ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay, hướng nghiên cứu tìm kiếm các ho t chất từ sinh vật biển đã và đang thu hút nhi u phòng thí nghiệm, nhi u trung tâm nghiên cứu trên thế giới. Đã có nhi u thế hệ thuốc mới có nguồn gốc sinh vật biển đã có mặt trên thị trường do các hãng dược lớn trên thế giới cung cấp như thuốc đi u trị ung thư Ara-C (Cytarabin) được tách chiết từ loài Hải miên Cytotethy cryta, thuốc kháng sinh Phycocrythin có nguồn gốc từ tảo đ ... Bên c ch đó, nhi u ho t chất ti m năng từ các loài sinh vật biển như động vật da gai (Echinoderm), động vật thân m m (Molluck) đã và đang ở các giai đo n th nghiệm từ in vitro, in vivo đến lâm sàng giai đo n I-III. Các động vật không xương sống, đặc biệt là động vật da gai (Echinoderm) đã và đang thu hút nhi u nhà nghiên cứu trong và ngoài nước đi sâu vào nghiên cứu các chất chuyển hóa thứ cấp để tìm hiểu khả năng ứng dụng trong y học của các đối tượng này. Sao biển thuộc lớp Asteroidea được chia thành 7 bộ: Brisingida, Forcipulatida, Notomyotida, Paxillosida, Spinulosida, Valvatida và Velatida. Các loài thuộc lớp Asteroidea đã từ lâu được dân gian s dụng trong các bài thuốc, và khoa học đã chứng minh các loài Sao biển có các lớp chất như steroid, steroid glycoside, anthraquinone, alkaloid, phospholipid và peptit có các ho t tính sinh học như ho t tính gây độc tế bào, ho t tính kháng vi sinh vật kiểm định, ho t tính kháng viêm… Việt Nam với v ng biển rộng, bên c nh ti m năng v tài nguyên thiên nhiên như ti m năng v khoáng sản, dầu khí, thủy sản, việc nghiên cứu các chất có ho t tính sinh học từ sinh vật biển đã và đang được thực hiện thông qua các chương trình nghiên cứu cấp Nhà nước và cấp Viện Hàn lâm KH&CN Việt Nam. Cho đến nay, nhi u loài sinh vật biển như hải miên, san hô m m, động vật thân m m và động vật da gai đã được nghiên cứu v thành phần hóa học cũng như khảo sát ho t tính sinh học. Luận án “Nghiên cứu thành phần hóa học và hoạt tính gây ộc tế bào của loài sao biển Culcita novaeguineae Müller & Troschel, 1842 và entaceraster gracilis (Lutken, 1871) ở Việt Nam” thuộc một trong các hướng nghiên cứu tìm kiếm các chất có ho t tính sinh học trong các loài thuộc động vật da gai ti m năng v ho t chất ở khu vực biển Việt Nam, với mục tiêu của luận án như sau: 1) Phân lập được các hợp chất từ hai đối tượng sao biển là Culcita novaeguineae Müller & Troschel và Pentaceraster gracilis (Lutken, 1871); 2) Xác định được cấu trúc hóa học các hợp chất phân lập được; 3) Đánh giá ho t tính gây độc tế bào các hợp chất phân lập được.
1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ Bùi Thị Ngoan NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA LỒI SAO BIỂN CULCITA NOVAEGUINEAE MÜLLER & TROSCHEL, 1842 VÀ PENTACERASTER GRACILIS (LUTKEN, 1871) Ở VIỆT NAM LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC Hà Nội – 2018 iii MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan i Mục lục iii Danh mục chữ viết tắt ii Danh mục bảng v Danh mục hình vi ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG I TỔNG QUAN I.1 Tình hình nghiên cứu thành phần hóa học, hoạt tính sinh học đối tƣợng biển giới I.1.1 Các hợp chất steroid từ biển I.1.2 Các hợp chất glycoside từ biển I.1.3 Các hợp chất ceramide, glycosphingolipid hợp chất khác 24 I.1.4 Hoạt tính sinh học hợp chất từ biển 24 I.2 Tình hình nghiên cứu thành phần hóa học, hoạt tính sinh học số loài biển Việt Nam I.2.1.Thành phần hóa học hoạt tính sinh học lồi biển 26 26 Archaster typicus I.2.2.Thành phần hóa học hoạt tính sinh học lồi biển Asterina batheri 28 I.2.3.Thành phần hóa học hoạt tính sinh học lồi biển Asteropsis carinifera 29 I.2.4 Thành phần hóa học hoạt tính sinh học lồi biển Astropecten polyacanthus 30 I.2.5 Thành phần hóa học hoạt tính sinh học loài biển Astropecten monacanthus 31 I.2.6 Thành phần hóa học hoạt tính sinh học lồi biển Protoreaster nodosus 31 iv I.2.7 Thành phần hóa học hoạt tính sinh học lồi biển 32 Acanthaster planci I.2.8 Thành phần hóa học hoạt tính sinh học lồi biển Linckia 32 laevigata I.2.9 Thành phần hóa học hoạt tính sinh học lồi biển 33 Anthenea aspera CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 II.1 Đối tƣợng nghiên cứu 35 II.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 37 II.2.1.Phương pháp phân lập hợp chất 37 II.2.2 h ng pháp ác 38 II.2.3 h ng pháp ánh giá hoạt tính gây ộc tế bào in vitro nh cấu tr c hoá học hợp chất CHƢƠNG THỰC NGHIỆM 38 40 III.1 Phân lập hợp chất từ biển Culcita novaeguineae 40 III.2 Phân lập hợp chất từ biển Pentaceraster gracilis 42 III.3 Thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào hợp chất 43 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 46 IV.1 Xác định cấu trúc hóa học hợp chất phân lập đƣợc từ biển hình hộp Culcita novaeguineae 46 IV.2 Xác định cấu trúc hóa học hợp chất phân lập đƣợc từ biển Pentaceraster gracilis 93 IV.3 Các chất phân lập xác định cấu trúc đƣợc từ loài biển 124 IV.4 Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào hợp chất 125 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 127 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ 129 TÀI LIỆU THAM KHẢO 130 PHỤ LỤC v DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng IV.1.1 Số liệu phổ NMR CN1 49 Bảng IV.1.2 Số liệu phổ NMR CN2 57 Bảng IV.1.3 Số liệu phổ NMR CN3 61 Bảng IV.1.4 Số liệu phổ NMR CN4 66 Bảng IV.1.5 Số liệu phổ NMR CN5 72 Bảng IV.1.6 Số liệu phổ NMR CN6 77 Bảng IV.1.7 Số liệu phổ NMR CN7 82 Bảng IV.1.8 Số liệu phổ NMR CN8 86 Bảng IV.1.9 Số liệu phổ NMR CN9 92 Bảng IV.2.1 Số liệu phổ NMR PG2 94 Bảng IV.2.2 Số liệu phổ NMR PG1 100 Bảng IV.2.3 Số liệu phổ NMR PG3 106 Bảng IV.2.4 Số liệu phổ NMR PG4 110 Bảng IV.2.5 Số liệu phổ NMR PG5 114 Bảng IV.2.6 Số liệu phổ NMR PG6 119 Bảng IV.2.7 Số liệu phổ NMR PG7 123 Bảng IV.4.1 Giá trị IC50 chất từ biển Culcita novaeguineae Pentaceraster gracilis dòng tế bào ung thư 126 vi DANH MỤC CÁC HÌNH Hình III.1.a Sơ đồ phân lập chất từ cặn nước biển C novaeguineae 40 Hình III.1.b Sơ đồ phân lập chất từ cặn CH2Cl2 biển C novaeguineae 41 Hình III.2 Sơ đồ phân lập chất từ cặn nước biển P gracilis 42 Hình IV.1.1.a Cấu trúc hóa học CN1 46 Hình IV.1.1.b Phổ HR-ESI-MS CN1 46 47 13 Hình IV.1.1.d Phổ C-NMR CN1 47 Hình IV.1.1.e Phổ HSQC CN1 48 Hình IV.1.1.f Phổ COSY CN1 50 Hình IV.1.1.g Phổ HMBC CN1 51 Hình IV.1.1.h Phổ ROESY CN1 51 Hình IV.1.1.i Các tương tác COSY, HMBC ROESY CN1 52 Hình IV.1.1.j Phổ 1D TOCSY CN1 53 Hình IV.1.2.a Cấu trúc hóa học CN2 54 Hình IV.1.1.c Phổ H-NMR CN1 DMSO-d6 pyridine-d5 Hình IV.1.2.b Phổ H-NMR CN2 54 Hình IV.1.2.c Phổ 13C-NMR CN2 55 Hình IV.1.2.d Phổ HSQC CN2 56 Hình IV.1.2.e Phổ HMBC CN2 56 Hình IV.1.2.f Các tương tác HMBC CN2 56 Hình IV.1.3.a Phổ 1H-NMR CN3 59 Hình IV.1.3.b Cấu trúc hóa học CN3 59 Hình IV.1.3.c Phổ ESI-MS CN3 59 13 Hình IV.1.3.d Phổ C-NMR CN3 60 Hình IV.1.3.e Phổ HSQC CN3 60 Hình IV.1.3.f Phổ HMBC CN3 60 Hình IV.1.3.g Phổ COSY CN3 62 Hình IV.1.3.h Các tương tác COSY (▬) HMBC (→) CN3 62 Hình IV.1.3.i Phổ ROESY CN3 63 Hình IV.1.3.j Các tương tác ROESY CN3 64 Hình IV.1.4.a Cấu trúc hóa học CN4 64 Hình IV.1.4.b Phổ 1H-NMR CN4 64 Hình IV.1.4.c Phổ 13C-NMR CN4 65 Hình IV.1.4.d Phổ HSQC CN4 65 Hình IV.1.4.e Phổ HMBC CN4 65 vii Hình IV.1.4.f Các tương tác HMBC CN4 67 Hình IV.1.4.g Phổ ROESY CN4 67 Hình IV.1.4.h Các tương tác ROESY CN4 67 Hình IV.1.4.i Phổ ESI-MS CN4 68 Hình IV.1.5.a Cấu trúc hóa học CN5 68 Hình IV.1.5.b Phổ 1H-NMR CN5 69 13 Hình IV.1.5.c Phổ C-NMR CN5 69 Hình IV.1.5.d Phổ HSQC CN5 70 Hình IV.1.5.e Phổ HMBC CN5 70 Hình IV.1.5.f Các tương tác COSY (▬) HMBC (→) CN5 70 Hình IV.1.5.g Phổ COSY CN5 71 Hình IV.1.5.h Phổ ROESY CN5 71 Hình IV.1.5.i Phổ ESI-MS CN5 73 Hình IV.1.6.a Cấu trúc hóa học CN6 73 Hình IV.1.6.b Phổ H-NMR CN6 74 Hình IV.1.6.c Phổ 13C-NMR CN6 74 Hình IV.1.6.d Phổ HSQC CN6 74 Hình IV.1.6.e Phổ HMBC CN6 75 Hình IV.1.6.f Các tương tác COSY (▬) HMBC (→) CN6 75 Hình IV.1.6.g Phổ COSY CN6 75 Hình IV.1.6.h Phổ ROESY CN6 76 Hình IV.1.6.i Phổ ESI-MS CN6 78 Hình IV.1.7.a Cấu trúc hóa học CN7 78 78 13 Hình IV.1.7.c Phổ C-NMR CN7 79 Hình IV.1.7.d Phổ HSQC CN7 79 Hình IV.1.7.e Phổ HMBC CN7 80 Hình IV.1.7.f Phổ COSY CN7 81 Hình IV.1.7.g Các tương tác COSY (▬) HMBC (→) CN7 81 Hình IV.1.7.h Phổ ROESY CN7 81 Hình IV.1.7.i Phổ ESI-MS CN7 83 Hình IV.1.8.a Cấu trúc hóa học CN8 83 Hình IV.1.8.b Phổ 1H-NMR CN8 83 Hình IV.1.8.c Phổ 13C-NMR CN8 84 Hình IV.1.8.d Phổ HSQC CN8 84 Hình IV.1.8.e Phổ HMBC CN8 85 Hình IV.1.7.b Phổ H-NMR CN7 viii Hình IV.1.8.f Phổ COSY CN8 85 Hình IV.1.8.g Các tương tác COSY (▬) HMBC () CN8 85 Hình IV.1.8.h Phổ ROESY CN8 87 Hình IV.1.8.i Phổ ESI-MS CN8 87 Hình IV.1.9.a Cấu trúc hóa học CN9 88 Hình IV.1.9.b Phổ 1H-NMR CN9 88 Hình IV.1.9.c Phổ 13C-NMR CN9 89 Hình IV.1.9.d Phổ HSQC CN9 89 Hình IV.1.9.e Phổ HMBC CN9 89 Hình IV.1.9.f Các tương tác COSY (▬) HMBC () CN9 90 Hình IV.1.9.g Phổ COSY CN9 90 Hình IV.1.9.h Phổ ROESY CN9 91 Hình IV.1.9.i Phổ ESI-MS CN9 91 Hình IV.1.9.j Các tương tác ROESY CN9 92 Hình IV.2.1.a Phổ 1H-NMR PG2 93 Hình IV.2.1.b Cấu trúc hóa học PG2 93 13 Hình IV.2.1.c Phổ C-NMR PG2 96 Hình IV.2.1.d Phổ HSQC PG2 96 Hình IV.2.1.e Phổ HMBC PG2 96 Hình IV.2.1.f Phổ COSY PG2 97 Hình IV.2.1.g Phổ ROESY PG2 97 Hình IV.2.2.a Cấu trúc hóa học PG1 98 98 13 Hình IV.2.2.c Phổ C-NMR PG1 99 Hình IV.2.2.d Phổ HSQC PG1 99 Hình IV.2.2.e Phổ COSY PG1 99 Hình IV.2.2.f Phổ HMBC PG1 101 Hình IV.2.2.g Phổ ROESY PG1 102 Hình IV.2.3.a Cấu trúc hóa học PG3 102 Hình IV.2.3.b Phổ HR-ESI-MS PG3 102 Hình IV.2.3.c Phổ 1H-NMR PG3 103 Hình IV.2.3.d Phổ 13C-NMR PG3 103 Hình IV.2.3.e Phổ HSQC PG3 104 Hình IV.2.3.f Phổ HMBC PG3 105 Hình IV.2.3.g Các tương tác COSY (▬) HMBC () PG3 105 Hình IV.2.3.h Phổ COSY PG3 105 Hình IV.2.2.b Phổ H-NMR PG1 ix Hình IV.2.3.i Phổ ROESY PG3 105 Hình IV.2.4.a Phổ HR-ESI-MS PG4 107 Hình IV.2.4.b Cấu trúc hóa học PG4 107 Hình IV.2.4.c Phổ 1H-NMR PG4 107 Hình IV.2.4.d Phổ 13C-NMR PG4 108 Hình IV.2.4.e Phổ HSQC PG4 108 Hình IV.2.4.f Phổ HMBC PG4 108 Hình IV.2.4.h Các tương tác COSY (▬) HMBC () PG4 109 Hình IV.2.4.g Phổ COSY PG4 109 Hình IV.2.4.i Phổ ROESY PG4 109 Hình IV.2.5.a Cấu trúc hóa học PG5 111 111 13 Hình IV.2.5.c Phổ C-NMR PG5 111 Hình IV.2.5.d Phổ HSQC PG5 112 Hình IV.2.5.e Phổ HMBC PG5 112 Hình IV.2.5.f Các tương tác COSY (▬) HMBC () PG5 113 Hình IV.2.5.g Phổ COSY PG5 113 Hình IV.2.5.h Phổ NOESY PG5 113 Hình IV.2.6.a Cấu trúc hóa học PG6 115 Hình IV.2.5.b Phổ H-NMR PG5 115 13 Hình IV.2.6.c Phổ C-NMR PG6 115 Hình IV.2.6.d Phổ HSQC PG6 116 Hình IV.2.6.e Các tương tác COSY (▬) HMBC () PG6 117 Hình IV.2.6.f Phổ HMBC PG6 117 Hình IV.2.6.g Phổ COSY PG6 117 Hình IV.2.6.h Phổ ROESY PG6 118 Hình IV.2.7.a Cấu trúc hóa học PG7 120 Hình IV.2.6.b Phổ H-NMR PG6 120 13 Hình IV.2.7.c Phổ C-NMR PG7 120 Hình IV.2.7.d Phổ HSQC PG7 121 Hình IV.2.7.e Phổ HMBC PG7 121 Hình IV.2.7.f Các tương tác COSY (▬) HMBC () PG7 122 Hình IV.2.7.g Phổ COSY PG7 122 Hình IV.2.7.h Phổ NOESY PG7 122 Hình IV.2.7.b Phổ H-NMR PG7 x DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT CC 13 C-NMR CH2Cl2 DEPT Sắc ký cột Carbon-13 Nuclear Magnetic Phổ cộng hưởng từ h t nhân Resonance Spectroscopy cacbon 13 dichloromethan Diclometan Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer Môi trường nuôi cấy tế bào Medium DMEM Dimethylsulfoside Dimethylsulfoside EC100 Effective concentration 100% Nồng độ có hiệu 100% EC50 Effective concentration 50% Nồng độ có hiệu 50% ED50 Effective dose 50% Li u hiệu dụng 50% Electronspray Ionization Mas Phổ khối ion hóa phun m Spectrum điện t Proton Magnetic Resonance Phổ cộng hưởng từ h t nhân Spectroscopy proton DMSO ESI-MS H-NMR 1 Phổ DEPT Dulbecco’s Modified Eagle DMEM Column Chromatography H- H COSY Hela HepG2 HL-60 HMBC HR-TOF-MS HSQC H-1H Chemical Shift Correlation Spectroscopy Hela human cervix cell line Phổ tương tác proton Dòng tế bào ung thư cổ t cung Human hepatocellular Dòng tế bào ung thư gan carcinomacell line người Human promyelocytic Dòng tế bào ung thư máu leukemiacell line người Heteronuclear Multiple Bond Phổ tương tác dị h t nhân qua Connectivity nhi u liên kết High Resolution Time Phổ khối phân giải cao thời of-Flight Mass Spectrometer gian bay Heteronuclear Single- Phổ tương tác dị h t nhân qua xi IC50 IR IUPAC KB Quantum Coherence liên kết Inhibitory concentration 50% Nồng độ ức chế 50% Infrared Spectroscopy Phổ hồng ngo i International Union of Pure and Applied Chemistry Human epidemoid carcinoma cell line Lymph Node Carcinoma of LNCaP the Prostate Lymph node carcinoma of prostate LPS LU MeOH MCF-7 MIC Hiệp hội Hóa học Quốc tế Dòng tế bào ung thư biểu mơ Dòng tế bào ung thư tuyến ti n liệt Lipopolysaccharide Lipopolysacaride Lung carcinoma cell lines Dòng tế bào ung thư phổi Methanol Metanol/ rượu metylic Human breast adenocarcinoma cell line Minimal inhibitory concentration Dòng tế bào ung thư vú người Nồng độ ức chế tối thiểu Melting Point Điểm chảy [3-(4,5-dimethylthiazol-2- [3-(4,5-dimetylthiazol-2- yl)2,5-diphenyltetrazolium yl)2,5-diphenyltetrazoli bromide] bromua] Homo sapiens skin Dòng tế bào ung thư sắc tố SRB Sulforhodamine B Sulforhodamine TLC Thin layer chromatography Sắc ký lớp m ng TMS Tetrametyl Silan Tetrametyl Silan Mp MTT SK-Mel2 125 IV.4 Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào hợp chất Ho t tính gây độc tế bào hợp chất đánh giá 05 dòng tế bào ung thư người là: LNCaP (tuyến ti n liệt), MCF7 (vú), KB (ung thư biểu mô), HepG2 (gan) SK-Mel2 (sắc tố) Thực nghiệm tiến hành t i Phòng th nghiệm ho t tính sinh học, Viện Cơng nghệ sinh học IV.4.1 Hoạt tính gây ộc tế bào hợp chất phân lập ợc từ loài biển Culcita novaeguineae Kết đánh giá ho t tính gây độc tế bào hợp chất phân lập từ loài biển C novaeguineae cho thấy: Chỉ có hợp chất CN5CN8 thể ho t tính, hợp chất CN1CN4 CN9 khơng có biểu ho t tính với giá trị IC50> 100 µM Trong đó, hợp chất halityloside D (CN5) thể ho t tính tốt dòng tế bào LNCaP (IC50 = 31,80 1,59 µM), MCF7 (IC50 = 33,96 1,57 µM), KB (IC50 = 32,66 1,47 µM) SK-Mel2 (IC50 = 32,99 3,05 µM) ho t tính yếu dòng HepG2 (IC50 = 75,01 4,11 µM) Hợp chất halityloside B (CN7) thể ho t tính tốt dòng tế bào LNCaP (IC50 = 39,68 2,65 µM), MCF7 (IC50 = 39,99 2,65 µM) KB (IC50 = 44,37 3,00 µM); ho t tính trung bình dòng tế bào SK-Mel2 (IC50 = 50,09 4,06 µM) ho t tính yếu dòng HepG2 (IC50 = 80,22 3,67 µM) Hai hợp chất culcitoside C5 (CN6) halityloside A (CN8) thể ho t tính trung bình yếu dòng tế bào LNCaP, MCF7, KB SK-Mel2 với giá trị IC50 từ 48,59 2,30 đến 92,04 2,84 µM khơng thể ho t tính (IC50 > 100 µM) dòng HepG2 IV.4.2 Hoạt tính gây ộc tế bào hợp chất phân lập ợc từ loài biển Pentaceraster gracilis Kết đánh giá ho t tính gây độc tế bào hợp chất phân lập từ loài biển P gracilis cho thấy: hợp chất maculatoside (PG1) thể ho t tính tốt dòng tế bào LNCaP (IC50 = 39,75 3,34 µM), KB (IC50 = 36,53 0,78 µM), HepG2 (IC50 = 16,75 0,69 µM) SK-Mel2 (IC50 = 19,44 1,45 µM) ho t tính trung bình dòng MCF7 (IC50 = 47,34 7,01 µM) Hợp chất PG7 thể ho t tính yếu dòng tế bào LNCaP (IC50 = 86,57 2,19 µM), HepG2 (IC50 = 79,69 3,14 µM) SK-Mel2 (IC50 = 96,77 4,07 µM) khơng 126 thể ho t tính (IC50> 100 µM) dòng tế bào l i Các hợp chất PG2PG6 khơng có biểu ho t tính tất năm dòng tế bào ung thư th nghiệm với giá trị IC50> 100 µM Bảng IV.4 Giá trị IC50 chất từ biển C novaeguineae P gracilis dòng tế bào ung thư IC50 dòng tế bào (µM) Chất LNCaP MCF7 KB HepG2 SK-Mel2 Sao biển C novaeguineae CN1 >100 >100 >100 >100 >100 CN2 >100 >100 >100 >100 >100 CN3 >100 >100 >100 >100 >100 CN4 >100 >100 >100 >100 >100 CN5 31,801,59 33,961,57 32,661,47 75,014,11 32,993,05 CN6 57,081,81 62,952,96 92,042,84 >100 89,762,47 CN7 39,682,65 39,992,65 44,373,00 80,223,67 50,094,06 CN8 48,592,30 51,612,70 70,703,56 >100 73,993,10 CN9 >100 >100 >100 >100 >100 Sao biển P gracilis PG1 39,753,34 47,347,01 36,530,78 16,750,69 19,441,45 PG2 >100 >100 >100 >100 >100 PG3 >100 >100 >100 >100 >100 PG4 >100 >100 >100 >100 >100 PG5 >100 >100 >100 >100 >100 PG6 >100 >100 >100 >100 >100 PG7 86,572,19 >100 >100 79,693,14 96,774,07 Elipticinea 1,990,16 1,950,12 2,070,12 1,710,16 2,150,24 a chất đối chứng dương 127 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ A Kết luận Đây cơng trình nghiên cứu v hai loài biển Culcita novaeguineae Pentaceraster gracilis thu thập t i v ng biển Việt nam Về nghiên cứu hóa học Đã phân lập tổng cộng 16 hợp chất từ hai lồi biển, có 09 hợp chất từ lồi biển C novaeguineae (trong có chất mới) 07 hợp chất từ lồi biển P gracilis (trong có chất mới) Dựa vào phương pháp phổ đ i, cấu trúc hóa học chúng xác định sau: 09 Hợp chất từ loài biển Culcita novaeguineae (Müller & Troschel, 1842): Novaeguinoside E (CN1, chất mới); Natri 6α-[(O-β-D-fucopyranosyl-(l→2)-O-β-D-galactopyranosyl-(l→4)-O[β-D-quinovopyranosyl-(l→2)]-O-β-D-xylopyranosyl-(l→3)-O-β-D-quino vopyranosyl)-oxy]-5α-pregn-9(11)-ene-20-one-3β-yl-sulfate (CN2); Linckoside B (CN3); Halityloside E (CN4); Halityloside D (CN5); Culcitoside C5 (CN6); Halityloside B (CN7); Halityloside A (CN8); 5α-cholestane-3β,6β,7α,8β,15α,16β,26-heptol (CN9); 07 hợp chất từ loài biển Pentaceraster gracilis (Lutken, 1871): Maculatoside (PG1); Protoreasteroside (PG2); Pentaceroside A (PG3, chất mới); Pentaceroside B (PG4, chất mới); Nodososide (PG5); (5α,25S)-Cholestane-3β,6α,8,15β,16β,26-hexol-3-O-[(2-O-methyl)-β-D-xy lopyranoside] (PG6); 5α-Cholestane-3β,6α,7α,8β,15α,16β,26-heptol (PG7) Các hợp chất thu từ hai loài biển đ u dẫn xuất steroid, lớp chất cơng bố từ lồi biển Trong số hợp chất phân lập 128 từ biển C novaeguineae có saponin (1 chất mới), polyhydroxy steroid glycoside polyhydroxy steroid số hợp chất phân lập từ biển P gracilis có saponin, polyhydroxy steroid glycosit (2 chất mới) polyhydroxy steroid Về nghiên cứu hoạt tính sinh học Đã khảo đánh gia tính gây độc tế bào in vitro 05 dòng tế bào ung thư người là: LNCaP (tuyến ti n liệt), MCF7 (vú), KB (ung thư biểu mô), HepG2 (gan) SK-Mel2 (sắc tố) hợp chất phân lập từ hai loài biển Kết cho thấy: Kết ho t tính từ lồi biển Culcita novaeguineae (Müller & Troschel, 1842): Hợp chất halityloside D (CN5) thể ho t tính tốt dòng tế bào LNCaP, MCF7, KB SK-Mel2 ho t tính yếu dòng HepG2 Hợp chất halityloside B (CN7) thể ho t tính tốt dòng tế bào LNCaP, MCF7 KB; ho t tính trung bình dòng tế bào SK-Mel2 ho t tính yếu dòng HepG2 Hai hợp chất culcitoside C5 (CN6) halityloside A (CN8) thể ho t tính trung bình yếu dòng tế bào LNCaP, MCF7, KB SK-Mel2 với giá trị IC50 từ 48,59 2,30 đến 92,04 2,84 µM khơng thể ho t tính (IC50 > 100 µM) dòng HepG2 Kết ho t tính từ lồi biển Pentaceraster gracilis (Lutken, 1871) Hợp chất maculatoside (PG1) thể ho t tính tốt dòng tế bào LNCaP, KB, HepG2 SK-Mel2 ho t tính trung bình dòng MCF7 Hợp chất PG7 thể ho t tính yếu dòng tế bào LNCaP, HepG2 SK-Mel2 khơng thể ho t tính (IC50 > 100 µM) dòng tế bào l i Các hợp chất PG2PG6 khơng có biểu ho t tính tất năm dòng tế bào ung thư th nghiệm với giá trị IC50 > 100 µM B Kiến nghị Các hợp chất halityloside D (CN5), halityloside B (CN7) maculatoside (PG1) thể ho t tính gây độc tế bào tốt, cần tiếp tục nghiên cứu sâu theo định hướng chế tác dụng Tiếp tục mở rộng nghiên cứu ho t tính khác hợp chất phân lập nhằm định hướng cho nghiên cứu ứng dụng 129 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CỦA LUẬN ÁN Bui Thi Ngoan, Tran Thi Hong Hanh, Le Thi Vien, Chau Ngoc Diep, Nguyen Phuong Thao, Do Thi Thao, Nguyen Van Thanh, Nguyen Xuan Cuong, Nguyen Hoai Nam, Do Cong Thung, Phan Van Kiem, Young Ho Kim, and Chau Van Minh Asterosaponins and glycosylated polyhydroxysteroids from the starfish Culcita novaeguineae and their cytotoxic activities J Asian Nat Prod Res., 2015, 17(10), 1010–1017 Le Thi Vien, Bui Thi Ngoan, Tran Thi Hong Hanh, Le Ba Vinh, Do Cong Thung, Do Thi Thao, Nguyen Van Thanh, Nguyen Xuan Cuong, Nguyen Hoai Nam, Phan Van Kiem, and Chau Van Minh Steroid glycosides from the starfsh Pentaceraster gracilis J Asian Nat Prod Res., 2017, 19(5), 474–480 Bui Thi Ngoan, Tran Thi Hong Hanh, Le Thi Vien, Chau Ngoc Diep, Nguyen Phuong Thao, Nguyen Van Thanh, Nguyen Xuan Cuong, Nguyen Hoai Nam, Do Cong Thung, Phan Van Kiem, and Chau Van Minh A polyhydroxylated sterol and a saponin isolated from the starfish Culcita novaeguineae Vietnamese J Chem., 2015, 53(2e), 23-27 B i Thị Ngoan, Trần Thị Hồng H nh, Lê Thị Viên, Nguyễn Văn Thanh, Nguyễn Xuân Cường, Nguyễn Hồi Nam, Đỗ Cơng Thung, Châu Văn Minh Các hợp chất steroit diglycosit phân lập từ loài biển Culcita novaeguineae T p chí Hóa học, 2016, 54(2e), 44-48 130 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] G Dong, T Xu, B Yang, X Lin, X Zhou, X Yang, Y Liu Chemical Constituents and Bioactivities of Starfish Chem Biodivers., 2011, 8(5), 740791 [2] T.V Malyarenko, A.A Kicha, N.V Ivanchina, A.I Kalinovsky, R.S Popov, O.S Vishchuk, V.A Stonik Asterosaponins from the Far Eastern starfish Leptasterias ochotensis and their anticancer activity Steroids, 2014, 87, 119127 [3] T.V Malyarenko, O.S Malyarenko Vishchuk, N.V Ivanchina, A.I Kalinovsky, R.S Popov, A.A Kicha Four New Sulfated Polar Steroids from the Far Eastern Starfish Leptasterias ochotensis: Structures and Activities Mar Drugs, 2015, 13(7), 4418-4435 [4] X.-W Yang, X.-Q Chen, G Dong, X.-F Zhou, X.-Y Chai, Y.-Q Li, B Yang, W.-D Zhang, Y Liu Isolation and structural characterisation of five new and 14 known metabolites from the commercial starfish Archaster typicus Food Chem., 2011, 124(4), 1634-1638 [5] R Riccio, O Squillace-Greco, L Minale Highly hydroxylated marine steroids from the starfish Archaster typicus J Chem Soc Perkin Trans I, 1986, 665667 [6] N.V Ivanchina, A.A Kicha, A.I Kalinovsky, P.S Dmitrenok, A.S Dmitrenok, E.L Chaikina, V.A Stonik, M Gavagnin, G Cimino Polar steroidal compounds from the far eastern starfish Henricia leviuscula J Nat Prod., 2006, 69(2), 224-228 [7] I Bruno, L Minale, R Riccio, S La Barre, D Laurent Isolation and structure of new polyhydroxylated sterols from a deep-water starfish of the genus Rosaster Gazzetta Chimica Italiana, 1990, 120(7), 449-451 [8] W Wang, H Jang, J Hong, C.O Lee, K.S Im, S.J Bae, J.H Jung Additional cytotoxic sterols and saponins from the starfish Certonardoa semiregularis J Nat Prod., 2004, 67(10), 1654-1660 [9] W.J Fleming, R Salathe, S.G Wyllie, M.E Howden Isolation and partial characterization of steroid glycosides from the starfish Acanthaster planci Comp Biochem Physiol B, 1976, 53(3), 267-272 [10] A.A Kicha, T.H Dinh, N.V Ivanchina, T.V Malyarenko, A.I Kalinovsky, R.S Popov, S.P Ermakova, T.T Tran, L.P Doan Three new steroid biglycosides, plancisides A, B, and C, from the starfish Acanthaster planci Nat Prod Commun., 2014, 9(9), 1269-1274 131 [11] A.A Kicha, I.I Kapustina, N.V Ivanchina, A.I Kalinovskiiii, I.S Dmitrenok, V.A Stonik, N.V Pal'ianova, T.M Pankova, M.V Starostina Polyhydroxylated steroid compounds from the Far Eastern starfish Distolasterias nipon Bioorg Khim, 2008, 34(1), 129-135 [12] Y Peng, J Zheng, R Huang, Y Wang, T Xu, X Zhou, Q Liu, F Zeng, H Ju, X Yang, Y Liu Polyhydroxy steroids and saponins from China Sea starfish Asterina pectinifera and their biological activities Chem Pharm Bull., 2010, 58(6), 856-858 [13] N.V Palyanova, T.M Pankova, M.V Starostina, A.A Kicha, N.V Ivanchina, V.A Stonik Neuritogenic and neuroprotective effects of polar steroids from the Far East starfishes Patiria pectinifera and Distolasterias nipon Mar Drugs, 2013, 11(5), 1440-1455 [14] R Riccio A novel group of highly hydrosylated steroids from the starfish Protoreaster nodosus Tetrahedron, 1982, 38(24), 3615-3622 [15] Z Li, G Chen, X Lu, H Wang, B Feng, Y Pei Three new steroid glycosides from the starfish Asterina pectinifera Nat Prod Res., 2013, 27(20), 1816-1822 [16] W Wang, J Hong, C.O Lee, K.S Im, J.S Choi, J.H Jung Cytotoxic sterols and saponins from the starfish Certonardoa semiregularis J Nat Prod., 2004, 67(4), 584-591 [17] L.X Zhang, X Fan, J.G Shi A novel polyhydroxyl sterol from Asterina pectinifera J Asian Nat Prod Res, 2005, 7(1), 25-29 [18] W Wang, F Li, Y Park, J Hong, C.O Lee, J.Y Kong, S Shin, K.S Im, J.H Jung Bioactive sterols from the starfish Certonardoa semiregularis J Nat Prod., 2003, 66(3), 384-391 [19] E.V Levina, A.I Kalinovsky, P.V Andriyashenko, P.S Dmitrenok, D.L Aminin, V.A Stonik Phrygiasterol, a cytotoxic cyclopropane-containing polyhydroxysteroid, and related compounds from the pacific starfish Hippasteria phrygiana J Nat Prod., 2005, 68(10), 1541-1544 [20] E Palagiano, F Zollo, L Minale, M Iorizzi, P Bryan, J McClintock, T Hopkins Isolation of 20 glycosides from the starfish Henricia downeyae, collected in the Gulf of Mexico J Nat Prod., 1996, 59(4), 348-354 [21] F Zollo, E Finamore, L Minale Starfish saponins, XXXI Novel polyhydroxysteroids and steroidal glycosides from the starfish Sphaerodiscus placenta J Nat Prod., 1987, 50(5), 794-799 [22] A.A Kicha, A.I Kalinovsky, N.V Ivanchina, V.A Stonik New steroid glycosides from the deep-water starfish Mediaster murrayi J Nat Prod., 1999, 62(2), 279-282 132 [23] I Bruno, L Minale, R Riccio, L Cariello, T Higa, J Tanaka Starfish saponins, Part 50 Steroidal glycosides from the Okinawan starfish Nardoa tuberculata J Nat Prod., 1993, 56(7), 1057-1064 [24] W Wang, F Li, N Alam, Y Liu, J Hong, C.K Lee, K.S Im, J.H Jung New saponins from the starfish Certonardoa semiregularis J Nat Prod., 2002, 65(11), 1649-1656 [25] W Wang, H Jang, J Hong, C.O Lee, S.J Bae, S Shin, J.H Jung New cytotoxic sulfated saponins from the starfish Certonardoa semiregularis Arch Pharm Res., 2005, 28(3), 285-289 [26] A.A Kicha, N.V Ivanchina, A.I Kalinovsky, P.S Dmitrenok, I.G Agafonova, V.A Stonik Steroidal triglycosides, kurilensosides A, B, and C, and other polar steroids from the Far Eastern starfish Hippasteria kurilensis J Nat Prod., 2008, 71(5), 793-798 [27] A.A Kicha, N.V Ivanchina, A.I Kalinovskii, P.S Dmitrenok, A.V Smirnov Two new steroid glycosides from the Far East starfish Hippasteria kurilensis Bioorg Khim., 2009, 35(4), 557-562 [28] M Iorizzi, G Bifulco, F de Riccardis, L Minale, R Riccio, F Zollo Starfish saponins, Part 53 A reinvestigation of the polar steroids from the starfish Oreaster reticulatus: isolation of sixteen steroidal oligoglycosides and six polyhydroxysteroids J Nat Prod., 1995, 58(1), 10-26 [29] R Riccio, M Iorizzi, L Minale, Y Oshima, T Yasumoto Starfish saponins Part 34 Novel steroidal glycoside sulphates from the starfish Asterias amurensis J Chem Soc., Perkin Trans 1, 1988, 0, 1337-1347 [30] A.A Kicha, A.I Kalinovskii, É.V Levina, P.V Andriyashchenko Culcitoside C1 from the starfish Culcita novaeguineae and Linckia guildingi Chem Nat Comp., 1985, 21(6), 760-762 [31] H.D Chludil, M.S Maier Minutosides A and B, antifungal sulfated steroid xylosides from the patagonian starfish Anasterias minuta J Nat Prod., 2005, 68(8), 1279-1283 [32] M Iorizzi, L Minale, R Riccio, T Yasumoto Starfish saponins, Part 51 Steroidal oligoglycosides from the starfish Distolasterias nipon J Nat Prod., 1993, 56(10), 1786-1798 [33] M Iorizzi, L Minale, R Riccio Starfish saponins, part 46 Steroidal glycosides and polyhydroxysteroids from the starfish Culcita novaeguineae J Nat Prod., 1991, 54(5), 1254-1264 [34] S De Marino, M Iorizzi, F Zollo, L Minale, C.D Amsler, B.J Baker, J.B McClintock Isolation, structure elucidation, and biological activity of the 133 steroid oligoglycosides and polyhydroxysteroids from the Antarctic starfish Acodontaster conspicuus J Nat Prod., 1997, 60(10), 959-966 [35] T.V Malyarenko, A.A Kicha, N.V Ivanchina, A.I Kalinovsky, P.S Dmitrenok, S.P Ermakova, V.A Stonik Cariniferosides A–F and other steroidal biglycosides from the starfish Asteropsis carinifera Steroids, 2011, 76(12), 1280-1287 [36] M Iorizzi, L Minale, R Riccio, M Debray, J.L Menou Starfish saponins, Part 23 Steroidal glycosides from the starfish Halityle regularis J Nat Prod., 1986, 49, 67-78 [37] W Wang, F Li, J Hong, C.O Lee, H.Y Cho, K.S Im, J.H Jung Four new saponins from the starfish Certonardoa semiregularis Chem Pharm Bull., 2003, 51(4), 435-439 [38] N Ma, H.F Tang, F Qiu, H.W Lin, X.R Tian, M.N Yao Polyhydroxysteroidal glycosides from the starfish Anthenea chinensis J Nat Prod., 2010, 73(4), 590-597 [39] J Qi, M Ojika, Y Sakagami Linckosides C-E, three new neuritogenic steroid glycosides from the Okinawan starfish Linckia laevigata Bioorg Med Chem., 2004, 12(15), 4259-4265 [40] C Han, J Qi, M Ojika Structure-activity relationships of novel neuritogenic steroid glycosides from the Okinawan starfish Linckia laevigata Bioorg Med Chem., 2006, 14(13), 4458-4465 [41] R Riccio, M Iorizzi, O Squillace-Greco, L Minale, D Laurent, Y Barbin Starfish saponin XXVI Steroidal glycosides from the starfish Poraster superbus Gazz Chim Ital., 1985, 115, 505-509 [42] E Palagiano, F Zollo, L Minale, L.G Paloma Downeyoside A and B, two new sulphated steroid glucuronides from the starfish Henricia downeyae Tetrahedron, 1995, 51(45), 12293-12300 [43] A.A Kicha, A.I Kalinovsky, N.V Ivanchina, T.V Malyarenko, P.S Dmitrenok, S.P Ermakova, V.A Stonik Four new asterosaponins, hippasteriosides A - D, from the Far Eastern starfish Hippasteria kurilensis Chem Biodivers., 2011, 8(1), 166-175 [44] Y Itakura, T Komori Biologically active glycosides from Asteroidea, IX steroid oligoglycosides from the starfish Asterias amurensis [cf.] versicolor Sladen, Structure elucidation of two new oligoglycoside sulfates, versicoside B and versicoside C Liebigs Annalen der Chemie, 1986, 1986(2), 359-373 134 [45] H.D Chludil, A.M Seldes, M.S Maier Antifungal steroidal glycosides from the patagonian starfish Anasterias minuta: structure−activity correlations J Nat Prod., 2002, 65(2), 153-157 [46] S De Marino, N Borbone, M Iorizzi, G Esposito, J.B McClintock, F Zollo Bioactive asterosaponins from the starfish Luidia quinaria and Psilaster cassiope Isolation and structure characterization by two-dimensional NMR spectroscopy J Nat Prod., 2003, 66(4), 515-519 [47] I.H Hwang, D.W Kim, S.J Kim, B.S Min, S.H Lee, J.K Son, C.H Kim, H.W Chang, M Na Asterosaponins isolated from the starfish Asterias amurensis Chem Pharm Bull., 2011, 59(1), 78-83 [48] G Cheng, X Zhang, H.F Tang, Y Zhang, X.H Zhang, W.D Cao, D.K Gao, X.L Wang, B.Q Jin Asterosaponin 1, a cytostatic compound from the starfish Culcita novaeguineae, functions by inducing apoptosis in human glioblastoma U87MG cells J Neurooncol, 2006, 79(3), 235-241 [49] H.F Tang, Y.H Yi, L Li, P Sun, S.Q Zhang, Y.P Zhao Bioactive asterosaponins from the starfish Culcita novaeguineae J Nat Prod., 2005, 68(3), 337-341 [50] H.F Tang, Y.H Yi, L Li, P Sun, S.Q Zhang, Y.P Zhao Asterosaponins from the starfish Culcita novaeguineae and their bioactivities Fitoterapia, 2006, 77(1), 28-34 [51] R Riccio, F Zollo, E Finamore, L Minale, D Laurent, G Bargibant, J Pusset Starfish saponins, 19 A novel steroidal glycoside sulfate from the starfishes Protoreaster nodosus and Pentaceraster alveolatus Journal of Natural Products, 1985, 48(2), 266-272 [52] M Iorizzi, F de Riccardis, L Minale, R Riccio Starfish saponins, 52 Chemical constituents from the starfish Echinaster brasiliensis J Nat Prod., 1993, 56(12), 2149-2162 [53] S Ikegami, K Okano, H Muragaki Structure of glycoside B2, a steroidal saponin in the ovary of the starfish, Asterias amurensis Tetrahedron Lett., 1979, 20(20), 1769-1772 [54] H.F Tang, Y.H Yi, L Li, P Sun, D.Z Zhou, B.S Liu A new asterosaponin from the starfish Culcita novaeguineae Chinese Chem Lett., 2005, 16(5), 619622 [55] M Honda, T Komori Structures of Thornasterols A and B (Biologically active glycosides from Asteroidia, XI) Tetrahedron Lett., 1986, 27(29), 3369-3372 135 [56] H.F Tang, Y.H Yi, L Li, P Sun, S.Q Zhang, Y.P Zhao Three new asterosaponins from the starfish Culcita novaeguineae and their bioactivity Planta Med., 2005, 71(5), 458-463 [57] R Riccio, L Minale, C Pizza, F Zollo, J Pusset Starfish saponins, part Structure of nodososide, a novel type of steroidal glycoside from the starfish Protoreaster nodosus Tetrahedron Lett., 1982, 23(28), 2899-2902 [58] H.F Tang, G Cheng, J Wu, X.L Chen, S.Y Zhang, A.D Wen, H.W Lin Cytotoxic asterosaponins capable of promoting polymerization of tubulin from the starfish Culcita novaeguineae J Nat Prod., 2009, 72(2), 284-289 [59] J.A Findlay, Z.-Q He Novel sulfated sterol glycosides from Asterias forbesi J Nat Prod., 1990, 53(3), 710-712 [60] W Jin, K.L Rinehart, E.A Jares-Erijman Ophidiacerebrosides: cytotoxic glycosphingolipids containing a novel sphingosine from a sea star J Org Chem., 1994, 59, 144-147 [61] V Costantino, C de Rosa, E Fattorusso, C Imperatore, A Mangoni, C Irace, C Maffettone, D Capasso, L Malorni, R Palumbo, C Pedone Oreacerebrosides: Bioactive cerebrosides with a triunsaturated sphingoid base from the sea star Oreaster reticulatus European J Org Chem., 2007, 52775283 [62] M Inagaki, T Nakata, R Higuchi Isolation and structure of a galactocerebroside molecular species from the starfish Culcita novaeguineae Chem Pharm Bull., 2006, 54(2), 260-261 [63] K Pan, M Inagaki, N Ohno, C Tanaka, R Higuchi, T Miyamoto Identification of sixteen new galactocerebrosides from the starfish Protoreaster nodosus Chem Pharm Bull., 2010, 58(4), 470-474 [64] A.A Kicha, A.I Kalinovskii, É.V Levina, P.V Andriyashchenko Culcitoside C1 from the starfish Culcita novaeguineae and Linckia guildingi Chem Nat Comp., 1985, 21(6), 760-762 [65] T.V Maliarenko, A.A Kicha, N.V Ivanchina, A.I Kalinovskii, P.S Dmitrenok, A.V Smirnov Three new polyhydroxysteroids from the tropical starfish Asteropsis carinifera Bioorg Khim., 2010, 36(6), 825-831 [66] T.V Malyarenko, A.A Kicha, N.V Ivanchina, A.I Kalinovsky, P.S Dmitrenok, S.P Ermakova, V.A Stonik Cariniferosides A-F and other steroidal biglycosides from the starfish Asteropsis carinifera Steroids, 2011, 76(12), 1280-1287 [67] T.V Malyarenko, A.A Kicha, N.V Ivanchina, A.I Kalinovskii, P.S Dmitrenok, S.P Ermakova, C.V Minh Asteropsiside A and other 136 asterosaponins from the starfish Asteropsis carinifera Russ Chem Bull., 2012, 61(10), 1986-1991 [68] A.A Kicha, N.V Ivanchina, A.I Kalinovsky, P.S Dmitrenok, V.A Stonik Steroidal monoglycosides from the Far Eastern starfish Hippasteria kurilensis and hypothetic pathways of polyhydroxysteroid biosynthesis in starfish Steroids, 2009, 74(2), 238-244 [69] Đào Tấn Hổ Đa dạng sinh học động vật Da gai vịnh Nha Trang suy giảm nguồn lợi loài kinh tế Hội thảo Quốc gia sinh thái tài nguyên sinh vật lần thứ nhất, NXB Nông nghiệp, 2005, Hà Nội [70] Châu Văn Minh, Phan Văn Kiệm, Nguyễn Văn H ng, Nguyễn Hoài Nam, Ph m Văn Cường Dược liệu biển Việt nam thực trạng hội phát triển, NXB Khoa học tự nhiên công nghệ, 2012, Hà Nội [71] N.V Ivanchina, A.A Kicha, T.T Huong, A.I Kalinovsky, P.S Dmitrenok, I.G Agafonova, P.Q Long, V.A Stonik Highly hydroxylated steroids of the starfish Archaster typicus from the Vietnamese waters Steroids, 2010, 75(12), 897-904 [72] T.T Hanh, L.T Vien, L.B Vinh, N.V Thanh, N.X Cuong, N.H Nam, D.C Thung, P.V Kiem, C.V Minh Further Highly Hydroxylated Steroids from the Vietnamese Starfish Archaster typicus Chem Pharm Bull., 2016, 64(10), 15231527 [73] Chau Van Minh, Nguyen Xuan Cuong, Nguyen Van Thanh, Hoang Thanh Huong, Phan Van Kiem Highly oxygenated sterols from the startfish Achaster typicus Vietnamese Journal of Chemistry, 2007, 45(3), 377-381 [74] Phan Van Kiem, Nguyen Van Thanh, Nguyen Xuan Cuong, Chau Van Minh Cholest-7-ene-3-one, Cholesterol and Batilol from the Startfish Achaster typicus Vietnamese J Chem., 2007, 45(3), 513-517 [75] A.A Kicha, N.V Ivanchina, T.T Huong, A.I Kalinovsky, P.S Dmitrenok, S.N Fedorov, S.A Dyshlovoy, P.Q Long, V.A Stonik Two new asterosaponins, archasterosides A and B, from the Vietnamese starfish Archaster typicus and their anticancer properties Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20(12), 38263830 [76] A.A Kicha, T.T.T Huong, N.V Ivanchina, A.I Kalinovsky, P.S Dmitrenok, S.N Fedorov, S.A Dyshlovoy, P.Q Long, V.A Stonik Asterosaponin archasteroside C from the starfish Archaster typicus Russ Chem Bull., 2010, 50, 724-727 [77] Trịnh Thị Thu Hương Nghiên cứu hóa học hoạt tính sinh học steroid phân cực từ loài biển Archaster typicus Việt Nam, Luận án Tiến sỹ - Viện Hóa học Hợp chất thiên nhiên, 2014, Hà Nội 137 [78] Trịnh Thị Thu Hương, Chu Quang Truy n, Nguyễn Tiến Đ t, Châu Văn Minh, Ph m Quốc Long, A.A Kicha, N.V Ivanchina, A.I Kalinovsky, P.S Dmitrenok, V.A Stonik Các hợp chất Asterosaponin phân lập từ loài biển Archaster typicus Việt Nam T p chí Khoa học Cơng nghệ, 2010, 48(4A), 18 [79] Trịnh Thị Thu Hương, Ph m Quốc Long, A.A Kicha, N.V Ivanchina, A.I Kalinovsky, P.S Dmitrenok, V.A Stonik A new polyhidroxy steroid from the starfish Archaster typicus T p chí Hóa học, 2009, 47(4A), 374-379 [80] Châu Văn Minh, Phan Văn Kiệm, Nguyễn Hải Đăng Các hợp chất có hoạt tính sinh học từ sinh vật biển, Nxb Khoa học Kỹ thuật, 2007, Hà Nội [81] N.P Thao, D Dat le, N.T Ngoc, V.A Tu, T.T Hanh, P.T Huong, N.X Nhiem, B.H Tai, N.X Cuong, N.H Nam, P.V Cuong, S.Y Yang, S Kim, D Chae, Y.S Koh, P.V Kiem, C.V Minh, Y.H Kim Pyrrole and furan oligoglycosides from the starfish Asterina batheri and their inhibitory effect on the production of pro-inflammatory cytokines in lipopolysaccharide-stimulated bone marrowderived dendritic cells Bioorg Med Chem Lett., 2013, 23(6), 1823-1827 [82] Trần Thị Hồng H nh Nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính sinh học lồi biển Asterina batheri Goto, 1914 Astropecten polyacanthus Müller & Troschel, 1842, Luận án Tiến sỹ - Viện Hóa sinh biển, 2015, Hà Nội [83] Tran Thi Hong Hanh, Ninh Thi Ngoc, Le Đuc Đat, Phan Thi Thanh Huong, Nguyen Phuong Thao, Nguyen Tien Đat, Do Thi Thao, Nguyen Xuan Cuong, Nguyen Hoai Nam, Đo Cong Thung, Phan Van Kiem, Chau Van Minh An antiimflammatory pyrrole oligoglycoside from the starfish Asterina batheri living in Vietnamese seas Vietnamese J Med Mat., 2014, 19(5), 279-283 [84] Trần Thị Hồng H nh, Nguyễn Phương Thảo, Lê Đức Đ t, Ninh Thị Ngọc, Phan Thị Thanh Hương, Vũ Anh Tú, Châu Ngọc Điệp, Nguyễn Tiến Đ t, Nguyễn Xuân Cường, Nguyễn Hoài Nam, Phan Văn Kiệm, Y.H Kim, Châu Văn Minh Các hợp chất steroid phân lập từ lồi biển Astropecthen polyacanthus T p chí Hóa học, 2013, 51(6ABC), 10-13 [85] L.T Vien, T.T.H Hanh, P.T Hong, N.V Thanh, T.T Huong, N.X Cuong, N.H Nam, D.C Thung, P.V Kiem, C.V Minh Polar steroid derivatives from the Vietnamese starfish Astropecten polyacanthus Nat Prod Res., 2018, 32(1), 54–59 [86] N.P Thao, N.X Cuong, B.T Luyen, T.H Quang, T.T Hanh, S Kim, Y.S Koh, N.H Nam, P.V Kiem, C.V Minh, Y.H Kim Anti-inflammatory components of the starfish Astropecten polyacanthus Mar Drugs, 2013, 11(8), 2917-2926 138 [87] N.P Thao, N.X Cuong, B.T Luyen, N.H Nam, P.V Cuong, N.V Thanh, N.X Nhiem, T.T Hanh, E.J Kim, H.K Kang, P.V Kiem, C.V Minh, Y.H Kim Steroidal constituents from the starfish Astropecten polyacanthus and their anticancer effects Chem Pharm Bull., 2013, 61(10), 1044-1051 [88] N.P Thao, B.T Luyen, E.J Kim, H.K Kang, S Kim, N.X Cuong, N.H Nam, P.V Kiem, C.V Minh, Y.H Kim Asterosaponins from the Starfish Astropecten monacanthus suppress growth and induce apoptosis in HL-60, PC-3, and SNUC5 human cancer cell lines Biol Pharm Bull., 2014, 37(2), 315-321 [89] N.P Thao, N.X Cuong, B.T Luyen, N.V Thanh, N.X Nhiem, Y.S Koh, B.M Ly, N.H Nam, P.V Kiem, C.V Minh, Y.H Kim Anti-inflammatory asterosaponins from the starfish Astropecten monacanthus J Nat Prod., 2013, 76(9), 1764-1770 [90] N.P Thao, B.T Luyen, J.E Koo, S Kim, Y.S Koh, N.X Cuong, N.H Nam, P.V Kiem, Y.H Kim, C.V Minh Anti-inflammatory components of the Vietnamese starfish Protoreaster nodosus Biol Res., 2015, 48, 12 [91] Lê Thị Viên, Trần Thị Hồng H nh, Lê Bá Vinh, Phan Thị Thanh Hương, Nguyễn Văn Thanh, Nguyễn Xuân Cường, Nguyễn Hồi Nam, Đỗ Cơng Thung, Châu Văn Minh Các hợp chất steroit glycosit phân lập từ loài biển Acanthaster planci T p chí Hóa học, 2015, 53(6E1,2), 130-134 [92] Lê Thị Viên, Trần Thị Hồng H nh, Lê Bá Vinh, Phan Thị Thanh Hương, Nguyễn Văn Thanh, Nguyễn Xuân Cường, Nguyễn Hồi Nam, Đỗ Cơng Thung, Châu Văn Minh Các hợp chất asterosaponin phân lập từ loài biển Acanthaster planci T p chí Hóa học, 2016, 54(2e), 11-15 [93] L.T Vien, T.T Hanh, P.T Huong, N.H Dang, N.V Thanh, E Lyakhova, N.X Cuong, N.H Nam, P.V Kiem, A Kicha, C.V Minh Pyrrole Oligoglycosides from the Starfish Acanthaster planci Suppress Lipopolysaccharide-Induced Nitric Oxide Production in RAW264.7 Macrophages Chem Pharm Bull., 2016, 64(11), 1654-1657 [94] A.A Kicha, N.V Ivanchina, A.I Kalinovsky, P.S Dmitrenok, E.V Sokolova, I.G Agafonova, J Morre, V.A Stonik Four new steroid glycosides from the Vietnamese starfish Linckia laevigata Russian Chem Bull., 2007, 56, 823-830 [95] A.A Kicha., N.V Ivanchina, A.I Kalinovsky., P.S Dmitrenok., N.V Palyanova, T.M Pankova., M.V Starostina, Gavagnin M., V.A Stonik New neuritogenic steroid glycosides from the Vietnamese starfish Linckia laevigata Nat Prod Commun., 2007, 2(1), 41-46 [96] T.V Malyarenko, S.D Kharchenko, A.A Kicha, N.V Ivanchina, P.S Dmitrenok, E.A Chingizova, E.A Pislyagin, E.V Evtushenko, T.I Antokhina, 139 C.V Minh, V.A Stonik Anthenosides L-U, Steroidal Glycosides with Unusual Structural Features from the Starfish Anthenea aspera J Nat Prod., 2016, 79(12), 3047-3056 [97] Đỗ Huy Bích, Đặng Quang Chung, B i Xuân Phương, Nguyễn Thượng Dong, Đỗ Trung Đàm, Ph m Văn Hiển, Vũ Ngọc Lộ, Ph m Duy Mai, Ph m Kim Mãn, Đoàn Thị Nhu, Nguyễn Tập, Trần Toàn Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, 2004, Hà Nội [98] Encyclopedia of Chinese Materia Medica, Jiangsu Medical College, 1977, Shanghai [99] P Skehan, R Storeng, D Scudiero, A Monks, J McMahon, D Vistica, J.T Warren, H Bokesch, S Kenney, M.R Boyd New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening J Natl Cancer Inst., 1990, 82(13), 11071112 [100] G Dong, T Xu, B Yang, X Lin, X Zhou, X Yang, Y Liu Chemical constituents and bioactivities of starfish Chem Biodivers., 2011, 8(5), 740-791 [101] V.U Ahmad, A Basha Spectroscopic Data of Steroid Glycosides: Cholestanes, Ergostanes, Withanolides, Stigmastane, Springer, 2007, New York [102] J Qi, M Ojika, Y Sakagami Linckosides A and B, two new neuritogenic steroid glycosides from the okinawan starfish Linckia laevigata Bioorg Med Chem., 2002, 10(6), 1961-1966 [103] M Iorizzi, L Minale, R Riccio, M Debray, J.L Menou Starfish saponins, Part 23 Steroidal glycosides from the starfish Halityle regularis J Nat Prod., 1986, 49(1), 67-78 [104] R Riccio, L Minale, C Pizza, F Zollo, J Pusset Starfish saponins, part Structure of nodososide, a novel type of steroidal glycoside from the starfish Protoreaster nodosus Tetrahedron Lett., 1982, 23(28), 2899-2902 [105] W.J Zuo, H.F Dai, J Chen, H.Q Chen, Y.X Zhao, W.L Mei, X Li, J.H Wang Triterpenes and triterpenoid saponins from the leaves of Ilex kudincha Planta Med., 2011, 77(16), 1835-1840 ... 24 I.1.4 Hoạt tính sinh học hợp chất từ biển 24 I.2 Tình hình nghiên cứu thành phần hóa học, hoạt tính sinh học số lồi biển Việt Nam I.2.1 .Thành phần hóa học hoạt tính sinh học lồi biển 26 26... I.2.2 .Thành phần hóa học hoạt tính sinh học lồi biển Asterina batheri 28 I.2.3 .Thành phần hóa học hoạt tính sinh học lồi biển Asteropsis carinifera 29 I.2.4 Thành phần hóa học hoạt tính sinh học loài. .. I.2.7 Thành phần hóa học hoạt tính sinh học lồi biển 32 Acanthaster planci I.2.8 Thành phần hóa học hoạt tính sinh học lồi biển Linckia 32 laevigata I.2.9 Thành phần hóa học hoạt tính sinh học loài