trọng số 5,6295 0,8759 41,3075 ,0001 –0,1149 0,0191 36,3128 ,0001 –2,43036 C Tập hợp khả dự đoán phản ứng quan sát Phù hợp = 82,90% Somers D = 0,71 Không phù hợp = 11,90% Gamma = 0,749 Liên kết = 5,20% Tau-a = 0,496 (193 cặp) c = 0,855 ,891 BẢNG Hồi quy logistic điểm collagen từ T1/2 qua đường hô hấp “giai đoạn diễn chậm” sợi dài A Mơ hình thơng tin phù hợp kiểm tra giả thuyết vơ hiệu tồn cầu beta = Bị chặn đồng tham Đồng tham số Tiêu chuẩn Chỉ số chặn số bình phương AIC 200,476 137,083 SC 204,01 141,795 194,476 129,083 65,393 với df (p = –2 LOG L ,0001) B Phân tích ước lượng khả tối đa Ướng Ước Sai số Wald Pr > bình lượng Biến df lượng tiêu bình Tỉ lệ dư phương tiêu tham số chuẩn phương chuẩn INTERCP1 2,7008 0,4432 37,1369 ,0001 INTERCP2 3,0964 0,4764 42,2383 ,0001 INTERCP3 5,7193 0,8473 45,5634 ,0001 T1/2 giai đoạn –0,0764 0,0123 38,7351 ,0001 –2,2892 ,926 xảy chậm C Tập hợp khả dự đoán phản ứng quan sát Phù hợp = 81,3% Somers D = 0,679 Không phù hợp = 13,5% Gamma = 0,716 Liên kết = 5,2% Tau-a = 0,475 (193 cặp) c = 0,839 THẢO LUẬN Phân tích cho thấy thời gian bán đào thải xác định nghiên cứu độ bền sinh học qua đường hô hấp (Bernstein & Riego – Sintes, 1999) nghiên cứu độ bền sinh học nhỏ vào khí quản (Bernstein & Riego – Sintes, 1999) để biến độc lập tốt lắng đọng collagen ngã ba phế quản – phế nang nghiên cứu hơ hấp mãn tính Tất biến độc lập xem xét có mức độ phù hợp tương tự Như đề cập trước đây, ngoại trừ ngoại lệ RFC 1, sợi khoáng tổng hợp kiểm tra nghiên cứu hơ hấp mãn tính khơng tạo mức độ khối u có ý nghĩa thống kê so sánh với nhóm khơng khí chứng Sợi RFC có số điểm collagen cao 2,2 Ở người, số ca ung thư phổi số công nhân amiăng ghi nhận hiếm, trừ xuất bệnh bụi amiăng (Browne, 1982; Kipen đồng nghiệp, 1987) Ở động vật, Kuschner (1987) đề xuất xơ hóa màng phổi điềm báo cho xuất u trung biểu mô Davis Cowie (1990) xem xét nghiên cứu hô hấp động vật với nhiều loại sợi phát mức độ xơ hóa phổi ln gắn liền với mức độ cao khối u phổi Khi kiểm tra điểm collagen hàm số lượng sợi dài phổi (Hình 2) - giá trị ngưỡng điểm giới hạn mức xấp xỉ 500.000 sợi với L > 20µm phổi Trong số tất cá thể động vật với gánh nặng sợi 500.000 sợi với L > 20µm phổi, 42 có điểm collagen 0, có điểm collagen 1; có điểm collagen (trong nhóm RFC liều lượng thấp MMVF 22 liều lượng cao) Vì vậy, cần có độ bền tối thiểu sợi dài chí trước thay đổi bắt đầu xuất phổi từ sớm Như thể Hình 4, độ bền sợi dài trực tiếp liên quan đến độ bền sợi Lưu ý Q Hướng dẫn Ủy ban Châu Âu 97/69/EEC không cần áp dụng việc phân loại thành chất gây ung thư cho thấy chất đáp ứng đầy đủ điều kiện sau: Một thử nghiệm độ bền sinh học hô hấp cho thấy sợi dài 20µm có thời gian bán đào thải điều chỉnh 10 ngày, Một thử nghiệm độ bền sinh học nhỏ vào khí quản cho thấy sợi dài 20µm có thời gian bán đào thải có trọng số 40 ngày, Một thử nghiệm phúc mạc thích hợp khơng có chứng cho thấy khả gây ung thư mức, Thiếu vắng thay đổi liên quan khả gây bệnh gây khối u Hồi quy logistic để dự đoán điểm collagen từ độ bền sinh học IT T1/2 sợi L > 20µm Average collagen score after 24 month of exposure: Điểm collagen trung bình sau 24 tháng phơi nhiễm IT T1/2 fibers L > 20µm multiplied by (aerosol concentration of fibers of L > 20µm): T1/2 IT sợi L > 20µm tăng lên nhiều lần (nồng độ khí dung sợi L > 20µm) Hình 7: Đồ thị hàm hồi quy logistic cho thấy dự đoán điểm collagen ngã ba phế quản – phế nang sau 24 tháng phơi nhiễm nghiên cứu hô hấp mãn tính từ T1/2 sợi có L > 20µm xác định nghiên cứu độ bền sinh học nhỏ vào khí quản Giá trị 65,9 bình phương đáng kể (một giá trị p ,00001) Hồi quy logistic để dự đoán điểm collagen từ độ bền sinh học IT T1/2 sợi WHO Hình 8: Đồ thị hàm hồi quy logistic cho thấy dự đoán điểm collagen ngã ba phế quản – phế nang sau 24 tháng phơi nhiễm nghiên cứu hơ hấp mãn tính từ T1/2 sợi WHO xác định nghiên cứu độ bền sinh học nhỏ vào khí quản Giá trị 52,9 bình phương đáng kể (một giá trị p ,00001) Từ Hình 3, T1/2 có trọng số 10 ngày sợi có L > 20µm (tiêu chuẩn hóa tới nồng độ phơi nhiễm cao nhất) tương ứng với xấp xỉ 260.000 sợi L > 20µm lại phổi Như thấy Hình 5, số nằm khoảng điểm collagen ổn định Trong báo cáo ban đầu gửi ECB, có dấu hiệu việc giai đoạn diễn chậm T1/2 cho sợi L > 20µm giúp cải thiện mức độ phù hợp Tuy nhiên, áp dụng phương thức thống kê phù hợp sử dụng đây, khác biệt T1/2 có trọng số T1/2 giai đoạn diễn chậm minh họa Hình và Bảng Hướng dẫn cung cấp cho việc sử dụng T1/2 IT cho sợi L > 20µm miễn trách T1/2 40 ngày Như minh họa Hình 7, giá trị nằm vùng chuyển tiếp Khi xem xét IT T1/2 cho sợi WHO, giá trị 40 ngày nằm khu vực ổn định collagen (Hình 8) Khó đánh giá tầm quan trọng khác biệt hầu hết nghiên cứu IT đưa vào phân tích khơng sàng lọc đầy đủ tích tụ, điều chứng minh có ảnh hưởng tới kết (Bernstein đồng nghiệp, 1999) Độ bền sinh học sợi dài phổi phục vụ cho việc điều chỉnh tác động chứng kiến phổi đơn giản cách giảm liều lượng sợi phổi So với sợi bền tự nhiên, len khống sản hòa tan dễ 20 đến 1000 lần [Tỷ lệ phân hủy ống nghiệm (Kdis) cho amiăng < ng/cm3 – h, cho len khoáng sản 20 ng/cm3 – h đến vài trăm (Zoitos đồng nghiệp, 1997) Từ phân tích này, có liều lượng sợi dài phổi chí mức mà dấu hiệu thay đổi bệnh lý sớm chưa xảy Bộ giá trị thời gian bán đào thải hướng dẫn để miễn trách nằm khoảng Trong ấn gần đây, Marsh đồng nghiệp (2001) báo cáo kết dịch tễ học sau kiểm tra đồn hệ có tính lịch sử gồm công nhân sợi thủy tinh nhân tạo Hoa Kỳ suốt năm 1992 khơng có đánh giá rõ ràng ung thư hệ hô hấp Sự phơi nhiễm xảy đoàn hệ diễn trước áp dụng yêu cầu độ bền sinh học quan quản lý Phơi nhiễm trung bình 0,4 sợi/cm3 tất nhà máy với giá trị trung bình nhà máy nằm khoảng từ 0,001 đến 0,167 sợi/cm3 Liều lượng tích lũy trung bình cao 23,5 sợi/cm3 – tháng (Marsh đồng nghiệp, 2001, Bảng 4) Ảnh hưởng việc sử dụng sợi bền vững sinh học giảm bớt liều lượng có ảnh hưởng chí nhiều BẢNG Hồi quy logistic điểm collagen từ T1/2 IT cho sợi dài A Mơ hình thơng tin phù hợp kiểm tra giả thuyết vơ hiệu tồn cầu beta = Bị chặn Đồng tham số bình Tiêu chuẩn Chỉ số chặn đồng tham số phương AIC 181,125 117,213 SC 184,258 121,391 –2 LOG L 175,125 109,213 65,912 với df (p = ,0001) B Phân tích ước lượng khả tối đa Ướng Ước Sai số Wald Pr > bình lượng Biến df lượng tiêu bình Tỉ lệ dư phương tiêu tham số chuẩn phương chuẩn INTERCP1 2,1183 0,4146 26,1068 ,0001 INTERCP2 2,6699 0,4656 32,8784 ,0001 INTERCP3 6,0308 0,9888 37,2008 ,0001 T1/2 –0,0373 0,00615 36,7653 ,0001 –2,67139 C Tập hợp khả dự đoán phản ứng quan sát Phù hợp = 86,4% Somers D = 0,792 Không phù hợp = 7,1% Gamma = 0,847 Liên kết = 6,5% Tau-a = 0,581 (193 cặp) c = 0,896 ,963 BẢNG Hồi quy logistic điểm collagen từ T1/2 IT cho sợi WHO A Mơ hình thơng tin phù hợp kiểm tra giả thuyết vơ hiệu tồn cầu beta = Bị chặn Đồng tham số bình Tiêu chuẩn Chỉ số chặn đồng tham số phương AIC SC –2 LOG L Biến df INTERCP1 INTERCP2 INTERCP3 1 T1/2 181,125 130,179 184,258 134,357 175,125 122,179 52,946 với df (p = ,0001) B Phân tích ước lượng khả tối đa Ướng Ước Sai số Wald Pr > bình lượng lượng tiêu bình Tỉ lệ dư phương tiêu tham số chuẩn phương chuẩn 2,2422 0,4508 24,7436 ,0001 2,6612 0,4826 30,4091 ,0001 5,3087 0,8384 40,0929 ,0001 –0,0227 0,00389 34,176 ,0001 –2,11966 C Tập hợp khả dự đoán phản ứng quan sát Phù hợp = 80,5% Somers D = 0,688 Không phù hợp = 11,7% Gamma = 0,746 Liên kết = 7,8% Tau-a = 0,505 (193 cặp) c = 0,844 ,978 KẾT LUẬN Phân tích tất số độ bền sinh học coi biến độc lập tốt thay đổi sớm dài hạn xảy phổi phản ứng với nhiều sợi bền Sự lắng đọng collagen ngã ba phế quản – phế nang yếu tố báo trước cho xơ hóa kẽ, điều chứng minh gắn liền với phản ứng gây khối u cá thể động vật phơi nhiễm sợi Bộ thời gian bán đào thải Hướng dẫn 97/69 nằm đường sở cho tham số PHỤ LỤC RCF1 RCF1 RCF1 M21 M21 M21 M21 M21 M21 M11 M11 M11 M11 M11 M11 M11 M11 M11 M11 M11 M11 M11 M11 M11 M11 M11 M11 Liều lượng mục tiêu 25 25 25 25 25 25 25 25 25 225 225 225 225 225 225 150 150 150 150 150 150 25 25 25 25 25 25 M22 225 Sợi Số sợi, L > AERL20 20µm CHV COLL WT12_20 LG_T_20 IT_TWH O IT_WHO_ D IT_TL20 IT_0_DW 138.000 138.000 138.000 163.000 163.000 163.000 163.000 163.000 163.000 482.000 482.000 482.000 482.000 482.000 482.000 230.000 230.000 230.000 230.000 230.000 230.000 77.000 77.000 77.000 77.000 77.000 77.000 13 13 13 13 13 13 13 13 13 84 84 84 84 84 84 50 50 50 50 50 50 14 14 14 14 14 14 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 55 55 55 67 67 67 67 67 67 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 88 88 88 95 95 95 95 95 95 48 48 48 48 48 48 48 48 48 48 48 48 48 48 48 48 48 48 296 296 296 276 276 276 276 276 276 155 155 155 155 155 155 155 155 155 155 155 155 155 155 155 155 155 155 33 33 33 31 31 31 31 31 31 113 113 113 113 113 113 67 67 67 67 67 67 19 19 19 19 19 19 233 233 233 184 184 184 184 184 184 39 39 39 39 39 39 39 39 39 39 39 39 39 39 39 39 39 39 26 26 26 21 21 21 21 21 21 28 28 28 28 28 28 17 17 17 17 17 17 5 5 5 155.000 99 35 77 66 44 38 Sợi M22 M22 M22 M22 M22 M22 M22 M22 M22 M22 M22 M22 M22 M22 RCF1 RCF1 M22 M22 RCF1 RCF1 RCF1 RCF1 RCF1 RCF1 RCF1 RCF1 RCF1 RCF1 RCF1 RCF1 Liều lượng mục tiêu 225 225 150 150 150 10 150 150 25 25 25 25 25 25 25 25 225 225 220 220 220 220 220 150 75 75 75 75 75 75 Số sợi, L > AERL20 20µm 155.000 155.000 85.000 85.000 85.000 85.000 85.000 85.000 30.800 30.800 30.800 30.800 30.800 30.800 138.000 138.000 155.000 155.000 1.293.000 1.293.000 1.293.000 1.293.000 1.293.000 758.000 589.000 589.000 589.000 589.000 589.000 589.000 99 99 50 50 50 50 50 50 10 10 10 10 10 10 13 13 99 99 101 101 101 101 101 58 35 35 35 35 35 35 CHV COLL 0 0 0 0 0 0 0 1 1 2 2 2 2 2 2 WT12_20 LG_T_20 9 9 9 9 9 9 9 55 55 9 55 55 55 55 55 55 55 55 55 55 55 55 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 88 88 35 35 88 88 88 88 88 88 88 88 88 88 88 88 IT_TWH O IT_WHO_ D 77 77 77 77 77 77 77 77 77 77 77 77 77 77 296 296 77 77 296 296 296 296 296 296 296 296 296 296 296 296 66 66 33 33 33 33 33 33 7 7 7 33 33 66 66 260 260 260 260 260 149 90 90 90 90 90 90 IT_TL20 IT_0_DW 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 233 233 44 44 233 233 233 233 233 233 233 233 233 233 233 233 38 38 19 19 19 19 19 19 4 4 4 26 26 38 38 205 205 205 205 205 118 71 71 71 71 71 71 Sợi RCF1 M21 M21 M21 M21 M21 M21 M22 RCF1 RCF1 RCF1 RCF1 RCF1 RCF1 M21 M21 M21 M21 M21 M21 Liều lượng mục tiêu 25 225 225 150 150 150 150 225 220 150 150 150 150 150 225 225 225 225 150 150 Số sợi, L > AERL20 20µm 138.000 1.096.000 1.096.000 637.000 637.000 637.000 637.000 155.000 1.293.000 758.000 758.000 758.000 758.000 758.000 1.096.000 1.096.000 1.096.000 1.096.000 637.000 637.000 13 114 114 74 74 74 74 99 101 58 58 58 58 58 114 114 114 114 74 74 CHV COLL 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 WT12_20 LG_T_20 55 67 67 67 67 67 67 55 55 55 55 55 55 67 67 67 67 67 67 88 95 95 95 95 95 95 35 88 88 88 88 88 88 95 95 95 95 95 95 IT_TWH O IT_WHO_ D 296 276 276 276 276 276 276 77 296 296 296 296 296 296 276 276 276 276 276 276 33 274 274 178 178 178 178 66 260 149 149 149 149 149 274 274 274 274 178 178 IT_TL20 IT_0_DW 233 184 184 184 184 184 184 44 233 233 233 233 233 233 184 184 184 184 184 184 26 182 182 118 118 118 118 38 205 118 118 118 118 118 182 182 182 182 118 118 Lưu ý Xác nhận chi tiết liệu sử dụng phân tích hơ hấp tài liệu Ủy ban Châu Âu ECB/TM/15(97) tiết lộ số lỗi tài liệu gốc Điều giải thích sau: số ấn tổng kết từ thu kết quả, điểm collagen khơng trình bày rõ ràng Vào thời điểm báo cáo Ủy ban Châu Âu chuẩn bị, khơng có sẵn hồ sơ bệnh lý gốc chúng cung cấp gần Đối với RFC 1, ấn Mast (REF) nghiên cứu thể điểm số xơ hóa Chevalier giải thích lắng đọng collagen ngã ba phế quản Trong báo cáo Ủy ban Châu Âu ECB/TM/15(97), giá trị sử dụng việc phân tích Khi nhận báo cáo bệnh lý từ TS Chevalier (nhà nghiên cứu bệnh học, người đọc nghiên cứu này), phát Mast báo cáo điểm xơ hóa kẽ, khơng phải điểm số lắng đọng collagen ngã ba phế quản Trong bảng liệu sửa đổi đưa vào tài liệu này, điểm số lắng đọng collagen ngã ba phế quản liệt kê cho RFC Đối với MMVF 10 11, ấn điểm số Chevalier Các bảng cung cấp bao gồm bảng tổng kết từ báo cáo bệnh lý, lần giải thích điểm số lắng đọng collagen ngã ba phế quản sử dụng báo cáo Ủy ban Châu Âu ECB/TM/15(97) Tuy nhiên, nhận báo cáo từ TS Chevalier, bảng tổng kết gốc xác nhận điểm số collagen màng phổi, điểm số lắng đọng collagen ngã ba phế quản Trong bảng liệu sửa đổi tài liệu này, điểm số lắng đọng collagen ngã ba phế quản, bắt nguồn từ báo cáo bệnh lý đầy đủ, liệt kê cho MMVF 10 11 TS Chevalier giải thích lý bảng tổng kết điểm số lắng đọng collagen ngã ba phế quản không bao gồm báo cáo bệnh lý tất giá trị có điểm khơng Sự nhầm lẫn rõ ràng phát sinh tất báo cáo bệnh lý khác từ TS Chevalier sợi khác, bảng tổng kết cho lắng đọng collagen ngã ba phế quản trình bày Đối với RFC MMVF 21, thời gian bán đào thải bị đảo ngược báo cáo ban đầu Ủy ban Châu Âu ECB/TM/15(97) Đây lỗi chép, in ấn không phát sau phân tích Ủy ban Châu Âu duyệt lại hoàn thành Những lỗi sửa bảng liệu tài liệu