ĐỀ CƯƠNG dược lý k66 HUP

PHÂN LOẠI MỤC TIÊU HỌC TẬP Mục tiêu 1: Kể tên được các nhóm thuốc sử dụng trong dự phòng và điều trị sốt rét và đích tác dụng tương ứng trên chu kỳ phát triển của KST... o Chloroquin c

DƯỢC LÝ 2

CHƯƠNG 1: DƯỢC LÝ CÁC THUỐC CHỐNG NẤM 1

CHƯƠNG 2: HÓA TRỊ LIỆU DƯỢC LÝ THUỐC KHÁNG VIRUS 8

CHƯƠNG 3: HÓA TRỊ LIỆU DỰ PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT 15

CHƯƠNG 4: HÓA TRỊ LIỆU DIỆT AMIP VÀ TRÙNG ROI 24

CHƯƠNG 5: THUỐC ĐIỀU TRỊ GIUN SÁN 26

CHƯƠNG 6: NGUYÊN TẮC SỬ DUNGK HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ 28

CHƯƠNG 7: KHÁNG SINH 35

CHƯƠNG 8: THUỐC TÁC DỤNG LÊN QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU 90

CHƯƠNG 9: THUỐC HẠ ĐAU, GIẢM SỐT, CHỐNG VIÊM 101

CHƯƠNG 10: LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG 108

CHƯƠNG 11: THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPOPROTEIN MÁU 115

CHƯƠNG 12: THUỐC ĐIỀU TRỊ SUY TIM 122

CHƯƠNG 13: THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP 127

CHƯƠNG 14: THUỐC LỢI TIỂU 132

CHƯƠNG 15: THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU THẮT NGỰC 137

CHƯƠNG 16: THUỐC KHÁNG HISTAMIN 142

CHƯƠNG 17: HORMON VÀ THUỐC ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN NỘI TIẾT 150

CHƯƠNG 18 : VITAM IN 170

CHƯƠNG 1: DƯỢC LÝ CÁC THUỐC CHỐNG NẤM

Mục tiêu:

1 Phân loại thuốc kháng nấm theo cơ chế tác dụng

2 Cơ chế tác dụng, CĐ, TDKMM, tương tác thuốc của 2 nhóm chính: Amphotericin B và dẫn chất Azol chống nấm

3 Phân tích điểm khác biệt về hoạt tính, DĐH và tương tác thuốc giữa các Azol chống nấm ứng dụng trong điều trị

- Thông tin cần biết:

o Nấm là các vi sinh vật ngoài da gây bệnh

o Tùy vào mức độ tổn thương cơ học và vị trí của nó => các loại bệnh:

 Nấm bề mặt (nhẹ nhàng nhất): lang ben, hắc lào, nấm tóc

 Nấm ngoài da: đã ăn vào lớp biểu bì, do Trichophyton gây ra

 Nấm dưới da: ăn sâu đến lớp dưới hạ bì, tổn thương rõ ràng, do nấm Fusarium gây ra

 Nấm nội tạng: phải dùng các thuốc kháng nấm mạnh, toàn thân,

do các loại nấm sợi gây ra VD: Aspergillus phổi

o Các đối tượng dễ bị nhiễm nấm: người suy giảm miễn dịch bao gồm:

BN nhiễm HIV/AIDS, người già nằm lâu, BN điều trị bằng Corticoid, thuốc chống ung thư

- Thông tin cần nắm rõ: Mục tiêu 1

NHÓM THUỐC CỤ THỂ

a Thuốc kháng nấm dẫn chất Polyen (Nystatin, Amphotericin B)

- Đặc điểm: dược chất vừa thân nước vừa thân lipid nhưng kích thước phân tử lớn => khó qua màng => kém hấp thu

- Cơ chế: (cả Ampho và Nys)

o Amphotericin B- Ergosterol (trên màng TB) => thay đổi tính thấm màng với ion(đặc biệt là K+, Mg2+) => thoát ion => ly giải tế bào => tác dụng diệt nấm

o Diệt nấm/kìm nấm phụ thuộc số lượng nấm và nồng độ thuốc

=> kháng thuốc: khi giảm số lượng or thay đổi cấu trúc Ergosterol của màng

- Đặc tính dược lý của Nystatin và Amphotericin B:

ức chế tổng hợp glucan của thành

β-TB

Echinocandins:

caspofungin

Màng bào tương

Rối loạn màng TB (tạo kênh => thay đổi tính thấm màng với ion)

Amphotericin

B

ức chế tổng hợp Ergosterol (thành phần màng BT)

Các Azol chống nấm: fluconazol, itraconazol

a.nucleic (độc)

Flucytosin: fluorocytosin

5- Hấp thu kém hoặc không hấp thu (Nystatin) (do vừa thân nước và thân dầu, KTPT lớn), không vào dịch não tủy => không khả thi trong trường hợp viêm màng não do nấm

 Đối kháng tác dụng với các Azol chống nấm( =>không dùng phối hợp: do các Azol ức chế Ergosterol còn các polyen (amphotericin B) lại cần Ergosterol để gắn

 Tính chọn lọc kém (chọn lọc với tế bào nấm và tb của người) => độc tính cao Tác dụng không mong muốn khi truyền:

o Tức thì: sốt, rét run, buồn nôn, nôn, tụt huyết áp, loạn nhịp

o Ngắn hạn (sau vài ngày): gây độc với thận

o Dài hạn: ức chế tủy xương => thiếu máu

Thông tin thêm:

=> nhược điểm của các thuốc này là độc tính và kém hấp thu Vậy làm thế nào để khắc phục nhược điểm này? => dạng LYPOSOM của Amphotericin B

Hiện nay có 3 loại lyposom của AMB: thân nước, dễ hấp thu, giảm độc tính trên

Khuyến cáo: sử dụng /TH nhiễm nấm sâu, nấm nội tạng ở BN ko đáp ứng với

AMB dạng bào chế quy ước/ có suy thận tiến triển(Ablecet)/ CCĐ với AMB

o Kháng thuốc: theo 2 cơ chế

 Thay đổi cấu trúc enzyme =>không gắn được

 Thay đổi con đường tổng hợp Ergosterol => bỏ qua tác dụng của thuốc

 Bơm tống thuốc (là các bơm xuyên màng đóng vai trò đẩy thuốc bên trong ra bên ngoài TB) => nồng độ thuốc trong Tb giảm

Nhóm Azol

Dẫn chất IMIDAZOL

Miconazol, Ketoconazol: không đặc hiệu=>độc tính

cao

Dẫn chất TRIAZOL

Fluoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol: đặc hiệu hơn=>ít độc tính

o Enzym người ít chịu tác dụng: triazol đặc hiệu hơn Imidazol (không chọn lọc hay không phân biệt được enzyme của người với nấm) => độc tính nhóm triazol ít hơn nhóm imidazol

o TDKMM:

 Enzyme này còn tham gia tổng hợp cholesterol =>tổng hợp các hormone sinh dục =>ức chế enzyme này sẽ ức chế tổng hợp các steroid của tuyến thượng thận:

 Nam giới: dùng ketoconazol gây vú to, giảm ham muốn tình dục

 Nữ giới: làm chảy sữa, rối loạn KN

 Xảy ra tương tác thuốc do ức chế enzyme CYP450

- Mục tiêu 3: Dược lý so sánh các Azol chống nấm:

ketoconazol fluconazol Iraconazol Voriconazol posoconazol Phổ

 Tan ít =>khả năng hấp thu kém

 Tan nhiều =>con đường thải chủ yếu là thận Vd: fluconazol thải chủ yếu qua thận => bệnh nhân suy thận phải chỉnh liều, còn các BN khác không cần và chỉ cần trong trường hợp suy gan nặng

o Vào dịch não tủy =>điều trị nhiễm nấm, viêm màng não do nấm => ketoconazol, itraconazol không dùng trong trường hợp viêm màng não

do nấm và ngược lại

o Thời gian bán thải: Keto và Vori ngắn, đa phần các thuốc đều có t1/2 dài

o Về tương tác thuốc: tất cả đều có tương tác nhưng Keto là mạnh nhất

o ức chế tổng hợp sterol ở ĐV có vú: chỉ mình Keto gây ảnh hưởng đặc biệt là liều cao

- Tương tác thuốc:

o Giai đoạn hấp thu:

Dược chất (Keto) khó tan =>khó hấp thu => để tăng hấp thu thuốc phải tăng hòa tan =tương tác acid

BN bị viêm loét DD-TT đang điều trị bằng các thuốc như ức chế bơm proton (vd như omeprazol) =>pH DD được nâng lên =>keto gần như không được hấp thu khi uống

=>nếu bệnh nhân đang được điều trị bằng các thuốc làm tăng pH DD thì cần giải pháp gì cho bệnh nhân?? =>chọn thuốc cùng nhóm mà không bị ảnh hưởng bởi

pH DD, ví dụ như: Voriconazol và Fluconazol (không bị ảnh hưởng bởi pH)

Câu hỏi thường gặp: phân tích tương tác của các azol kháng nấm với các thuốc

ức chế bơm proton, giải pháp và giải thích??

o Giai đoạn chuyển hóa: do ức chế CytP450 =>các thuốc dùng cùng không được chuyển hóa =>nồng độ trong máu tăng => tác dụng phụ và độc tính tăng

Ca bệnh: BN dùng thuốc hạ lipid máu (simvastatin), bị nhiễm nấm thực quản bác sĩ

kê Itraconazol =>2 thuốc có phối hợp được với nhau không?nguy cơ?

TL: không phối hợp được, vì Itraconazol ức chế chuyển hóa simvastatin =>tăng tác dụng phụ của Sim đặc biệt là hội chứng tiêu cơ vân cấp (tb cơ bị hủy hoại ồ ạt =>giải phóng ra nhiều myoglobin, chất được đào thải qua nước tiểu =>gp nhiều thận ko tải nổi =>BN có biểu hiện mệt mỏi đau cơ, sỉu dần, đái ra myoglobin tiến triển suy thận nhanh

 Lưu ý khi dùng thuốc kéo dài có ảnh hưởng như thế nào đến các thuốc dùng cùng hay không??

CHƯƠNG 2: HÓA TRỊ LIỆU DƯỢC LÝ THUỐC KHÁNG VIRUS

Mục tiêu:

1 Phân loại thuốc kháng virus theo cơ chế tác dụng

2 Cơ chế TD, DĐH, CĐ, TDKMM của Aciclovir

3 Phân loại thuốc điều trị HIV/AIDS theo cơ chế tác dụng

4 TDKMM, độc tính các thuốc trong phác đồ bậc 1 điều trị HIV/AIDS của bộ

Y tế: tenofovir(TDF), lamivudin (3TC), efavirenz (EVF), nevirapin (NVP), zidovudin (AZT)

I Mục tiêu 1

- Kiến thức cần biết:

o Cấu tạo virus gây bệnh:

 Vỏ capsid cấu tạo từ các protein chức năng (Một số còn có vỏ lipoprotein ngoài cùng như HIV) =>nhận diện kháng nguyên tế bào vật chủ

 Các Acid nucleic

o Sự nhân lên của virus phụ thuộc vào quá trình sinh tổng hợp của tế bào chủ => đích tác dụng của các thuốc kháng virus => phân loại:

Interpheron-α=>HBV,

HCV

Amantadin, rimantadin=>cúm A or

B

Tổng hợp acid nucleic

II Mục tiêu 2: acyclovir

- Kiến thức cần nắm: tất cả các thuốc trong nhóm kháng herpes đều là tiền thuốc

=>muốn có tác dụng thì chúng phải được chuyển hóa (gắn 3 nhóm phosphate vào =>triphosphat) =>dạng có hoạt tính

VD: acyclovir =>monophosphat =>diphosphat =>triphosphat =>có tác dụng(qua 3 giai đoạn) một số thuốc khác như Cidofovir, Foscarnet chỉ cần qua 2 giai đoạn

Chú ý: giai đoạn đầu cần enzyme của virus để gắn 1 nhóm phosphate vào =>thuốc tác động ở gđ này dễ bị đề kháng Vd : acyclovir

ở 2 giai đoạn sau việc gắn nhóm phosphate là do enzyme của người =>thuốc tác dụng lên 2 gđ này ít bị đề kháng hơn Vd: cidofovir, foscarnet

a Cơ chế tác dụng của Acyclovir: ức chế tổng hợp AND của virus, do ức chế cạnh tranh với enzyme AND polymerase

i Đề kháng thuốc: virus thiếu hụt enzyme Herpes thymidin kinase-

là enzyme cần cho quá trình gắn nhóm phosphate => monophosphat

2 Tại chỗ(da, âm đạo) và truyền tĩnh mạch

ii Phân bố tốt trong cơ thể bao gồm dịch não tủy =>dùng/ TH viêm màng não do herpes =>tiêm, truyền tĩnh mạch để tăng sinh khả dụng (uống thì SKD thấp)

iii Thải trừ nhiều qua thận => hiệu chỉnh liều đối với BN suy thận

dễ lắng đọng ở thận gây viêm thận =>trước khi truyền phải

truyền bổ sung muối trước nhằm lợi tiểu để tránh lắng đọng tinh thể acyclovir (truyền ≥1h)

iv T1/2 ngắn(2h) =>dùng nhiều lần trong ngày => gây bất tiện khi

d TDKMM:

i Đường uống: rối loạn tiêu hóa (buồn nôn/ nôn)

ii Kích thích tại chỗ, viêm tĩnh mạch tại vị trí truyền

iii Độc tính trên TKTW: đau đầu, co giật, ảo giác

iv Suy thận có hồi phục

III Mục tiêu 3:

- Kiến thức liên quan cần biết:

o Cấu tạo virus HIV

Cấu tạo virus

HIV

Vỏ ngoài:

glycoprotein

Gắn gp41, gp120=>bản chất là

KN giúp TB TCD4 nhận diện ra nó

Vỏ capsip

o Mục tiêu điều trị:

 Giảm tải lượng / không thể phát hiện được virus (không có nghĩa

là không còn virus trong cơ thể)

 Tăng số lượng TCD4 =>phục hồi miễn dịch cho BN

o Chu kỳ sao chép của virus HIV:

=>Các nhóm thuốc kháng virus HIV:

Nhận

diện và

bám dính

Hòa màng

Thoát vỏ=>bộc

lộ 2 sợi ARN

Tổng hợp ADN nhờ enzym sao chép ngược

Lồng ADN(vừ

a sao chép) vào

bộ gen của TCD4

Tổng hợp chuỗi protein

Đóng bọc Thoát vỏ

Phân loại

ức chế bám dính vào tế bào TCD4(do ức chế Receptor Chemokin)

Maraviroc

ức chế hòa màng enfuvirtid

ức chế enzym sao chép

ngược loại nucleotid(NRTI)

zidovudin

Abacavir, didanosin

ức chế enzym sao chépngược loại không nucleotid(NNRTI)

delavirdin, nevirapin, efaviren

ức chế protesae amprenavir, Indinavir,

ritonavir

o Tác dụng phụ và độc tính

 Chung cả nhóm (độc tính lớn):

 Làm tăng acid lactic máu => nhiễm acid chuyển hóa

 ức chế enzyme AND polymerase- có ở người đặc biệt là

ty thể =>

o thoái hóa mỡ gan => gan nhiễm mỡ

o rối loạn phân bố mỡ(điển hình) với biểu hiện: lấy

mỡ ở mặt đắp ra sau lưng => phù lưng trâu, lấy mỡ

ở tay chân đắp trước bụng => bụng to(tương tự kiểu corticoid, chỉ khác corticoid lấy mỡ đắp lên mặt)

 độc tính riêng từng thuốc:

 Zidovudin (AZT): gây thiếu máu nặng (huyết sắc tố có thể

 Tenofovir (TDF- thuốc đầu tay): ít độc tính hơn nhưng độc tính trên thận khi dùng lâu dài => nguy cơ suy thận

 Gây quái thai (trên người chưa rõ, ĐV đã rõ) => cản trở đối với PNMT đặc biệt là SD dự phòng lây truyền từ mẹ sang con

 Nevirapin (NVP):

 Tổn thương gan nặng =>viêm gan

 Dị ứng thuốc: ngoài da (sưng môi), nổi ban đỏ mụn nước, loét các hốc tự nhiên (hội chứng Steven- Johnson)

 Lưu ý: EFV, NVP đều gây cảm ứng enzyme CYP3A4 =>giảm tác dụng của các thuốc khác Vd : giảm nồng độ thuốc kháng lao (rifampicin), thuốc ức chế protease (PI), thuốc kháng nấm…

- Trả lời câu hỏi kết hợp NRTI và NNRTI: do đích tác dụng giống nhau nhưng

cơ chế hoàn toàn khác nhau:

o NRTI: tạo sản phẩm giả

o NNRTI: không tạo ra sản phẩm

=>phối hợp để tăng tác dụng

CHƯƠNG 3: HÓA TRỊ LIỆU DỰ PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ SỐT

RÉT

Bệnh sốt rét

4 loại Plasmodium gây bệnh: P.falcifarum, P.vivax, P.ovale, P.malariae

Thường gặp P.vivax và P.ovale

Lưu ý P.falcifarum: sốt rét ác tính, biến chứng, kháng thuốc

P.falcifarum:

- Giải phóng từ tế bào gan: khoảng 30k (các loài khác khoảng 10-30)

- Tấn công hồng cầu non (các loài khác thì không)

- Tấn công tất cả các giai đoạn  mật độ hồng cầu nhiễm KST luôn cao hơn rất nhiều

- Làm thay đổi cấu trúc kháng thể trên bề mặt hồng cầu  tắc mạch, HC trung tâm tránh được đáp ứng miễn dịch  di chuyển đến cơ quan quan trọng

Chu kỳ phát triển của KST sốt rét:

- Giai đoạn ở gan:

o Giai đoạn tiền HC: Sau khi muỗi đốt người, thoa trùng vào mạch máu, lưu thông trong máu Sau 30’, thoa trùng vào gan và phát triển trong tế bào gan thành thể phân liệt (10-14 ngày) Sau đó chúng phá vỡ tế bào gan và giải phóng ra các mảnh trùng

 Với P.falciparum, tất cả các mảnh trùng đều vào máu và phát triển ở đó

 Với P.ovale và P.vivax thì chúng còn phát triển thành thể ngủ

Các thể ngủ phát triển từng đợt thành thể phân liệt, vỡ ra và giải

già sẽ phá vỡ HC và giải phóng ra những mảnh trùng Lúc này tương ứng với cơn sốt trên lâm sàng

o Hầu hết các mảnh trùng quay trở lại ký sinh trong các HC mới, một số biệt hóa thành thể hữu giới là thể giao tử đực và giao tử cái

Đích tác dụng của các thuốc điều trị sốt rét

- Tác dụng lên thể ngoài HC (5-16 ngày ở gan): để dự phòng, tránh tái phát

- Tác dụng lên thể trong HC: để điều trị triệu chứng, dự phòng (dùng 4 tuần sau khi ra khỏi vùng dịch tễ)

- Tác dụng lên thể giao tử: để tránh lây nhiễm

BẢNG 1: Tác động của thuốc phòng và điều trị sốt rét theo từng giai đoạn phát triển của KST sốt rét

TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC

Thời kỳ/ gan Thời kỳ/ HC

Thoa trùng

Tiền

HC Thể ngủ

Thể vô tính (thể phân liệt)

PHÂN LOẠI

MỤC TIÊU HỌC TẬP

Mục tiêu 1: Kể tên được các nhóm thuốc sử dụng trong dự phòng và điều trị sốt rét

và đích tác dụng tương ứng trên chu kỳ phát triển của KST

o Chloroquin khuếch tán vào HC nhiễm KST cao gấp khoảng 100 lần HC bình thường

o Chloroquin ngăn cản trùng hợp hem thành hemozoin  tích lũy hem gây độc cho cả KST và HC

o Ngoài ra, Chloroquin có tính base yếu nên dễ xâm nhập vào nội bào (tính acid)

o Chloroquin còn tạo phức hợp chloroquin – FP IX  tiêu hủy màng tế bào  diệt KST

- TD:

o Diệt thể phân liệt trong HC (trừ P.falcifarum kháng thuốc)  cắt cơn sốt

o Diệt thể giao tử (trừ P.falcifarum)  chống lây truyền

o Không tác dụng trên thể ngủ  kết hợp với Primaquin

- CĐ:

o Điều trị và dự phòng sốt rét: với P.vivax và P.ovale (kết hợp với Primaquin)

o Điều trị amip và sán lá gan

o Điều trị các bệnh tự miễn (do tập trung vào các lysozom  tính kháng viêm)

o Nhân quinolein trong phân tử quinin gắn vào chuỗi AND của KST  mất khả năng tách đôi và sao chép mã di truyền

o Trên TKTW: giảm đau, hạ sốt

o Trên tim mạch: ƯC tim, giãn mạch, hạ HA (liều cao), chống loạn nhịp

o Trên cơ trơn: tăng co bóp cơ trơn tử cung

o Trên tiêu hóa: buồn nôn, nôn, liều cao gây tiêu chảy

- CĐ

o Điều trị sốt rét nặng, sốt rét ác tính, sốt rét kháng thuốc do P.falcifarum:

dùng kết hợp (với doxycyclin hoặc clindamycin) giảm kháng thuốc,

giảm thời gian dùng (7 ngày  3 ngày) giảm nguy cơ xuất hiện độc

tính

o Tiêm tĩnh mạch, theo dõi ECG (điện tâm đồ), HA

o BN có nguy cơ hạ đường huyết khi bị nhiễm sốt rét (tăng sử dụng glucose: cả BN và KST), quinin có tác dụng làm tăng tiết insulin  cần

truyền đường

o Không dùng cho các thể Plasmodium khác

o Không dùng để dự phòng

- TDMM

o Rối loạn thị giác, thính giác, tiêu hóa (dùng lâu ngày)

Artemisinin và dẫn chất

Các dẫn chất dần thay thế artemisinin: hiệu lực, SKD tốt hơn

- CCTD: vai trò của cầu nối endoperoxid

o Kết hợp với Fe++ trong hem (xem thêm phần CCTD của chloroquin)

sản phẩm độc

o Tạo các gốc oxy hóa (t k ghi được bài giảng chỗ này, nhưng tra trên mạng thấy là gốc endoperoxid kết hợp với Fe tạo ra gốc tự do, có tác dụng oxy hóa mạnh, phá hủy protid và lipid của KST, có vẻ giống phần trên, ai bổ sung/sửa giúp t nhé)

- TD:

o Diệt thể phân liệt trong HC: tác động nhanh, mạnh  giảm số lượng

lớn KST  giảm kháng thuốc, giảm thời gian làm sạch KST trong máu

 Tác dụng trên cả P.falcifarum kháng thuốc

 Ít kháng chéo với thuốc khác

o Độc tính thấp, dung nạp tốt

o Nhược: t 1/2 ngắn  không dùng để dự phòng, tỷ lệ tái phát cao  phối hợp thuốc

- CĐ: Liệu pháp kết hợp ACTs

o Kết hợp với thuốc có t 1/2 dài (piperaquin: 5 tuần, dài nhất trong các

thuốc dùng phối hợp /ACTs  hiệu quả ngừa tái phát do artemisinin làm giảm nhanh số lượng KST, còn lại số ít bị diệt dần do thuốc phối

hợp tác dụng kéo dài)  Ưu điểm:

 Giảm nhanh triệu chứng (nhờ artemisinin)

 Tỷ lệ khỏi cao

 Giảm kháng thuốc

 Dung nạp tốt, tỷ lệ xuất hiện TDKMM ít

- TDKMM

o Nhẹ, thoáng qua như rối loạn tiêu hóa, nhức đầu, ù tai, chóng mặt …

o CCĐ với PN có thai 3 tháng đầu (do gây dị tật thai nhi?)

Primaquin

- CCTD:

o Tạo ra sản phẩm trung gian có hoạt tính oxy hóa khử

- TD:

o Diệt thể ngủ P.vivax và P.ovale  chống tái phát

o Diệt thể giao tử  chống lây truyền

- CĐ

o Phối hợp với các thuốc khác để diệt thể ngủ (chống tái phát) và diệt thể giao tử (chống lây truyền) (dùng cho BN trên 3 tuổi nhiễm 4 loại SR thường gặp)

Bảng 2: Thuốc sốt rét áp dụng điều trị theo nhóm người bệnh và KST sốt rét

Sốt rét do P.vivax/

P.ovale

Sốt rét do P.malariae/

P.knowlest

Sốt rét nhiễm phối hợp có P.falcifarum Dưới 3

tuổi DHA-PPQ DHA-PPQ Chloroquin Chloroquin DHA-PPQ

DHA-PPQ +Primaquin

PNCT

trong 3

tháng

Quinin + Clindamycin

Quinin + Clindamycin Chloroquin Chloroquin

Quinin + Clindamycin

o Diệt thể phân liệt trong HC (cả P.falcifarum kháng thuốc), tác dụng

nhanh, mạnh cắt cơn sốt nhanh

- Primaquin:

o Diệt thể ngủ  chống tái phát (SR do P.vivax/P.ovale)

o Diệt thể giao tử chống lây truyền

- Piperaquin:

o Phối hợp với dẫn chất artemisinin (DHA) trong điều trị sốt rét do P.falcifarum/sốt rét ác tính do có tác dụng kéo dài (t1/2=5 tuần)  giảm nhanh triệu chứng, tỷ lệ khỏi cao, giảm kháng thuốc, dung nạp thuốc tốt, ít xuất hiện tác dụng không mong muốn

Mục tiêu 4: Phân tích được ưu điểm của ACTs trong điều trị sốt rét

Tham khảo phần CĐ của artemisinin và dẫn chất

CHƯƠNG 4: HÓA TRỊ LIỆU DIỆT AMIP VÀ TRÙNG ROI

Mục tiêu: Trình bày được CCTD, TD, CĐ, TDKMM của các 5 nitro-imidazol

5 nitro-imidazol(s):

- CCTD:

o Nhóm nitro của 5-nitroimidazol bị khử bởi protein vận chuyển electron hoặc ferredoxin

o Dạng khử phá vỡ cấu trúc xoắn của AND

 TD: tiêu diệt vi khuẩn và sinh vật đơn bào

- CĐ:

o Nhiễm amip lòng ruột và mô, tác động cả trên thể cấp và mạn

o Nhiễm trùng roi âm đạo: dùng liều 2g duy nhất

o Nhiễm Giardia lambia

o Nhiễm HP: kết hợp với amoxicillin hoặc clarithromycin (tránh kháng thuốc)

o Nhiễm khuẩn kỵ khí: Clostridium difficile, Bacteroides fragilis

 Răng miệng: Rodogyl = Spiramicin + metronidazol

 Ổ bụng, hố chậu

 Phụ khoa

 Nhiễm khuẩn máu

Các dẫn chất mới: dung nạp tốt hơn, t1/2 dài  rút ngắn thời gian điều trị

- TDKMM:

o Rối loạn tiêu hóa: nôn, buồn nôn, vị kim loại

o TKTW (nặng-hiếm gặp): co giật, mất điều hòa, bệnh não

o Phản ứng cai rượu(do ƯC acetaldehydehydrogenase (có tác dụng chuyển hóa rượu) tăng [acetaldehyd]độc): đỏ bừng, nhức đầu, nôn, buồn nôn, đau bụng, và ra mồ hôi  không uống rượu trong vòng 3

ngày khi điều trị với metronidazol (tránh nhầm với TDKMM của thuốc, nếu say )

Metronidazol:

- TD:

o Có tác dụng tốt trên vk kỵ khí, vsv kỵ khí, vsv đơn bào

o Không có tác dụng trên vk, vsv hiếu khí

- CĐ:

o Chỉ định đầu tay cho: Clostridium difficile (viêm đại tràng kết mạc giả

do dùng nhiều kháng sinh làm giảm vk chí/ruột  vk kỵ khí phát triển)

CHƯƠNG 5: THUỐC ĐIỀU TRỊ GIUN SÁN Mục tiêu: Trình bày TD, CCTD, CĐ, TDKMM của thuốc điều trị giun sán chính: mebendazol (điều trị giun), praziquantel (điều trị sán dây)

Mebendazol:

- DĐH: dùng đường uống, SKD thấp (20%), chất béo làm tăng hấp thu Nhai nát khi dùng

- CCTD:

o ƯC tổng hợp vi ống  ƯC sinh sản của giun

o ƯC hấp thu glucose  thiếu năng lượng cho hoạt động của giun

o Kháng BZAs đã xuất hiện ngoài tự nhiên

o TD chủ yếu trên giun ký sinh trong đường tiêu hóa  cần hạn chế hấp thu

 TD: diệt giun ký sinh: đũa, tóc, móc, kim  CĐ: nhiễm giun đũa, tóc, móc, kim Thêm CĐ: trị nang sán

- TDKMM: Thuốc dung nạp tốt  ít TDKMM, có thể như: rối loạn tiêu hóa, phát ban, ngứa… (chủ yếu do độc tố do giun giải phóng ra khi bị phân hủy)

 CCĐ trong 3 tháng đầu của thai kỳ

 Có thể sử dụng trong 4 tháng giữa và 3 tháng cuối: cân nhắc lợi ích/nguy cơ

 Trẻ em 1-2 tuổi: tư vấn không chính thức của WHO (2003): 200mg liều duy nhất albedazol

o Không nhai nát viên thuốc (mùi kim loại, kích ứng)

- CCĐ:

o PNCT và cho con bú

o Trẻ em dưới 4 tuổi

CHƯƠNG 6: NGUYÊN TẮC SỬ DUNGK HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU

3 Độc tính quan trọng trong sử dụng hóa trị liệu và cách kiểm soát

Đại cương về bệnh ung thư:

- Hóa trị liệu điều trị ung thư: hiệu quả và độc tính

Đặc tính của tế bào ung thư:

- Tăng sinh không kiểm soát được

- Mất sự biệt hóa và mất chức năng

- Xâm lấn

- Di căn

Mục tiêu 1: Chu kỳ tế bào và vị trí tác động của các thuốc hóa trị liệu

- Pha G1: tổng hợp ARN và protein cần cho tổng hợp ADN

- Pha S: tổng hợp ADN

- Pha G2: (tiền gián phân): tổng hợp ARN, topoisomerase I/II

- Pha M (gián phân): tách đôi thành 2 tế bào con

- Một số tế bào không phân chia được xếp vào Pha G0 (nghỉ): ít nhạy cảm với hóa trị liệu, chờ cơ hội thuận lợi trở lại chu kỳ tế bào gây tái phát  nguyên nhân thất bại của hóa trị liệu

Các nhóm thuốc chính trong hóa trị liệu điều trị ung thư

Phân loại thuốc theo vị trí tác động trong chu kỳ tế bào

- Thuốc tác động đặc hiệu theo 1 pha

o Pha G1: asparangin (nhóm thuốc khác)

o Pha S: các thuốc kháng chuyển hóa

o Pha G2: podophyllotoxin (nhóm thuốc chống phân bào), bleomycin (kháng sinh trị ung thư)

o Pha M: alcaloid dừa cạn, các dẫn chất taxan (đều thuộc nhóm thuốc chống phân bào)

- Thuốc tác động trên nhiều pha:

o Các nhóm alkyl hóa, nhóm kháng sinh

- Thuốc tác động không đặc hiệu trên chu kỳ tế bào

o Không chỉ tác dụng trên các pha của chu kỳ tế bào mà còn tác dụng lên

o Kháng chuyển hóa, tác động trên pha S  tác dụng và độc tính phụ thuộc lịch trình

o Liều cao, thời gian tiếp xúc ngắn (theo nhịp), khoảng cách 2 đợt dài Vd: liều cao 1 ngày, sau 7-10 ngày mới dùng tiếp

o Hiệu quả với ung thư máu, ung thư có hệ số phân chia lớn

o Độc tính chủ yếu trên tủy xương

- Thuốc không chuyên biệt theo pha:

o Tác động lên cả tế bào đang phân chia và không phân chia  tác dụng

và độc tính phụ thuộc liều

o Độc tính quan trọng ngoài tủy xương

o Hiệu quả trên ung thư rắn có hệ số phân chia thấp

Phân loại thuốc trị ung thư theo CCTD:

- Nhóm kháng chuyển hóa: có cấu trúc tương tự các chất nội sinh  ức chế

cạnh tranh hoặc ức chế tổng hợp purin, pyrimidin, acid folic (các chất quan trọng để tổng hợp acid nucleic)

- Nhóm alkyl hóa: tạo ra gốc alkyl  liên kết cộng hóa trị với guanin ở vị trí

N7 của cả 2 mạch phân tử ADN hoặc giữa 2 phân tử trên cùng một mạch  ngăn cản tách đôi, sao chép  ức chế tổng hợp AND, ARN  tế bào ung thư không nhân lên được, không phát triển được Ngoài ra, nhóm này còn có tác dụng ức chế miễn dịch

- Nhóm chống phân bào: gắn chọn lọc vào các tubulin  ngăn dime tubulin

tập hợp thành cấu trúc vi ống (là thành phần quan trọng của thoi gián phân)

 tan rã thoi gián phân, ức chế sự tách đôi của các NST  tế bào ung thư bị tiêu diệt

- Nhóm kháng sinh: thường xen vào giữa phân tử AND hoặc tạo liên kết chéo

giữa 2 phân tử ARN, gây tổn thương AND  ức chế phân chia tế bào

- Nhóm hormon và kháng hormon: ức chế bài tiết hoặc đối kháng tác dụng

hormon

- Nhóm thay đổi đáp ứng miễn dịch: nhiều thuốc với các cơ chế khác nhau:

interferon kích thích tế bào NK của lympho bào và kích thích hoạt tính diệt khối u của bạch cầu đơn nhân Interleulin kích thích miễn dịch ức chế sự tăng trưởng và lan truyền của khối u

Mục tiêu 2: Vận dụng được đặc tính phát triển của tế bào ung thư để giải thích được

một số nguyên tắc chính trong sử dụng hóa trị liệu

Sự hình thành và phát triển khối u từ tế bào đột biến:

TB đột biến=> tăng sản=> dị sản =>khối u ác tính phát triển tại chỗ=> xâm lấn (ăn qua thành mạch máu và xâm lấn vào hệ bạch huyết)=> di căn (theo dòng máu

đi đến các cơ quan khác)

Đặc tính phát triển của khối u

Đường cong tăng trưởng gồm 3 giai đoạn

- Pha lag: tế bào những mầm mống đầu tiên, TB chưa phân chia, chưa phát triển=> gần như không phát hiện được (100- 103)

- Pha log: số TBUT phát triển theo cấp số nhân, số lượng 103 - 109 (109- giới hạn phát hiện được TBUT/ lâm sàng)=> ở giai đoạn này TBUT đáp ứng tốt với thuốc=>điều trị cho hiệu quả cao nhưng khó phát hiện

- Pha bình nguyên: tế bào ung thư phát triển chậm lại, tỷ lệ tăng trưởng thấp và dần về 0 (do thiếu O2, dinh dưỡng), dễ phát hiện/ LS nhưng TB ít đáp ứng với hóa trị liệu

 Điều kiện quan trọng để một thuốc hóa trị liệu có tác dụng tốt nhất/ khối u:

- Khối u có tỷ lệ tăng trưởng cao, các TB lúc nào cũng đang trong giai đoạn

- Hóa trị liệu kém tác dụng nhất ở GĐ G0 trong CK phân bào (GĐ nghỉ)=>tác dụng HTL tốt nhất nếu đi sau phẫu thuật or xạ trị (vì sau PT or XT thì TBUT

giảm=> kích thích TB đi từ pha nghỉ sang phân bào=>tăng t/d hóa trị liệu)

- Điều trị sớm (đặc biệt ở pha log)=> hiệu quả cao

- Lưu ý: thuốc diệt TBUT theo kiểu tỷ lệ

Các thuốc trị ung thư tác dụng theo DĐH bậc 1 (diệt tế bào ung thư theo hàm

số logarid), nghĩa là ở một liều nhất định sẽ diệt một tỷ lệ nhất định của tế bào ung thư

VD: một thuốc với một liều nhất định diệt được 3 log tế bào (3 log kill) thì với khối u có 1010 tế bào sẽ bị diệt còn 107 tế bào, còn với khối u có 106 tế bào sẽ bị diệt còn 103 tế bào  cùng 1 liều, số lượng tế bào đang phân chia đông hơn bị diệt nhiều hơn

Diệt TBUT theo tỷ lệ=> hệ quả (nguyên tắc)

o Sử dụng thuốc phải ở liều tối đa dung nạp ( BN còn chịu đựng được ở mức liều đó)=>tăng tỷ lệ diệt (tăng log kill)

o Dùng hóa chất tủy xương bị ức chế đến mức không thể ức chế hơn được nữa=> nghỉ theo đợt và thời gian nghỉ đủ dài (các đợt cách nhau 21-28 ngày) để các tế bào lành đặc biệt là tủy xương hồi phục

o Ngừng điều trị (VD có tất cả 5 đợt ĐT hóa chất mà đến đợt thứ 2 hay 3 dừng) dễ gây tái phát vì hiệu quả của hóa trị liệu phụ thuộc vào 2 yếu tố:

 Khả năng diệt TB ung thư

 Khả năng phục hồi của TB UT và tủy xương

Mục tiêu 3: Kể tên được một số độc tính quan trọng của hóa trị liệu ung thư và cách

kiểm soát các tác dụng phụ này

Độc tính Kiểm soát Tức thời Methotrexat: suy tủy, độc

da, rung tóc, niêm mạc dạ

dày, ruột, thiếu máu nguyên

hồng cầu khổng lồ

Dùng leucovorin: được vận chuyển vào nội bào nhanh hơn ở tế bào lành, làm mất tác dụng ức chế reductase của methotrexat

Dùng liều tối thiểu để không ảnh hưởng đến hoạt tính kháng u của methotrexat Doxorubicin tương tác với

oxy tạo ra gốc tự do tấn

công AND, gây suy tim

không hồi phục

Độc tính tích lũy gây suy

tim phụ thuộc vào liều

doxorubicin

Liều lựa chọn: 400 – 450 mg/m2 với nguy cơ < 5% gây suy tim

Buồn nôn, nôn - Dự phòng: corticoid, haloperidol

- Chống nôn: metoclopramid, setron Độc tính trên tiêu hóa - Dự phòng: corticoid, haloperidol

- Chống nôn: metoclopramid, setron Độc tính trên vein truyền - Tráng rửa bằng dd sinh lý

- Thận trọng với tĩnh mạch trung tâm

- Điều trị tức thì khi tiêm chệch ngoài mạch máu(nguy cơ hoại tử) Quá mẫn cảm: sốt, phát

ban, phù - Dự phòng kháng histamine và corticoid trước khi truyền

- Truyền chậm, ngưng truyền khi cần điều trị các triệu chứng Thận – tiết niệu - Bù nước trước và sau khi truyền

(cisplatin)

- Giám sát pH nước tiểu >7 (methotrexat)

Giảm tiểu cầu

Thiếu máu

- Theo dõi công thức máu

- Tuân thủ khoảng cách giữa các đợt hóa chất (~3 tuần)

- Theo dõi LS (sốt), đảm bảo vô trùng

Kháng sinh dự phòng và điều trị

- Truyền khối TC nếu số lượng TC quá thấp

- Tránh dùng các thuốc chống đông, chống kết tập

- Theo dõi công thức máu

- Erythropoietin Mệt mỏi, chán ăn Corticoid, liệu pháp dinh dưỡng

Viêm loét niêm mạc - Dùng yếu tố kích thích keratocyt

(KGF) trước và sau hóa chất

- Vệ sinh răng miệng nghiêm ngặt

- Súc miệng bằng dd sát khuẩn

- Giảm đau và gây tê tại chỗ (lidocain)

- Kháng nấm, kháng herpes / TH nghi nhiễm

Muộn Bệnh tim - Theo dõi lâm sàng, điện tim và

siêu âm tim

- Tuân thủ liều tích lũy

- Cân nhắc dạng bào chế liposom

Xơ phổi Trên thần kinh - Theo dõi LS

- Cân nhắc giảm liều or tạm ngừng hóa chất

- Tuân thủ ko vượt quá liều tối đa

Vô sinh, đột biến gen, độc tính sinh UT thứ phát - CCĐ với PNMT, cho con bú - Dự trữ tinh trùng và trứng trước

khi truyền HC ở BN còn trẻ

Pen tự nhiên Phổ hẹp, chủ yếu Gr (+)

Một ít Gram (-) (lậu cầu

và não mô cầu Không bền với penicillinase

Pen G, Pen V

Pen Chậm

Procain-, benzathin-, Benethamin-penicilin

PenM Gr (+) tiết penicilinase

Methicilin, oxacilin, cloxacilin

PenA Gr (+), Gr (-), không bền

với penicillinase

Ampicilin, amoxicilin

Pen kháng

Pseudomonas

TD mạnh trên Pseu Không bền với penicillinase

Carbenicillin, ticarcillin, azlocilin, piperacilin

Phổ khá giống thế hệ I, cũng không tác dụng được trên pseudomonas và enterococcus

Cepha III

Gr(+) < Gr(-) Tác dụng tốt trên Gr(-) hơn, vào được dịch não tủy tốt, bền với betalactamase

Tác dụng trên Gr (+) yếu hơn TH I

Tác dụng được trên cả P.aeruginosa

Cefotaxin, ceftriaxon, cefoperazon, ceftazidim, cefixim

Cepha

IV

Gr(+) < Gr(-) Mạnh hơn TH III, tác dụng

enterobacteriaceae, Haemophilus, Pseu, Strep, lậu cầu, não mô cầu

Bền với betalactamase, tác dụng trên vả VK kháng TH III Tác dụng trên Gr(+) yếu hơn TH I

MỘT SỐ THUẬT NGỮ VÀ CHÚ Ý:

- MIC: là nồng độ thấp nhất của kháng sinh đó có khả năng ức chế sự phát

triển của vi khuẩn sau 24h nuôi cấy Xác định bằng cách quan sát đục/không đục sau nuôi cấy vi khuẩn trong ống nghiệm 24h Trong thực tế chỉ cần nồng độ thuốc trong huyết tương lớn hơn MIC là được Vì vi khuẩn không nhân lên được thì sẽ tự chết Do đó MIC thể hiện độ nhạy cảm của kháng sinh (chia 3 loại, nhạy cảm, không nhạy cảm và nhạy cảm trung gian)

- MBC: là nồng độ thấp nhất của kháng sinh để tiêu diệt 99% vi khuẩn sau

24h nuôi cấy Xác định bằng cách quan sát trên kính hvi xem vk chết hay chưa

 Dựa vào tính nhạy cảm của VK với KS mà chia ra Kháng sinh kìm khuẩn

và kháng sinh diệt khuẩn

Chú ý: Các tiêu chí cần quan tâm khi phối hợp kháng sinh:

o Một là, hai kháng sinh phối hợp nên cùng loại tác dụng, hoặc cùng

có tác dụng hãm khuẩn hoặc cùng có tác dụng diệt khuẩn

Diệt khuẩn Kìm khuẩn

 Ví dụ như β – lactam có tác dụng diệt khuẩn do ngăn chặn sự

tổng hợp lớp vỏ bao bọc của vi khuẩn (khi vi khuẩn không có vỏ bọc,

nó sẽ vỡ tung và xem như bị tiêu diệt) và tác dụng diệt khuẩn này chỉ