Dược học các thuốc cảm cúm

BÀI GIẢNG CHUYÊN ĐỀ: DƯỢC HỌC: CÁC THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM MỤC TIÊU CHUYÊN ĐỀ: Sau học xong chuyên đề “Dược học: Các thuốc chống trầm cảm”, người học nắm kiến thức có liên quan như: Tác dụng chung; Phân loại thuốc chống trầm cảm; Cơ chế tác dụng thuốc chống trầm cảm; Chuyển hóa thuốc; Chỉ định điều trị chống định; Thời gian cần thiết sử dụng thuốc chống trầm cảm; Hội chứng cai thuốc chống trầm cảm; Liều lượng thuốc; Vấn đề không đáp ứng với thuốc chống trầm cảm; Hội chứng Serotonine; Theo dõi đề phòng biến chứng NỘI DUNG I TÁC DỤNG CHUNG - Mỗi thuốc chống trầm cảm có tác dụng khoảng 65% trường hợp trầm cảm không loạn thần - Tác dụng chủ yếu chống trầm cảm, tăng khí sắc (nên gọi thuốc chống trầm cảm - Antidepressants) Ngồi thuốc có tác dụng hoạt hoá tâm thần vận động (psychomotor activity) - Các thuốc chống trầm cảm khơng gây khối cảm kích thích Thuốc có tác bệnh nhân trầm cảm mà khơng có tác dụng tác dụng người khơng bị trầm cảm - Tuỳ thuốc, có tác dụng điều trị triệu chứng bệnh lý khác (do căng thẳng ức chế cảm xúc gây ): lo âu, hoang sợ, ám ảnh - Việc chọn lựa thuốc chống trầm cảm cho cá thể cần dựa vào: + Tác dụng phụ vốn khác loại thuốc + Nguy tác dụng tương hỗ thuốc + Nguy tự sát + Ưu tác dụng thuốc II PHÂN LOẠI THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM MAOI (Monoamino oxydase inhibitor): Iproniazide, niamide, Indopane MAOI cổ điển (1952) Có loại dùng phổ biến Mỹ là: + Selegiline + Tranylcypromine (Parnate) + Phenelzine (Nardil) + Marplan Các chất chuyển hoá MAOI cổ điển kết hợp với số thuốc hướng thần khác (Imipramin, reserpine, babiturate) số loại thức ăn giàu tyramin, giàu chất lên men, bia, rượu… gây nhiều tai biến (những tăng huyết áp tyramine ) Do vậy, thuốc sử dụng MAOIs (RIMAs): Brofaromine (Consonar); moclobemide (Aurorix) loại thuốc ức chế có hồi phục (reversible inhibitor) men monoaminooxidase Là loại có độc tính bắt đầu phổ biến rộng rãi Thuốc chống trầm cảm vòng (Tricyclic Antidepressant) (1957) - Loại có tác dụng yên dịu, giải lo âu: Amitriptiline, Elavil, Laroxyl, Triptizol - Loại có tác dụng hoạt hố, kích thích mạnh: Melipramin, Imipramin, Nortriptiline, Tofranil - Loại trung gian (Anafranil) có tác dụng ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin song cấu trúc hoá học lại giống chống trầm cảm vòng Loại khơng vòng, khơng IMAO - SSRI (Selective serotonin reuptake inhibitor) - Mianserine (Athymil) - Maprotiline (Ludiomil) - Vilixazine (vivalan) SSRI loại thuốc chống trầm cảm (1984), bắt đầu sử dụng rộng rãi giới III CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM - Các Monoamin não Serotonine, Dopamine (DA) catecholamine khác Noradrealine (NA) coi có vai trò quan trọng bệnh sinh rối loạn trầm cảm Khi luồng thần kinh truyền từ neuron đến neuron khác, amin não túi tích trữ ngồi túi neuron trước sinapse giải phóng vào khe synapse đến gắn vào vị trí tiếp nhận đặc hiệu neuron sau synapse - Ở khe synapse: + phần amin não bị phá huỷ COMT (Catechol - O - Methyl Trasnferase) (men chuyển hố ngồi tế bào) + phần tái hấp thu trở lại nơron trước synapse bị khử hoạt tính MAO (men chuyển hố tế bào) - Các thuốc MAOI: ức chế q trình dị hố MAO amin bị tái hấp thu trở lại nơron trước synapse làm tăng lượng amin não giải phóng trở lại khe synapse dẫn đến tăng dẫn tuyến thần kinh: tăng khí sắc - Các thuốc chống trầm cảm vòng (TCA): Có tác dụng kìm hãm neuron trước synapse tái hấp thu amin não từ khe synapse, hàm lượng monoamin khe synapse tăng lên, tăng gắn với vị trí tiếp nhận nơron sau synapse , tăng khí sắc - SSRI: Có tác dụng ức chế tái hấp thu chọn lọc serotomin từ khe synapse - SNRI (Selective noradrenaline reuptale inhibitor) (1994) có tác dụng ức chế tái hấp thu chọn lọc noradrenaline - Mianserin: chất đối kháng a-adrenergic trước synapse serotonergic sau synapse IV CHUYỂN HOÁ THUỐC MAOI Sau uống (moclobemide) hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hố vào máu hồ tan mỡ phân bố nhanh thể, gắn với albumin với tỷ lệ thấp, nồng độ thuốc máu tăng dần tuần đầu điều trị sau giữ mức ổn định - thuốc phát huy tác dụng sau tuần Thuốc chuyển hố gần hồn toàn trước tiết thể (chỉ khoảng 1% liều thuốc tiết qua nước tiểu cách nguyên dạng) Chuyển hoá chủ yếu phản ứng oxy hoá, sản phẩm chuyển hoá tiết qua thận, có sản phẩm chuyển hố N - oxide có tác dụng dược lý nhẹ Thời gian bán huỷ thuốc - Chống trầm cảm vòng - Tác dụng giống nhau, khác tác dụng phụ gây ngủ, kháng cholinergic (khô miệng, mờ mắt, buồn nôn, hạ huyết áp thay đổi tư ) - Hấp thu đường uống nhanh, mạnh hoàn toàn, sau - đạt nồng độ tối đa máu - Có lực mạnh với mơ có lưu lượng tuần hồn cao não, tim, gan, thận nên dẫn đến tác dụng phụ cần lưu ý là: rối loạn nhịp tim, block nhánh, đau ngực - Chuyển hoá chủ yếu gan (một số chất chuyển hố có hoạt tính sinh học), thải trừ chủ yếu qua nước tiểu - Thời gian bán huỷ tuỳ thuộc cá thể Thông thường từ 15 - 30 giờ, với liều lượng, cá thể khác nồng độ thuốc máu 10 50 lần khác - Thời gian khởi đầu tác dụng - 14 ngày SSRI: (Fluoxetine, Sertraline, Paroxetine) (viên - Liquid) - Được hấp thu tốt đường uống hiệu tối đa đạt sau đến giờ; nhìn chung, thức ăn khơng ảnh hưởng đến hấp thu thuốc - Được chuyển hoá gan - Pluoxetin có thời gian bán huỷ dài đến ngày, chất chuyển hố có hoạt tính thuốc có thời gian bán huỷ đến ngày Các SSRI khác có thời gian bán huỷ ngắn (khoảng 20 giờ) khơng có chất chuyển hố có hoạt tính rõ rệt - Thời gian khởi đầu tác dụng thuốc khoảng tuần * Mianserin - Là thuốc chống trầm cảm vòng - Có tác dụng phụ + Kháng Cholinergic + Gây ngủ, yên dịu (sedative) + Ít tác dụng độc hại tim mạch chống trầm cảm vòng + Khi điều trị kéo dài cần đề phòng tác dụng giảm bạch cầu trung tính, cần làm xét nghiệm máu tháng lần - Nên bắt đầu liều 40 mg uống buổi tối - tăng dần lên đến liều 100 - 120 mg/tối khảng tuần * Venlafaxine: (1996) (Austratia) (Serotonin - Noradrenalin Reuptake inhibitor) - Có cấu trúc chức khác với thuốc chống trầm cảm khác - Được định để điều trị trường hợp kháng với chống trầm cảm khác - Thời gian bán huỷ giờ, thuốc cần dùng - lần/ngày để có nồng độ ổn định máu - Được chuyển hoá với men P450 11D6 cho sản phẩm có hoạt tính - Ở liều thấp 75 mg/ngày, thuốc có tác dụng ức chế tái hấp thu Serotonin neuron tiền Synapse - Ở liều cao (225 mg/ngày) thuốc có tác dụng ức chế tái hấp thu Noradrenaline - Tác dụng phụ thường gặp tương tự SSRI, bao gồm: buồn nôn, rối loạn giấc ngủ (khó ngủ, ngủ) Ở liều cao (225 mg/ngày) thể gây tăng huyết áp, vã mồ hôi, run, (tăng mmHg với liều 225mg, tăng 7,5 mmHg liều 375 mg/ngày), không nên dùng phối hợp với MAO - Nên bắt đầu liều 75mg tăng dần lên đến 225 mg/ngày kết hợp đo huyết áp hàng ngày tháng đầu V CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ Chỉ định điều trị thuốc MAOI Chỉ định tương tự thuốc chống trầm cảm khác, đặc biệt là: - Trạng thái trầm cảm khơng điển hình với triệu chứng: + Lo âu (anxiety) + Ăn nhiều (Hyperphagia) + Ngủ nhiều (Hypersomnia) + Khơng có triệu chứng thực vật - Đặc biệt có hiệu điều trị: + Rối loạn hoảng sợ với ám ảnh sợ khoảng trống + Ám ảnh sợ xã hội + PTSD (rối loạn stress sau sang chấn) + Rối loạn ăn uống, đau Các MAOI cổ điển dùng cần chế độ ăn kiêng (Tyramine) có nhiều độctính Hiện MAOI bắt đầu chứng minh tác dụng với trường hợp kháng thuốc Chỉ định điều trị chống trầm cảm vòng Chỉ định trường hợp sau: - Các rối loạn trầm cảm (nội sinh, nguyên tâm lý, thực tổn ) - Các rối loạn căng thẳng cảm xúc: hoảng sợ, lo âu, nghi bệnh, rối loạn ám ảnh ám ảnh sợ, hội chứng suy nhược - Các rối loạn khác: chán ăn tâm thần, rối loạn giấc ngủ, phóng tinh sớm, đái dầm hoảng sợ ban đêm trẻ em - Các bệnh thần kinh: + Chứng ngủ rũ + Đau đầu Migraine, sau chấn thương sọ não, + Parkinson Chỉ định điều trị thuốc chống trầm cảm SSRIs (giống chống trầm cảm vòng) - Các rối loạn trầm cảm: Trầm cảm nặng (nhất giai đoạn trầm cảm rối loạn cảm xúc lưỡng cực - fluoxetine) - Rối loạn ám ảnh cưỡng (obsessive compulsive disorder) - Ăn nhiều tâm (bulimia nevrosa), béo phì (obesity) - Rối loạn khí sắc chu kỳ, rối loạn nhân cách ranh giới, rối loạn hoảng sợ VI CHỐNG CHỈ ĐỊNH * MAOIs cổ điển: - Không kết hợp với chống trầm cảm vòng sốc điện - Tiền sử viêm gan, suy gan - Nghiện rượu mãn tính - Tăng huyết áp, suy thận - Viêm dày - Có thai * Chống trầm cảm vòng: - Glocom góc đóng - Viêm tuyến tiền liệt - Bênh nhịp tim - Động kinh - Không kết hợp với IMAO * MAOIs mới: - Dị ứng thuốc - Lú lẫn cấp * SSRI: - Dị ứng thuốc - Không phối hợp với MAOI VII THỜI GIAN CẦN THIẾT KHI SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM - Điều trị giai đoạn cấp: Nếu bệnh nhân đáp ứng với thuốc điều trị giai đoạn cấp cầntiếp tục trì với liều lượng từ - tháng để đề phòng tái phát - Điều trị trì: Cần cân nhắc dùng thuốc trì cho: + Bệnh nhân có giai đoạn trầm cảm trước (hoặc giai đoạn trầm cảm nặng, có loạn thần ) + Có tiền sử gia đình rối loạn cảm xúc trầm cảm tái diễn Những trường hợp cần tiếp tục điều trị trì - năm, nhiều trường hợp dùng thuốc suốt đời 10 VIII HỘI CHỨNG CAI THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM (3 vòng, SSRI, venlafaxin ): - Ở bệnh nhân dùng thuốc chống trầm cảm liều cao hay kéo dài - Triệu chứng gây khó chịu xong không nguy hiểm sau vài ngày - Triệu chứng lâm sàng: + Đau bụng, khó chịu + Buồn nôn, nôn + Đi lỏng + Mất ngủ + Đau đầu, chảy mũi + Hội chứng giống cúm IX LIỀU LƯỢNG THUỐC Có tính cá thể - phải thăm dò để tìm liều thích hợp cho bệnh nhân (giống ATK) MAOI Chọn loại MAOI tuỳ Bác sĩ, tuỳ bệnh nhân, song Tranylcypromine (parnate): có tác dụng mạnh hơn, khởi đầu tác dụng nhanh nguy viêm gan nhiễm độc * Phenelzine (Nardil): - Bắt đầu liều 15 mg/ngày đầu - Đạt liều 45 mg/tuần đầu, tăng cuối tuần 15 mg - Đạt liều 90 mg/4 tuần * Tranylcypromine, Isocacboxazid (Marplan): - Bắt đầu liều 10mg 11 - Đạt liều 30 mg/tuần đầu - Liều tối đa: 40mg cho Tranylcypromine, 50mg cho Isocacboxazid * Moclobemide (viên 150mg): Liều bắt đầu: 300 mg/ngày đầu chia lần chỉnh liều cho hợp bệnh nhân khoảng tuần tăng liền đến 450 mg/ngày 600 mg/ngày cần thuốc nên uống sau ăn nên dùng vào buổi sáng Chống trầm cảm vòng - Amitriptiline : Liều tối đa đạt 200-300 mg/ngày - Imipramin: Liều tối đa đạt 200-250 mg/ngày SSRI - Fluoxetine (viên 10-20 mg, giọt 20 mg/5ml) với trầm cảm: Liều bắt đầu 20 mg/ngày, cần, liền tối đa đạt sau tuần 80 mg/ngày (có tác giả cho liều 20 mg/ngày có tác dụng liều cao) - Paroxetine với trầm cảm: Liều bắt đầu 20 mg/ngày liều tối đa đạt đến 50 mg/ngày (tăng dần 10mg cho tuần) tuần (viên 20-30 mg) - Sertraline (với trầm cảm): Liều bắt đầu 50 mg/ngày, tăng dần 50 mg/tuần, sau tuần đạt 200 mg/ngày (viên 10, 20mg) X VẤN ĐỀ KHÔNG ĐÁP ỨNG VỚI CÁC THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM - Nguyên nhân phổ biến việc điều trị không đúng: Liều điều trị chưa đạt, thời gian điền trị chưa đủ (6 - tuần) - Cần xem lại: + Chẩn đốn trầm cảm có khơng + Các triệu chứng loạn thần có bị bỏ sót khơng + Bệnh nhân có tn thủ điều trị hay khơng 12 + Có bệnh thể hay tồn thân khác kèm theo khơng + Có lạm dụng ma tuý không - Thay sang thuốc chống trầm cảm khác (loại khác) cần có thời gian thải trừ tuỳ loại thuốc - Tăng cường tác dụng thuốc chống trầm cảm dùng cách điều trị phối hợp thêm bằng: + Lithium (0,4-0,8 mEq/l (cho chống trầm cảm vòng SSRI) + Valproate, carbamazepine - Cân nhắc ECT XI HỘI CHỨNG SEROTONINE - Thường phối hợp: * MAOI + chống trầm cảm vòng * SSRI - chống trầm cảm vòng - Triệu chứng: + Lú lẫn + Kích động, bồn chồn + Hưng cảm + Giật + Vã mồ hôi + Run rẩy + Sốt cao + Chẩn đoán phân biệt với hội chứng an thần kinh ác tính XII THEO DÕI VÀ ĐỀ PHÒNG BIẾN CHỨNG Theo dõi đề phòng biến chứng sử dụng thuốc MAOI - MAOI cổ điển: + Hiện dùng 13 + Theo dõi viêm gan nhiễm độc + Cần chế độ ăn kiêng Tyramin, rượu, men - MAOI mới: + Không dùng cho bệnh nhân trầm cảm kích động, vật vã phải phối hợp với thuốc bình thản: Benzodiazefine + Nếu bệnh nhân có tăng huyết áp nên tránh thức ăn giàu Tyramire, có men, rượu + Các triệu chứng gặp (rối loạn giấc ngủ, chóng mặt, đau đầu, buồn nôn) nhanh chóng ngừng thuốc Theo dõi đề phòng biến chứng sử dụng thuốc chống trầm cảm vòng - Có tác dụng kháng cholinergic: khơ miệng, buồn nơn, co giật, nhìn mờ, táo bón, đái dắt, rối loạn dẫn truyền thần kinh tim (phải theo dõi biến đổi tim mạch cẩn thận trước điều trị, điều trị) - Thuốc phát huy tác dụng chậm sau - 14 ngày, thời gian đầu phải theo dõi bệnh nhân cẩn thận bệnh nhân có ý tưởng hành vi tự sát - Một số thuốc gây hoạt hố, kích thích tâm thần vận động nên khơng dùng cho bệnh nhân trầm cảm có kèm theo lo âu, kích động, hoang tưởng, co giật phải dùng phối hợp với thuốc ATK (Nozinan ) bình thản (Benzodiazepine) - Đang dùng liều cao, kéo dài, cắt thuốc đột ngột gây co giật Theo dõi đề phòng biến chứng sử dụng thuốc SSRI Fluoxetin dùng phổ biến SSRI Các tác dụng phụ Fluoxetine là: 14 - Trên hệ TK trung ương: đau đầu, lo âu, ngủ, ngủ gà gật, run, chóng mặt - Trên hệ thống tiêu hố: Buồn nơn, nơn, lỏng, khơ miệng, chán ăn, đau vùng thượng vị - Các tượng khác: + Vã mồ hôi nhiều, sút cân (5% trọng lượng thể) + Mất khoái cảm (anorgasmia), xuất tinh chậm, bất lực sinh dục (ở 5% bệnh nhân điều trị) + Ngộ độc liều: Kích động vật vã bất an, ngủ, run, nôn, tăng nhịp tim, co giật =====HẾT===== 15