Hóa dược trị liệu

HÓA DƯỢC TRỊ LIỆU ThS BS Trần Trung Nghĩa Mục tiêu học tập với Y5 đa khoa: - Phân loại nhóm thuốc điều trị tâm thần Tên số thuốc điển hình loại - Chỉ định chống định - Các tác dụng phụ thường gặp NGUYÊN TẮC TRỊ LIỆU HÓA DƯỢC TRONG TÂM THẦN 1.1 Phân loại: 1.2 Tác động dược lý: .3 1.3 Cơ chế: 1.4 Tác dụng phụ: 1.5 Những yếu tố liên quan đến bệnh nhân: THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN 2.1 Chỉ định: 2.2 Thuốc chống loạn thần điển hình: 11 2.2 Thuốc chống loạn thần khơng điển hình: 116 2.3 Tác dụng phụ ngoại tháp thuốc chống loạn thần: 19 THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM 24 3.1 Thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonine (SSRIs): 24 3.2 Thuốc chống trầm cảm vòng (TCAs): 26 3.3 Chỉ định trị liệu .27 3.4 Thận trọng tác dụng phụ SSRIs: .31 3.5 Thận trọng tác dụng phụ TCAs: 34 CÁC THUỐC BENZODIAZEPINE (BZD) VÀ CÁC THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN THỤ THỂ BENZODIAZEPINE: 37 Hóa dược trị liệu Page 4.1 Tác động dược lý: 338 4.2 Chỉ định trị liệu: 39 4.3 Flumazenil trường hợp liều BZD: 40 4.4 Thận trọng tác dụng phụ BZD: 41 4.5 Dung nạp – lệ thuốc cai nghiện: .42 4.6 Liều lượng hướng dẫn lâm sàng: .43 THUỐC ĐIỀU HỊA KHÍ SẮC 43 5.1 Chỉ định trị liệu: 43 5.2 Lithium: 45 5.3 Valproate: 48 5.4 Carbamazepine oxcarbamazepine: .551 Hóa dược trị liệu Page NGUYÊN TẮC TRỊ LIỆU HÓA DƯỢC TRONG TÂM THẦN 1.1 Phân loại: Thuốc dùng để trị liệu cho rối loạn tâm thần gọi chung thuốc hướng thần (psychotropic drug) Những thuốc mô tả theo áp dụng lâm sàng yếu thuốc; VD: thuốc chống trầm cảm, thuốc chống loạn thần, thuốc ổn định khí sắc, thuốc ngủ, thuốc làm tăng nhận thức, thuốc kích thích Có khó khăn với cách tiếp cận có nhiều thuốc có nhiều định khác VD: thuốc nhóm SSRI có tác dụng chống trầm cảm giải lo âu, thuốc đối kháng serotonine – dopamine có tác dụng chống loạn thần ổn định khí sắc Thuốc hướng thần xếp theo cấu trúc hóa học (VD: thuốc vòng), theo chế (VD: ức chế MAO), theo lịch sử (VD: thuốc theo qui ước, thuốc hệ đầu tiên), tính lạ thường (VD: thuốc khơng điển hình), theo định (VD: thuốc chống trầm cảm) Khó khăn nhiều có nhiều thuốc dùng điều trị cho bệnh lý thần kinh, nội khoa dùng điều trị cho rối loạn tâm thần Thêm vào đó, thuật ngữ thuốc hướng thần mù mờ Các thuốc thường dùng điều trị tâm thần phân liệt gọi thuốc bình thản Khi có thuốc dùng điều trị lo âu, lại phân biệt thành thuốc bình thản phụ Lúc ban đầu, thuốc chống trầm cảm thuốc chống trầm cảm vòng (TCAs) IMAOs Trong năm 70, 80, thuốc chống trầm cảm xuất gọi thuốc chống trầm cảm hệ thứ 2, thứ Hiện nay, thuốc cũ điều trị loạn thần gọi thuốc an thần kinh (neuroleptics) qui ước, điển hình, truyền thống Thuốc gọi thuốc an thần kinh khơng điển hình Trong này, để hạn chế mù mờ nay, thuốc xếp thep chế tác động cấu trúc tương tự để thống nhất, dể tham khảo dễ hiểu 1.2 Tác động dược lý: Cả yếu tố môi trường di truyền ảnh hưởng đến đáp ứng có tính cá nhân, tính dung nạp thuốc hướng thần Do đó, thuốc khơng chứng minh tính hiệu nhiều bệnh nhân có bệnh lý việc cải thiện triệu chứng Ở nhiều trường hợp, nhận yếu tố tiên lượng khả thuốc trở nên quan trọng hơn, thường khó thực Ngay nhóm thuốc, thuốc khó phân biệt với thuốc khác có khác biệt tinh vi hơn, mặt cấu trúc phân tử, kiểu tương tác với hệ thống chất dẫn truyền thần kinh, khác biệt dược lực học, có hay khơng có chuyển hóa chất hoạt động, tính kết nối với protein Những khác biệt với sinh hóa bệnh nhân tạo nên hình ảnh tương đối hiệu thuốc, độ dung nạp, tính an tồn tỷ lệ nguy – lợi ích bệnh nhân Tính đa biến này, mà nhiều yếu tố chưa hiểu rõ được, gây khó khăn cho việc tiên đoán hiệu thuốc Tuy nhiên, hiểu biết chất loại thuốc làm tăng khả thành cơng điều trị 1.3 Cơ chế: Hóa dược trị liệu Page Cơ chế tác động thuốc hương thần chưa hiểu rõ Cách giải thích chuẩn mực cách thức thuốc làm thay đổi độ tập trung thụ thể dopamine, serotonine, norepinephrine, histamine gamma-aminobutyric acid (GABA) Những thay đổi cho kết chất đồng vận, đối vận tác động đến tái hấp thu chất dẫn truyền thần kinh, làm thuận lợi cho chế tiết ức chế men chuyển hóa Ví dụ, thuốc chất đồng vận, kích thích hoạt động sinh học thụ thể; chất đối vận ức chế hoạt động sinh học Một số thuốc có đặc tính đồng vận phần chúng khơng có khả tác động tồn vẹn đến thụ thể chuyên biệt Một số thuốc hướng thần có hiệu lâm sàng thơng qua chế khác không thông qua tương tác với thụ thể Ví dụ: lithium tác động cách ức chế trực tiếp lên men inositol – phosphatase Một số hiệu kết nối chắn với tác động khe thần kinh (synaptic) chuyên biệt Ví dụ: hầu hết thuốc trị loạn thần có khả phong tỏa thụ thể dopamine type (D 2) Tương tự, chất đồng vận benzodiazepine kết nối với phức hợp thụ thể thụ thể benzodiazepine thụ thể GABA 1.4 Tác dụng phụ: Tác dụng phụ nguy tránh khỏi điều trị thuốc Mặc dù khơng thể có kiến thức bao qt tất tác dụng phụ có thuốc, nhà lâm sàng kê toa nên biết rõ tác dụng phụ thường gặp hơn, hậu nguy hiểm Khơng có tài liệu nào, kể thơng tin sản phẩm, có tất tác dụng phụ nguy hiểm mà điều trị có Việc cân nhắc tác dụng phụ bao gồm khả chắn xuất hiện, ảnh hưởng tác dụng phụ đến chất lượng sống, thời gian xuất thuốc, nguyên nhân xuất Như vậy, phải biết rằng, khơng có thuốc chắn làm cải thiện mặt lâm sàng cho tất bệnh nhân; khơng có tác dụng phụ nào, khơng có vấn đề thường gặp xuất tất bệnh nhân Khi có bệnh lý y khoa xuất tiền sử có phản ứng trái ngược tương tự đặt bệnh nhân vào nguy cao bị tác dụng phụ, việc làm hợp lý phải xem xét lại chất/thuốc kê toa không qui củ xem có liên quan đến tác dụng phụ khơng Các tác dụng phụ tác động dược lý tương tự với tính trị liệu đặc tính khơng thường gặp Ví dụ, tác dụng phụ thường gặp TCAs gây phong tỏa thụ thể muscarinic acetylcholine thụ thể H2 Nếu bệnh nhân nhạy cảm với tác dụng này, thuốc thay mà khơng gây tác dụng định sử dụng Nếu tác dụng phụ biểu chế tác động tiên đốn thuốc, tác dụng phụ điều trị điều khơng thể tránh khỏi Do đó, tính phong tỏa tái hấp thu serotonine SSRIs gây nơn, gây suy giảm tình dục Tác dụng phong tỏa D thuốc điều trị loạn thần gây tác dụng phụ ngoại tháp Tác dụng đồng vận thụ thể benzodiazepine gây thất điều, gây ngủ ngày Trong trường hợp này, thuốc thêm vào thường phải giúp thuốc điều trị dung nạp tốt 1.5 Những yếu tố liên quan đến bệnh nhân: Hóa dược trị liệu Page 1.5.1 Tính đáp ứng với thuốc, tính nhạy cảm với tác dụng phụ thuốc có liên quan với yếu tố liên quan đến bệnh nhân Đây lý mà khơng có cách trị liệu phù hợp với tất người Những yếu tố liên quan đến bệnh nhân là: chẩn đốn bệnh, yếu tố di truyền, cách sống, tình trạng sức khỏe tổng thể, bệnh lý đồng thời tiền sử đáp ứng thuốc 1.5.2 Chẩn đốn: Khơng chẩn đốn xác làm giảm khả chọn lựa loại thuốc tối ưu Chẩn đốn sai khơng bỏ hội, mà làm cho triệu chứng nặng Chẩn đốn vơ ý cho bệnh nhân giai đoạn trầm cảm rối loạn lưỡng cực thành chẩn đốn trầm cảm đơn cực, gây hưng cảm gây chu kỳ nhanh dùng thuốc chống trầm cảm Khi điều trị không thành công làm cho triệu chứng nặng hơn, nhà lâm sàng cần đánh giá lại chẩn đoán 1.5.3 Đáp ứng với trị liệu khứ: thuốc chuyên biệt chọn tùy theo đáp ứng với thuốc khứ bệnh nhân (sự tuân thủ, hiệu trị liệu, tác dụng phụ), tính đáp ứng thuốc gia đình bệnh nhân, phổ tác dụng phụ với nhóm bệnh nhân đặc biệt, định trị liệu thực hành lâm sàng Nếu thuốc có hiệu trị liệu cho bệnh nhân người thân gia đình bệnh nhân, nên dùng trở lại loại thuốc thuốc nhóm Tuy nhiên, có số bệnh nhân lại không đáp ứng với loại thuốc mà trước họ đáp ứng tốt, dùng trở lại Tiền sử có tác dụng phụ từ thuốc dấu điểm cho biết bệnh nhân khơng tn thủ với loại thuốc Sẽ có ích bệnh nhân nhớ chi tiết thuốc hướng thần dùng: định loại thuốc, liều lượng, thời gian dùng, thuốc kết hợp Tuy nhiên, vấn đề bệnh lý tâm thần mà nhiều bệnh nhân lại có trí nhớ Gia đình bệnh nhân nguồn lực giúp tìm hiểu thêm thông tin 1.5.4 Đáp ứng với trị liệu gia đình: thuốc đáp ứng có tính giống gia đình Do đó, đáp ứng thuốc tốt người thân điều có ích cho việc chọn lựa thuốc cho bệnh nhân 1.5.5 Bệnh lý phối hợp: số trường hợp, bệnh lý y khoa gây triệu chứng tâm thần Bệnh nhân bệnh tuyến giáp chưa điều trị có triệu chứng trầm cảm Chứng ngưng thở lúc ngủ gây trầm cảm suy giảm nhận thức Thuốc chọn phải hạn chế gây nặng đến mức tối thiểu bệnh lý y khoa có trước Dùng thuốc để giải trí (thuốc lắc …), uống nhiều rượu, thường sử dụng nước uống có caffein làm phức tạp chí làm giảm hiệu trị liệu thuốc hướng thần Những chất có ảnh hưởng tâm thần quan trọng số trường hợp, nguyên nhân gây xuất triệu chứng Hóa dược trị liệu Page 1.5.6 Thỏa thuận giáo dục bệnh nhân: bệnh nhân nên thông tin kế hoạch trị liệu, tác dụng phụ có, lợi ích cách trị liệu Nếu khuyên bệnh nhân dùng loại thuốc đặc biệt nào, nên giải thích rõ ràng lý lời khuyên Bệnh nhân tiếp tục dùng thuốc họ hiểu đầy đủ lý họ phải dùng thuốc, lý thuốc định cho họ Mối liên minh trị liệu bác sĩ bệnh nhân luôn hữu ích Cung cấp cho bệnh nhân biết điều không mong đợi dùng thuốc, tác dụng phụ thường gặp thuốc, giúp cải thiện tuân thủ điều trị Nếu bệnh nhân tin tưởng vào kiến thức bác sĩ, vào khả phán đoán bác sĩ, họ chấp nhận dùng thử loại thuốc để chờ đợi hiệu đến Nghiên cứu cho thấy, bệnh nhân thông tin tác dụng phụ thuốc, tỷ lệ xuất tác dụng phụ cao hẳn tỷ lệ ngưng điều trị lại giảm hẳn Một số bệnh nhân cho điều trị thuốc thần dược, số khác lại xem thuốc kẻ thù Do đó, làm thỏa thuận trị liệu với bệnh nhân, người thân bác sĩ nên nêu rõ lý điều trị, lợi ích việc điều trị nguy có điều trị 1.5.7 Liều lượng – thời gian điều trị theo dõi: Liều điều trị có hiệu tùy theo đặc tính thuốc yếu tố bệnh nhân, tính nhạy cảm khả chuyển hóa thuốc, bệnh kết hợp thuốc dùng đồng thời, tiền sử dung loại thuốc Nồng độ thuốc huyết tương nhiều thuốc hướng thần tăng lên gấp 10 lần Do đó, liều hiệu bệnh nhân cần phải thử thách, cần có hướng dẫn kinh nghiệm trị liệu với khoảng liều điều trị Một số thuốc có liên hệ rõ rệt việc tăng liều đáp ứng trị liệu Khả thuốc cho liều tương ứng cần có để đạt kết tại, đạt hiệu lực thuốc Ví dụ: haloperidol có độ mạnh nhiều so với chlorpromazine, khoảng 5mg haloperidol có khả trị liệu tương đương 100mg chlorpromazine Tuy nhiên, thuốc có hiệu lực lâm sàng tương đương Thuốc phải sử dụng với liều đạt hiệu lực thời gian cần thiết Mặc dù tính dung nạp tính an tồn thuốc ln cần xem xét, cần tránh việc dùng liều thấp liều điều trị thử nghiệm tính trị liệu khơng đầy đủ Dùng liều khơng thích hợp làm bệnh nhân có nguy bị tác dụng phụ mà khơng giúp bệnh nhân có lợi ích trị liệu Thời gian dùng thuốc thường dựa vào thời gian bán hủy thuốc huyết tương phổ tác dụng phụ thuốc Thuốc có tính an thần nên dùng buổi tối, liều ban ngày thấp liều buổi tối Ngược lại với thuốc có tính kích thích Hầu hết chế độ dùng thuốc hướng thần dựa vào định chuẩn nồng độ thuốc huyết tương dựa vào khả chiếm ngự thuốc não Có nhiều chứng cho có phân ly đáng kể động lực học huyết tương não Dựa vào động lực học thuốc huyết tương để lập nên chế độ dùng thuốc dẫn đến hiểu sai chế độ dung thuốc hợp lý Hóa dược trị liệu Page Thông thường thuốc hướng thần nên dùng liên tục, ngoại trừ trường hợp dùng thuốc ngủ, kích động cấp tính, lo âu dội theo tình Sai lầm thường gặp dùng thuốc benzodiazepine hoạt lực cao, alprazolam (Xanax), clonazepam (Rivotril) dùng sau hoảng loạn xuất Những thuốc nên sử dụng chế độ đặn để ngăn ngừa hoảng loạn Một số bệnh nhân bị rối loạn tình dục điều trị với SSRIs dùng thuốc kì nghỉ, nên họ ngưng thuốc để thực hành vi tình dục trọn vẹn Việc sử dụng thuốc SSRI ngắt quảng có hiệu điều trị chứng loạn khí sắc trước kì kinh Thuốc nên sử dụng tuần trước giai đoạn hoàng thể chu kỳ kinh nguyệt 1.5.8 Thời gian điều trị: Câu hỏi mà bệnh nhân thường xuyên đặt là: “tôi cần dùng thuốc bao lâu?” Câu trả lời tùy thuộc vào nhiều yếu tố: chất bệnh lý, thời gian triệu chứng, tiền sử gia đình cân đối mức độ bệnh nhân dung nạp thuốc với lợi ích việc điều trị Có thể giải thích hợp lý với bệnh nhân khả trước hết, phải cho bệnh nhân thấy thuốc giúp ích cho họ với điều kiện tác dụng phụ chấp nhận Khi việc thảo luận đáng tin cậy thời gian điều trị thực thành cơng trị liệu chắn đạt Hầu hết bệnh lý tâm thần tiến triễn mãn tính tái phát, nên điều trị lâu dài điều cần thiết để ngăn ngừa bệnh lý tái diễn Tuy nhiên, thuốc hướng thần không cho điều trị khỏi bệnh lý tâm thần giúp kiểm soát bệnh Việc điều trị chia thành giai đoạn: điều trị thử nghiệm đầu tiên, điều trị tiếp diễn điều trị trì Giai đoạn đầu nên kéo dài vài tuần, chậm đáp ứng trị liệu đặc điểm hầu hết thuốc hướng thần Thời gian cần thiết cho giai đoạn thử nghiệm thuốc nên đưa thảo luận từ bắt đầu điều trị để bệnh nhân không mong đợi mức cải thiện triệu chứng Hầu hết bệnh nhân bị tác dụng phụ sớm trình điều trị hóa dược trước hết triệu chứng Trong số trường hợp, thuốc làm cho triệu chứng nặng Bênh nhân nên tư vấn trước phản ứng xấu ban đầu điều tiên đoán cho kết điều trị sau Ví dụ: nhiều bệnh nhân bị rối loạn hoảng loạn thường bị run giật hốt hoảng, tăng hoảng loạn sau bắt đầu điều trị thuốc chống trầm cảm vòng hay SSRIs Thuốc đồng vận benzodiazepine ngoại lệ giúp hạn chế triệu chứng lâm sàng Với thuốc ngủ chống lo âu lại có hiệu tức Tuy nhiên, việc bắt đầu dùng thuốc không giúp bảo vệ hoàn toàn chống lại tái phát Điều trị tiếp tục giúp việc bảo vệ chống tái phát ổn định Thời gian tối ưu cho giai đoạn điều trị tiếp tục điều trị trì thay đổi tùy thuộc vào tiền sử bệnh bệnh nhân Ví dụ: trầm cảm nặng mãn tính khởi phát sớm có tiến triển nặng so với trầm cảm nặng mãn tính khởi phát muộn Cùng với tính khởi phát sớm bệnh, tiền sử bệnh diễn qua nhiều giai đoạn, mức độ nặng độ dài giai đoạn tái diễn cần việc điều trị dài hơn, khó đốn trước 1.5.9 Xét nghiệm cận lâm sàng theo dõi đặc tính trị liệu qua máu: Hóa dược trị liệu Page Là xét nghiệm để xác định bệnh lý theo dõi điều trị Xét nghiệm cận lâm sàng khơng giúp chẩn đốn xác định bệnh lý tâm thần yếu tố nhằm loại trừ bệnh lý y khoa tiềm ẩn gây triệu chứng tâm thần để đánh giá biến chứng điều trị thuốc Các xét nghiệm thường thực là: ECG, chức hệ tạo máu, chức gan, thận, tuyến giáp, với loại thuốc lithium, clozapine … Các xét nghiệm khác cần theo dõi đường huyết, lipid máu, điều trị thuốc chống loạn thần khơng điển hình Cũng cần theo dõi nồng độ huyết tương thuốc điều trị với loại có giới hạn trị liệu hẹp lithium Với lithium, nồng độ huyết tương thấp không giúp cải thiện triệu chứng; nồng độ huyết tương cao giới hạn lại gây ngộ độc nặng Xét nghiệm cận lâm sàng giúp sàng lọc nồng độ chất gây nghiện thuốc bị lạm dụng 1.5.10 Kết hợp thuốc: Theo hướng dẫn thực hành Hiệp Hội Tâm Thần Hoa Kỳ, nên tránh việc kết hợp thuốc điều trị tâm thần Mặc dù đơn trị liệu lý tưởng trị liệu phối hợp thường thấy tâm thần từ lâu (khoảng đầu năm 50) Việc kết hợp thuốc, thực hành tốt việc tăng liều kết hợp thuốc đến thảo luận nhiều y văn hội thảo khoa học Số lượng trung bình thuốc dùng lúc ngày tăng Với bệnh nhân tâm thần nội trú, số lượng thuốc trung bình dùng phối hợp thường loại Tuy nhiên, vấn đề kết hợp thuốc, bác sĩ lại linh động việc gia giảm liều thuốc kết hợp, kết hợp thuốc có loại có hiệu điều trị Fluoxetine – olanzapine kết hợp thuốc thường cho điều trị rối loạn lưỡng cực Hầu hết bệnh nhân rối loạn lưỡng cực thường kết hợp nhiều thuốc hướng thần Thuốc đối vận thụ thể dopamine thuốc đối vận thụ thể serotonine – dopamine thường kết hợp điều trị trầm cảm loạn thần Tương tự, bệnh nhân OCD đáp ứng phần với SSRIs, nên thường dùng phối hợp với thuốc đối vận thụ thể serotonine – dopamine Các thuốc kết hợp nhằm đối kháng lại tác dụng phụ, để điều trị triệu chứng chuyên biệt để chuyển đổi từ thuốc sang thuốc khác Việc kết hợp thuốc giúp trì tình trạng đáp ứng tốt bệnh với điều trị THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN 2.1 Chỉ định: Hóa dược trị liệu Page Các định trị liệu DRA Giai đoạn loạn thần cấp tính tâm thần phân liệt rối loạn cảm xúc phân liệt Điều trị trì tâm thần phân liệt rối loạn cảm xúc phân liệt Hưng cảm Trầm cảm loạn thần Rối loạn hoang tưởng Rối loạn nhân cách ranh giới Rối loạn loạn thần sử dụng chất Sảng sa sút tâm thần Rối loạn tâm thần bệnh lý thể Tâm thần phân liệt trẻ em Rối loạn phát triển lan tỏa Hội chứng Tourette Bệnh Hungtington Hóa dược trị liệu Page Tâm thần phân liệt rối loạn cảm xúc phân liệt: thuốc DRA có tác dụng điều trị ngắn hạn dài hạn để kiểm soát tâm thần phân liệt rối loạn cảm xúc phân liệt Thuốc có hiệu điều trị triệu chứng cấp tính ngăn ngừa tái phát Thuốc có hiệu với triệu chứng dương tính tâm thần phân liệt (như: ảo giác, hoang tưởng, kích động) Các triệu chứng âm tính lại cải thiện nặng Tâm thần phân liệt rối loạn cảm xúc phân liệt: SDA có hiệu điều trị chứng loạn thần cấp mãn, tâm thần phân liệt rối loạn cảm xúc phân liệt, người trưởng thành trẻ vị thành niên Các thuốc SDA có hiệu quả, chí tốt hơn, thuốc chống loạn thần điển hình (DRA) điều trị triệu chứng dương tính tâm thần phân liệt có hiệu cao rõ rệt so với DRA điều trị triệu chứng âm tính, bị tái phát hơn, phải nhập viện hơn, phải cần cấp cứu tâm thần, phải tư vấn điện thoại tâm thần, số ngày điều trị ngắn so với dùng DRA Riêng clozapine dùng cho bệnh nhân tâm thần phân liệt kháng trị tác dụng phụ nguy hiểm Thuốc DRA làm giảm nguy tái nặng triệu chứng loạn thần sau điều trị ổn định thuốc giai đoạn cấp tính Do đó, sau giai đoạn loạn thần đầu tiên, bệnh nhân phải điều trị trì từ – năm; tái phát nhiều giai đoạn loạn thần, thời gian trì – năm Thậm chí có số nhà lâm sàng khun dùng đến suốt đời Rối loạn khí sắc: tất thuốc SDA FDA chứng thực cho điều trị hưng cảm Olanzapine chứng minh điều trị trì rối loạn lưỡng cực Tuy nhiên, nói chung, thuốc chống loạn thần điển hình benzodiazepine có hiệu làm êm dịu hưng cảm nhanh thuốc SDA Các thuốc SDA có hiệu triệu chứng trầm cảm tâm thần phân liệt, tăng tác dụng chống trầm cảm điều trị trầm cảm Do đó, kết hợp thuốc SDA thuốc chống trầm cảm thường dùng để điều trị trầm cảm kháng trị Kết hợp fluoxetine olanzapine kết hợp FDA khuyên dùng Hưng cảm: thuốc DRA có hiệu điều trị triệu chứng loạn thần hưng cảm Vì thuốc chống hưng cảm (như lithium) có khởi phát hiệu chậm so với thuốc chống loạn thần việc điều trị triệu chứng cấp tính, nên cách điều trị chuẩn cho hưng cảm kết hợp thuốc DRA SDA với lithium, lamotrigine, carbamazepine, valproate sau bỏ thuốc chống loạn thần Trầm cảm có triệu chứng loạn thần: điều trị kết hợp thuốc chống loạn thần thuốc chống trầm cảm cách điều trị cho trầm cảm nặng có loạn thần Ngồi cách này, dùng chống điện (ECT – electroconvulsive therapy) Rối loạn hoang tưởng: rối loạn đáp ứng tốt với điều trị thuốc DRA, SDA Kích động trầm trọng hành vi bạo lực: tùy theo chẩn đốn, điều trị DRA Các triệu chứng như: cáu kỉnh mức, kiểm soát xung động, gây hấn nhiều, tăng động mức, kích động, đáp ứng với điều trị ngắn hạn thuốc DRA Hội chứng Tourette: thuốc DRA dùng để điều trị rối loạn Tourette, bệnh lý thần kinh có biểu tic vận động phát âm Rối loạn nhân cách ranh giới: có triệu chứng loạn thần thoáng qua, như: rối loạn tri giác, tính nghi ngờ, ý tưởng liên hệ, hăng, cần phải điều trị DRA Hóa dược trị liệu Page 10 Thuốc Tên thương mại Liều tương đương (mg) Liều sử dụng (mg) Dạng trình bày 2.6 2-, 5-, 10- viên nén, viên 15mg tiết chậm 0.5-, 1-, 2- viên nén 0.125-, 0.25-, 0.5-, 2- viên nén tan, viên nén 1.5- phóng thích chậm 0.5-, 1-, 2- viên nén, ống 4mg/mL dùng ruột 7.5-, 10-, 30- viên nang viên nén 15mg Viên nén, viên nang 5-, 10-, 25Viên nén 3.75-, 7.5-, 15- viên nén phóng thích chậm 11.5-, 22.5Viên nén 20-, 405mg/mL dùng ruột, lọ 1-, 2-, 5và 10mL Viên nang 15-, 30-mg Viên nang 7.5-, 15-, 30-mg Viên nén 0.125 0.25mg Viên nén 1-, 2-mg Viên nén 7.5- 15mg Viên nén 5- 10mg Viên nang 5- 10mg 0.1mg/mL, ống chứa 5- 10mL Diazepam Valium, Seduxen 2.5 – 40 Clonazepam Alprazolam Klonopin, Rivotril Xanax 0.5 0.25 0.5 – 0.5 – Lorazepam Ativan, Temesta 0.5 – Oxazepam Serax 10 15 – 120 Chlordiazepoxide Clorazepate Librium Tranxene 15 7.5 10 – 100 15 – 60 Halazepam Midazolam Paxipam Versed 20 0.25 60 – 160 – 50 Flurazepam Temazepam Triazolam Estazolam Quazepam Zolpidem Zaleplon Flumazenil Dalmane Restoril Halcion ProSom Doral Ambien Sonata Romazicon 5 0.125 0.33 2.5 0.05 15 – 30 7.5 – 30 0.125 – 0.25 1–2 7.5 – 15 – 10 – 20 0.2 – 0.5mg/p hút THUỐC ĐIỀU HỊA KHÍ SẮC 5.1 Chỉ định trị liệu: Rối loạn lưỡng cực I: lithium kiểm soát giai đoạn cấp ngăn ngừa tái phát RL lưỡng cực, giai đoạn hổn hợp, rối loạn lưỡng cực chu kỳ nhanh, thay đổi khí sắc bệnh não Hóa dược trị liệu Page 49 Giai đoạn hưng cảm: khoảng 2/3 bệnh nhân có hưng cảm đáp ứng với valproate Hầu hết bệnh nhân hưng cảm đáp ứng sau – ngày nồng độ valproate huyết tương 50µg/mL Đáp ứng điều trị chống hưng cảm thường liên quan cao với nồng độ khoảng 50 - 150 µg/mL Khi dùng valproate tăng dần liều, nồng độ huyết tương đạt sau khoảng tuần điều trị.Tác động chống hưng cảm thời gian ngắn valproate tăng lên dùng kết hợp với lithium, carbamazepine, thuốc DRA Do valproate có tác động phụ thuận lợi với nhận thức, da liễu, tuyến giáp thận, nên thường ưa thích sử dụng cho điều trị hưng cảm cấp trẻ em người già Tác động chống hưng cảm cấp carbamazepine xuất vài ngày đầu điều trị Khoảng 50 – 70% đáp ứng với thuốc vòng – tuần đầu điều trị Carbamazepine có hiệu với bệnh nhân không đáp ứng với lithium, hưng cảm loạn khí sắc, chu kỳ nhanh, tiền sử gia đình bất lợi rối loạn khí sắc Tác động tăng kết hợp với lithium, valproate, hormon giáp, thuốc DRA, SDA Một số bệnh nhân đáp ứng với carbamazepine không đáp ứng với lithium, valproate thuốc khác Giai đoạn hổn hợp: viên phóng thích chậm divaproex chứng thực điều trị giai đoạn hưng cảm, giai đoạn hổn hợp rối loạn lưỡng cực, có khơng có loạn thần Bệnh nhân có lúc tình trạng kích động, giận dữ, trầm uất cáu kỉnh Trầm cảm lưỡng cực: hiệu với tầm cảm rối loạn lưỡng cực I, hiệu phối hợp rối loạn trầm cảm nặng Valproate carbamazepine thường dung nạp tốt lithium Cần loại trừ suy giáp gây trầm cảm trước điều trị lithium Valproate có đặc tính điều trị ngắn hạn giai đoạn trầm cảm rối loạn lưỡng cực I, hiệu thường so với hiệu chống hưng cảm Trong số triệu chứng trầm cảm, valproate có hiệu tốt với triệu chứng kích động so với triệu chứng loạn cảm Trong thực hành lâm sàng, valproate thường dùng trị liệu hổ trợ với thuốc chống trầm cảm để ngăn ngừa khả phát triển thành hưng cảm, chu kỳ nhanh Điều trị trì – phòng ngừa: lithium, valproate, carbamazepine làm giảm tái phát, giảm mức độ nặng thời gian tồn khí sắc rối loạn lưỡng cực I Lithium phòng ngừa hưng cảm tốt trầm cảm Valproate có tác động điều trị phòng ngừa rối loạn lưỡng cực I, làm cho hưng cảm nhẹ hơn, trầm trọng hơn, diễn ngắn/nhanh Khi so sánh trực tiếp với lithium, valproate có hiệu chút, dung nạp tốt lithium Thuốc đặc biệt có hiệu với bệnh nhân rối loạn lưỡng cực chu kỳ nhanh, chu kỳ cực nhanh, tình trạng loạn khí sắc, hưng cảm hổn hợp, hưng cảm bệnh lý thực thể, bệnh nhân lạm dụng chất, bệnh nhân có hoảng loạn, bệnh nhân khơng đáp ứng hồn tồn với lithium Carbamazepine hiệu lực điều trị phòng ngừa tái phát, bệnh nhân rối loạn lưỡng cực II, rối loạn cảm xúc phân liệt, hưng cảm loạn khí sắc Hóa dược trị liệu Page 50 Rối loạn trầm cảm nặng: lithium có hiệu điều trị lâu dài rối loạn trầm cảm nặng, không hiệu thuốc chống trầm cảm Chủ yếu phối hợp điều trị trầm cảm nặng kháng trị trầm cảm có tính chất chu kỳ rõ rệt Bệnh nhân trầm cảm kháng trị đáp ứng tốt với carbamazepine Những bệnh nhân trầm cảm cấp nặng mãn tính dường đáp ứng tốt với carbamazepine Mặc dù vậy, carbamazepine thuốc để thay (chứ thuốc chọn lựa hàng đầu) với bệnh nhân trầm cảm, giống ECT Rối loạn cảm xúc phân liệt tâm thần phân liệt: BN có biểu khí sắc bật kiểu lưỡng cực, trầm cảm rối loạn cảm xúc phân liệt Nếu có triệu chứng loạn thần rõ rệt hiệu hơn, cần phối hợp với nhóm thuốc chống loạn thần Valproate thúc đẩy đáp ứng với trị liệu chống loạn thần tâm thần phân liệt, rối loạn cảm xúc phân liệt Chỉ định khác: điều trị tình trạng gây hấn khí sắc, tâm thần phân liệt, nhân cách chống đối xã hội, rối loạn ứng xử trẻ em, hành vi tự hủy hoại chậm phát triển tâm thần Valproate, carbamazepine có hiệu với nhiều rối loạn tâm thần khác, bao gồm: cai rượu, ngăn ngừa tái phát nghiện rượu, rối loạn hoảng loạn, rối loạn sau sang chấn (PTSD – posttraumatic stress disorder), rối loạn điều khiển xung động, rối loạn nhân cách ranh giới, hành vi kích động, sa sút tâm thần Tuy vậy, thuốc không hiệu BZD điều trị cai rượu, carbamazepine có nguy tác dụng phụ cao so với BZD 5.2 Lithium: Lithium (Eskalith, Lithobid, Lithonate) FDA chấp nhận để điều trị hưng cảm từ năm 1970, sau 20 năm phát Được dùng để điều trị ngắn hạn, dài hạn phòng ngừa rối loạn lưỡng cực Thuốc dùng điều trị rối loạn trầm cảm nặng Có hiệu rõ rệt hưng cảm, khơng đều, khơng có chu kỳ nhanh không cần dùng phối hợp thuốc chống loạn thần Hóa dược học: nguyên tố kim loại kiềm nhóm IA nhóm Natri, Kali, Rubi, Francium) Trong tự nhiên, có loại Lithium: 6Li (7.42%) 7Li (92.58%) Khoảng 1.597g Lithium carbonate có chứa 300mg Lithium Tác động dược lý: lithium hấp thu nhanh hồn tồn đường tiêu hóa, đạt nồng độ đỉnh huyết tương sau – 1.5h sau uống dạng thuốc tiêu chuẩn đạt đỉnh sau – 4.5h uống dạng thuốc phóng thích có kiểm sốt Lithium khơng gắn kết với protein huyết tương, khơng chuyển hóa, đào thải qua thận Thời gian bán hủy huyết tương lúc đầu 1.3 ngày, sau dùng năm thời gian 2.4 ngày Hàng rào máu não cho lithium vận chuyển qua chậm chạp, nên cần dùng liều ngày Thời gian tiết ½ lithium 18 – 24h người trưởng thành trẻ ngắn trẻ em, dài người già Độ thải thận với lithium suy giảm chức thận suy giảm Trạng thái cân lithium đạt sau – ngày dùng lithium đặn Béo phì làm tăng thải lithium Bài tiết lithium phức tạp thai kì làm tăng tiết, giảm cho bú Lithium tiết qua sữa mẹ, qua phân mồ hôi Lithium tập trung thận tuyến giáp cao so với huyết Hóa dược trị liệu Page 51 Cơ chế tác dụng lithium: ion Lithium 1+ cho có tác động đến hệ thống truyền tin thứ nội bào Lithium ức chế vài bước chuyển hóa phosphat, hoạt động Gprotein Lithium ức chế kích thích số chất dẫn truyền thần kinh thông qua men adenylate cyclase Chống định: chống định lithium nhiều, như: chức thận không ổn định, dao động, hoạt động bất thường nút xoang, bệnh tuyến giáp, suy giáp Lithium gây nguy dị dạng Ebstein Barr tim trẻ em Nguy dị tật bẩm sinh dùng lithium – 12% Thận trọng tác dụng phụ: Hơn 80% bệnh nhân dùng lithium có tác dụng phụ Do đó, để giảm thiểu nguy tác dụng phụ, cần theo dõi sát nồng độ lithium máu có can thiệp thích hợp có tác dụng phụ BN cần báo trước tác dụng phụ giữ vai trò quan trọng việc phát tác dụng phụ nhằm hạn chế tối đa mức độ nặng xuất Nên khuyên BN thay đổi lượng nước muối sử dụng ngày, ảnh hưởng đến mức độ thải trừ lithium, làm tăng hay giảm nồng độ lithium Dùng muối Natri nhiều làm giảm nồng độ lithium Ngược lại, dùng muối Natri lại gây ngộ độc lithium Giảm lượng dịch thể gây ngộ độc lithium Tác dụng phụ dày ruột: gồm buồn nôn, giảm ngon miệng, nơn tiêu chảy; giảm tác dụng cách chia liều, uống lithium với thức ăn Khi bị tiêu chảy, sử dụng chất cầm tiêu chảy loperamide, bismuth subsalicilate, diphenoxylate có atropine Tăng cân: tăng cân tác động lithium đến chuyển hóa carbohydrate Cũng lithium gây suy giáp, phù lithium, hay uống nhiều nước tình trạng khát sử dụng lithium Tác dụng phụ thần kinh: run tư lithium có biên độ – 12Hz, đưa thẳng tay trước, đưa thẳng ngón tay, thao tác khéo léo Run giảm chia liều ngày, dùng dạng phóng thích chậm, giảm tiêu thụ caffein, điều chỉnh lại thuốc dùng kèm, kiểm soát lo âu Thuốc đối vận thụ thể β propranolol (30 – 120mg/ngày chia liều lần); primidone (50 – 250mg/ngày) thường giảm run Nếu bệnh nhân hạ kali huyết, bổ sung kali giảm run Khi dùng lithium mà bị run nhiều, bị ngộ độc lithium cần định lượng, tầm soát ngộ độc Tác dụng phụ nhận thức: lithium có liên quan tình trạng khó chịu, cảm giác tự chủ, phản ứng chậm, giảm trí nhớ Nếu có triệu chứng phải thận trọng ngun nhân gây khơng tn thủ điều trị Chẩn đốn phân biệt tình trạng với rối loạn trầm cảm, suy giáp, tăng calci máu, thuốc khác … Cũng có số bệnh nhân có tình trạng mệt mỏi suy giảm nhận thức nhẹ theo thời gian Các tác dụng phụ thần kinh khác: không thường gặp, bao gồm: hội chứng parkinson nhẹ, thất điều, loạn vận ngôn, triệu chứng sau gặp ngộ độc lithium Lithium gây bệnh lý thần kinh ngoại biên, tăng áp lực nội sọ lành tính, tình trạng giống nhược nặng, tăng nguy co giật Hóa dược trị liệu Page 52 Tác dụng phụ thận: tác dụng phụ thường gặp thận đa niệu thứ phát chứng khát nhiều Gặp 25 – 35% bệnh nhân gây tiểu 3L/ngày Đa niệu nguyên phát tính đối kháng lithium với ADH Nếu đa niệu rõ rệt, cần đánh giá chức thận nước tiểu 24 giờ, xác định độ thải creatinine Điều trị tình trạng bổ sung dịch, dùng lithium liều thấp có thể, dùng lithium liều ngày Có thể cải thiện điều trị thiazide, lợi tiểu giữ kali (amiloride, spironolactone, triamterene …) Nếu bắt đầu dùng lợi tiểu, nên giảm liều lithium Tác dụng phụ thận nặng nhất, hiếm, thường có dùng lithium 10 năm, tình trạng xơ hóa mơ thận kẻ Biểu hiện: giảm dần tỷ lệ lọc cầu thận, tăng creatinine huyết thanh, suy thận Lithium thường có liên quan với hội chứng cầu thận, biểu nhiễm acid ống lượn xa Tác dụng phụ tuyến giáp: lithium thường gây giảm thoáng qua lành tính hormon tuyến giáp Có tình trạng u giáp (5%), lồi mắt hồi phục, cường giáp, suy giáp (7 – 10%) Suy giáp thường gặp phụ nữ (14%) nhiều nam giới (4.5%) Phụ nữ thường có nguy suy giáp năm đầu điều trị Bệnh nhân dùng lithium điều trị rối loạn lưỡng cực tăng nguy suy giáp gấp lần họ có chu kỳ nhanh Khoảng 50% bệnh nhân điều trị lâu dài lithium có bất thường xét nghiệm tuyến giáp, khoảng 30% có tăng TSH Nếu có biểu suy giáp, cần phải bổ sung levothyroxine Do đó, điều trị lithium, cần theo dõi tình trạng tăng TSH – 12 tháng Tác dụng phụ tim mạch: giống với tình trạng hạ kali huyết ECG, tình trạng thay kali nội bào ion lithium Thay đổi ECG thường gặp là: sóng T dẹt đảo Biến đổi thường lành tính biến ngưng lithium Lithium gây ức chế hoạt động tạo nhịp nút xoang, thường gây loạn nhịp xoang, block tim, có giai đoạn ngất Do đó, chống định lithium có hội chứng suy nút xoang Một số trường hợp có loạn nhịp thất suy tim sung huyết lithium Ngộ độc tim lithium thường gặp bệnh nhân ăn nhạt (ít muối), dùng lợi tiểu, thuốc ức chế men chuyển, cân điện giải, suy thận Tác dụng phụ da: thường có liên quan với liều Bao gồm: có dạng trứng cá, nang bã, ban dát sẩn, loét trước xương chày, làm nặng tình trạng vẩy nến Nếu vẩy nến nặng hơn, ban dạng trứng cá nặng phải ngưng lithium Tình trạng rụng tóc lithium gặp điều trị mụn trứng cá tetracycline, nên theo dõi nồng độ lithium tetracycline làm tăng giữ lithium Dấu hiệu triệu chứng ngộ độc lithium Ngộ độc từ nhẹ đến trung bình (nồng độ 1.5 – mEq/L Hệ tiêu hóa Nơn, đau bụng, khơ miệng Hệ thần kinh Thất điều, chống váng, nói líu ríu, rung giật nhãn cầu, ngủ lịm kích động, yếu Ngộ độc từ trung bình đến nặng (nồng độ 2.0 – 2.5 mEq/L) Hóa dược trị liệu Page 53 Hệ tiêu hóa Chán ăn, buồn nơn nơn kéo dài Hệ thần kinh Nhìn mờ, giật chi, tăng phản xạ gân cơ, múa vờn, động kinh, ngất, sảng, thay đổi EEG, sửng sờ, hôn mê, suy tuần hoàn Ngộ độc nặng (nồng độ 2.5 mEq/L) Động kinh tồn thể hóa, tiểu ít, suy thận, tử vong Hóa dược trị liệu Page 54 Liều lượng hướng dẫn lâm sàng: Tất bệnh nhân muốn điều trị lithium cần phải sàng lọc lâm sàng cận lâm sàng Cận lâm sàng: creatinine huyết (± creatinine nước tiểu 24 nghi ngờ chức thận), điện giải, chức tuyến giáp (T3, T4, TSH), công thức máu, ECG, test thai phụ nữ tuổi sinh Nồng độ lithium huyết có hiệu điều trị cho khoảng 0.8 – 1.2mEq/L Liều khởi đầu người trưởng thành 300mg x lần/ngày Ở người già hay người có suy chức thận, nên dùng liều khởi đầu 300mg x – lần/ngày Sau ổn định liều lượng, liều từ 900 – 1200mg/ngày đạt nồng độ huyết 0.6 – 1.0mEq/L; với liều 1200 – 1800mg/ngày đạt nồng độ 0.8 – 1.2mEq/L Liều trì chia làm – lần/ngày với dạng thuốc phân giải bình thường, dùng liều với dạng thuốc phân giải chậm Chia liều nhiều lần giúp giảm tác dụng phụ dày, tránh làm nồng độ lithium đạt đỉnh tăng cao đột ngột Theo dõi cận lâm sàng: cần theo dõi sát nồng độ lithium huyết Sau ổn định, nên tầm soát – tháng, ngoại trừ trường hợp có triệu chứng ngộ độc lithium, không đáp ứng trị liệu Nên có ECG chuẩn trước điều trị nên kiểm tra ECG hàng năm Nồng độ lithium có hiệu cho hưng cảm – 1.5mEq/L Trong điều trị trì, nồng độ 0.4 - 0.8mEq/L Nếu không đáp ứng trị liệu sau tuần với nồng độ lithium giới hạn có triệu chứng ngộ độc tăng liều lithium, nên giảm dần liều lithium – tuần đổi sang thuốc điều hòa khí sắc khác 5.3 Valproate: Valproate, hay acid valproic dùng để điều trị hưng cảm, hổn hợp rối loạn lưỡng cực I Những định khác valproate bệnh lý động kinh, phòng ngừa migraine Valproate acid carboxylic nhánh đơn Thuốc chuyển thành acid vào đến dày Có nhiều dạng trình bày: acid valproic, divalproex (hổn hợp 1:1 acid valproic valproat, dạng valproat sodium tiêm Còn có dạng phóng thích chậm Nhưng tất có hiệu tương đương nhau, tác động môi trường acid dày, tất chuyển thành ion valproate Valproate hấp thu nhanh hoàn toàn – qua đường uống Đạt nồng độ đỉnh huyết tương sau – sau uống Thời gian bán hủy huyết tương 10 – 16 Valproate gắn kết cao với protein Khi protein gắn kết với valproate bảo hòa, valproate tự có hiệu điều trị nồng độ tự đạt 50 – 100 µg/mL Dạng phóng thích chậm đạt nồng độ đỉnh thấp nồng độ tối thiểu cao hơn, nên dùng lần/ngày Valproate chuyển hóa bước đầu gan q trình glucoronidase bị oxi hóa ty thể Hóa dược trị liệu Page 55 Cơ sở sinh hóa cho hiệu điều trị valproate chưa biết nhiều Cơ chế cho có liên quan nâng cao hoạt động GABA (ɣ-aminobutyric acid), điều chuyển độ nhạy hiệu điện kênh Na, tác động lên peptides vùng hạ đồi Thận trọng tác dụng phụ: Mặc dù valproate dung nạp tốt an toàn sử dụng, có thận trọng sử dụng Hai tác dụng phụ nặng nề ảnh hưởng đến tụy gan Nguy có ngộ độc gan gây tử vong bệnh nhân trẻ, dùng chung với phenobarbital, có bệnh lý thần kinh, đặc biệt bệnh lý chuyển hóa sơ sinh Nếu có triệu chứng lơ mơ, mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, nôn, phù, đau bụng điều trị valproate, phải xem xét khả bị ngộ độc gan Chỉ có tăng số xét nghiệm chức gan liên quan đến tình trạng ngộ độc gan Một số trường hợp bị viêm tụy, thường xuất tháng đầu điều trị xuất thường gây tử vong Những tác dụng phụ nặng khác điều trị bao gồm: bệnh lý não tăng amoniac máu, giảm tiểu cầu Giảm tiểu cầu rối loạn chức tiểu cầu thường xuất dùng liều cao valproate, gây tăng thời gian chảy máu Thường không nên dùng valproate thai phụ có liên quan đến tình trạng khuyết ống thần kinh (VD: chứng chẻ đơi đốt sống), tỷ lệ khoảng – 4% dùng tam cá nguyệt thứ Có thể giảm nguy chứng ống sống chẻ đôi bổ sung acid folic ngày (1 – 4mg/ngày) Trẻ bú mẹ mà người mẹ có dùng valproate có khả có valproate huyết với nồng độ khoảng – 10% nồng độ valproate huyết mẹ, không gây nguy cho trẻ Do đó, khơng chống định dùng valproate phụ nữ cho bú Không nên định valproate bệnh nhân mắc bệnh lý gan Valproate thường gây khó khăn trẻ vị thành niên ph ụ nữ trẻ Có thể có tình trạng buồng trứng đa nang ph ụ nữ dùng valproate Ngay không đáp ứng tiêu chuẩn bệnh lý phụ nữ có bất thường kinh nguyệt, rụng tóc, chứng rậm lơng Có tác dụng phụ chuyển hóa như: đề kháng insulin, tăng insulin huyết Hóa dược trị liệu Page 56 Những tác dụng phụ nặng valproate Ngộ độc gan Viêm tụy Tăng amoniac huyết Rối loạn ure máu chu kỳ Gây quái thai An thần người già Giảm tiểu cầu Hiếm, tác dụng phụ đặc trưng valproate Nguy 1/118000(người trưởng thành) Nguy cao: đa trị liệu, nhỏ tuổi, chậm phát triển tâm thần, tỷ lệ 1/800 Hiếm, tác dụng phụ đặc trưng valproate Tần suất: 2/2416 (~0.0008%)(thử nghiệm lâm sàng) Không thấy lâm sàng Tái phát dùng trở lại Có thể có bất thường amylase Hiếm Thường gặp kết hợp với carbamazepine Có liên quan với tình trạng run Đáp ứng với dùng L-carnitine Phải ngưng dùng valproate protein Chống định dùng valproate rối loạn ure huyết chu kỳ Nứt ống sống: – 4% Tư vấn dùng acid folic phối hợp vitamine B Dùng liều thấp bình thường Theo dõi thường xuyên dinh dưỡng tiêu thụ nước Giảm liều có triệu chứng (có vết bầm, chảy máu nướu răng) Thường xuất nồng độ valproate 110µg/mL nữ 135 µg/mL nam Bảng tác dụng phụ valproate Thường gặp: kích thích dày ruột, buồn nơn, an thần, run, tăng cân, rụng tóc Không thường gặp: nôn, tiêu chảy, thất điều, loạn vận ngôn, tăng men gan Hiếm: ngộ độc gan, giảm tiểu cầu hồi phục, rối loạn chức tiểu cầu, rối loạn đông máu, phù, viêm tụy xuất huyết, giảm bạch cầu hạt, bệnh lý não hôn mê, yếu hơ hấp suy hơ hấp Hóa dược trị liệu Page 57 Tăng cân tác dụng phụ thường gặp valproate, dùng lâu dài, cải thiện có chế độ ăn giảm calori nghiêm ngặt Rụng tóc gặp – 10%, số rụng tóc Nếu rụng tóc, số nhà lâm sàng khuyên nên bổ sung vitamine chứa kẽm selenium Với valproate liều cao (trên 1000mg/ngày), gây hạ natri huyết từ nhẹ đến trung bình, thường tăng tiết hormon ADH, hồi phục giảm liều Q liều valproate gây mê tử vong Tương tác thuốc: Valproate thường dùng kèm với thuốc hướng thần khác Chắc chắn tương tác với lithium liều điều trị: thường gây run Kết hợp valproate DRA làm tăng tính buồn ngủ, gặp tác dụng phụ dùng chung với chất ức chế thần kinh trung ương (như rượu …), làm tăng độ nặng tác dụng phụ ngoại tháp (nhưng đáp ứng với thuốc chống parkinson) Valproate kết hợp cách an toàn với carbamazepine, thuốc SDA Phiền tối với lamotrigine: valproate có nồng độ cao gấp lần lamotrigine có nguy xuất hồng ban nặng nề Nồng độ huyết carbamazepine, diazepam, amitriptyline, nortriptyline, phenobarbital tăng dùng với valproate ngược lại với phenytoin, desipramine Nồng độ valproate có thề giảm dùng kèm với carbamazepine Nồng độ valproate tăng dùng kèm với guanfacine, amitriptyline, fluoxetine Valproate bị carbamazepine, diazepam, aspirin cạnh tranh gắn kết với proteine huyết tương Nh ững bệnh nhân dùng chống đông (aspirin, warfarin) nên theo dõi dùng kèm với valproate, để đánh giá nguy không mong muốn tăng khả kháng đơng Hóa dược trị liệu Page 58 Bảng tương tác thuốc valproate Lithium Chống loạn thần Clozapine Carbamazepine Chống trầm cảm Diazepam Clonazepam Phenytoin Phenobarbital Thuốc gây ức chế hệ TKTW Kháng đơng Hóa dược trị liệu Tăng run Tăng buồn ngủ, tác dụng phụ ngoại tháp, sảng, sửng sờ Tăng buồn ngủ, hội chứng lú lẫn Loạn thần cấp, thất điều, buồn nơn, ngủ lịm; làm giảm nồng độ valproate huyết tương Amitriptyline fluoxetine làm tăng nồng độ huyết valproate Valproate làm tăng nồng độ huyết diazepam Cơn vắng ý thức (hiếm, xuất bệnh nhân có động kinh) Valproate làm giảm nồng độ huyết phenytoin Valproate làm tăng nồng độ phenobarbital, tăng buồn ngủ Tăng buồn ngủ Làm tăng khả kháng đông Page 59 Liều lượng hướng dẫn lâm sàng: Khi bắt đầu, nên đánh giá chức gan bản, đếm cơng thức máu, test thai kì, test đơng máu, nồng độ amylase huyết Trong trình điều trị, nên đánh giá định kì cơng thức máu, men gan tháng giai đoạn trị liệu – 24 tháng sau Men gan tăng (có thể đến gấp lần bình thường) thường gặp không cần thay đổi liều Với hưng cảm, liều khởi đầu khoảng 20 – 30mg/kg/ngày (đường uống) Nếu khơng có hưng cảm, tốt nên bắt đầu liều thấp tăng dần nhằm giảm thiểu tác dụng phụ như: buồn nôn, nôn, buồn ngủ Liều nên khoảng 250mg lúc ăn Có thể tăng liều đến 250mg x lần/ngày sau – ngày Nồng độ huyết để điều trị động kinh 50 - 150µg/mL, tăng đến 200 µg/mL dung nạp tốt Với rối loạn tâm thần, dùng tương đương, thường khoảng 50 - 125 µg/mL Hầu hết bệnh nhân đạt nồng độ trị liệu với liều 1200 – 1500mg/ngày (chia làm lần) Khi bệnh nhân đáp ứng tốt, cần dùng liều ngày trước ngủ 5.4 Carbamazepine oxcarbamazepine: Cả carbamazepine oxcarbamazepine có cấu trúc tương tự giống với thuốc chống trầm cảm ba vòng Oxcarbamazepine khác carbamazepine vị trí nhóm carbohydrate (CH) thay nhóm carboxy (CO) Điều làm thay đổi chuyển hóa thuốc trở nên an toàn hơn, dung nạp tốt Hiệu trị liệu thông qua việc phong tỏa thụ kênh natri, tác động lên thụ thể ty thể thụ thể adenoxine A1 Riêng oxcarbamazepine tác động ban đầu lên kênh Na Carbamazepine hấp thu chậm khó đốn Thức ăn làm tăng hấp thu Nồng độ đỉnh huyết tương đạt sau – liều sẳn sàng trị liệu đạt sau – ngày Có khả gắn kết protein đến khoảng 70 – 80% Thời gian bán hủy thay đổi từ 18 – 54 giờ, trung bình 26 Nếu định điều trị kéo dài, thời gian bán hủy trung bình lại 12 giờ, carbamazepine cảm ứng men gan CYP450, tính tự cảm ứng q trình chuyển hóa carbamazepine Tính cảm ứng men gan đạt tối đa sau – tuần điều trị Hóa dược trị liệu Page 60 Được chuyển hóa gan chất chuyển hóa 10, 11-epoxide có tác động chống động kinh Tác động điều hòa khí sắc thuốc chưa hiểu rõ Dùng lâu dài carbamazepine có liên quan đến tình trạng tăng phân tử epoxide Tác động chống động kinh carbamazepine cho làm trung gian cách gắn kết với kênh Na phụ thuộc điện tình trạng bất hoạt kéo dài trạng thái không hoạt động Thứ đến làm giảm hoạt động kênh Ca phụ thuộc điện làm giảm dẫn truyển qua qua synap Tác động tiếp làm giảm vận chuyển qua kênh thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA), đồng vận cạnh tranh với thụ thể adenosine A1 tác động đến chất dẫn truyền thần kinh catecholamine hệ thần kinh trung ương Trong đó, chế liên quan đến tác động điều hòa khí sắc chưa rõ Thận trọng tác dụng phụ: Thuốc dung nạp tương đối tốt Tác dụng phụ nhẹ dày ruột (buồn nôn, nôn, đau dày, táo bón, tiêu chảy, chán ăn), TKTW (thất điều, chống váng) thường gặp Mức độ nặng tác dụng phụ giảm giảm liều dần dùng liều đạt nồng độ huyết tương tối thiểu Carbamazepine không gây tăng cân Hầu hết tác dụng phụ carbamazepine có liên quan với nồng độ huyết tương cao 90µg/mL Tác dụng phụ gặp nhất, nặng nề rối loạn máu, viêm gan, phản ứng da trầm trọng Các tác dụng phụ carbamazepine Tác dụng liên quan với liều Tác dụng phụ đặc ứng Nhìn đơi, nhìn mờ Giảm bạch cầu hạt Chóng mặt Hội chứng Steven Johnson Rối loạn dày ruột Thiếu máu bất sản Giảm khả thực hành Suy gan Tác dụng phụ huyết học Sẩn ngứa Viêm tụy Hóa dược trị liệu Page 61 Loạn tạo máu: tác động huyết học thuốc không liên quan với liều Loạn tạo máu nặng (thiếu máu bất sản) Nếu có triệu chứng sau phải báo động tình trạng loạn sản nặng: sốt, đau họng, mẩn, đốm xuất huyết, vết bầm, tình trạng dễ chảy máu Theo dõi tác dụng phụ huyết học nên theo định kỳ: 3, 6, 12 tháng Nếu biểu tình trạng ức chế tủy xương, nên tăng khoảng cách lần theo dõi Viêm gan: tuần đầu điều trị, carbamazepine gây viêm gan với tăng men gan, men transaminase, viêm túi mật với tăng bilirubin phosphatase alkaline Tăng nhẹ men transaminase gặp, tăng gấp lần so với bình thường phải ngưng thuốc Viêm gan tái xuất dùng lại gây tử vong Tác dụng phụ da: tình trạng hồng ban sẩn lành tính tuần đầu, ngưng thuốc hết tình trạng Hội chứng da gây nguy hiểm tính mạng, bao gồm: viêm da tróc vẩy, hồng ban đa dạng, hội chứng Steven Johnson, hoại tử biểu mô ngộ độc (epidermal necrolysis) Phải ngưng carbamazepine có loại sẩn Tác dụng thận: carbamazepine thường gây đái tháo nhạt khơng lithium Hoạt tính tác động trực tiếp hay gián tiếp lên thụ thể vassopressin Có thể dẫn đến hạ Na huyết ngộ độc nước, người già dùng liều cao Tác dụng phụ khác: carbamazepine gây giảm dẫn truyền tim (mặc dù so với TCA), đó, làm nặng bệnh tim có sẳn Nên dùng carbamazepine cách thận trọng bệnh nhân bị glaucome, phì đại tiền liệt tuyến, tiểu đường lạm dụng rượu Tình trạng lú lẫn, yếu ớt nhiều, đau đầu dùng carbamazepine triệu chứng báo động cần phải xét nghiệm điện giải Carbamazepine gây tình trạng tăng nhạy cảm đáp ứng miễn dịch, với biểu hiện: sốt, mẩn, tăng bạch cầu toan, viêm tim nguy kịch Tình trạng bất thường đầu mặt nhỏ, giảm sản sinh móng chứng đốt sống chẻ đơi thai phụ dùng carbamazepine thai kỳ Do đó, khơng nên dùng carbamazepine thai kỳ ngoại trừ thật cần thiết Carbamazepine tiết qua sữa mẹ Tương tác thuốc: Carbamazepine làm giảm nồng độ nhiều thuốc khác cảm ứng men CYP 3A4 gan Carbamazepine làm giảm nồng độ máu thuốc ngừa thai đường uống Thuốc không nên kết hợp với MAOI, nên phải ngưng MAOI tuần trước bắt đầu dùng carbamazepine Nước ép nho ức chế chuyển hóa carbamazepine gan Khi valproate, carbamazepine dùng chung, nên giảm liều carbamazepine valproate bị carbamazepine thay kết nối với protein, đó, cần tăng liều valproate Hóa dược trị liệu Page 62 Bảng tương tác thuốc carbamazepine Carbamazepine làm ảnh hưởng đến nồng độ huyết tương thuốc khác Carbamazepine làm giảm nồng độ thuốc: Acetaminophen Alprazolam Amitriptyline Bupropion Clomipramine Clonazepam Clozapine Cylosporine Desipramine Dicumarol Doxycycline Doxepin Doxycycline Ethosuximide Felbamate Fentanyl Fluphenazine Haloperidol Hormon tránh thai Imipramine Phenytoin Theophylline Valproate Warfarin Carbamazepine làm tăng nồng độ: Clomipramine Phenytoin Primidone Thuốc khác ảnh hưởng đến nồng độ huyết tương carbamazepine Thuốc làm tăng nồng độ carbamazepine: Allopurinol Cimetidine Clorithromycine Danazol Diltiazem Erythromycine Fluoxetine Fluvoxamine Gemfibrozil Itraconazol Ketoconazol Isoniazid Lamotrigine Loratadine Macrolidesnefazodone Nicotinamide Propoxyphen Valproate Verapamil Thuốc làm giảm nồng độ carbamazepine: Carbamazepine (tự cảm ứng) Cisplatin Felbamate Phenobarbital Rifampin Theophyllin Valproate Liều lượng: Liều mục tiêu carbamazepine cho tác động chống hưng cảm 1200mg/ngày Dạng carbamazepine phóng thích nhanh cần dùng đến – lần/ngày, điều dễ gây biến chứng Do dạng phóng thích chậm ưa dùng hơn, cần dùng – lần/ngày Nồng độ huyết có hiệu chống hưng cảm chưa xác định được, để chống động kinh, cần nồng độ huyết tương - 12µg/mL Hóa dược trị liệu Page 63 ... định trị liệu: 43 5.2 Lithium: 45 5.3 Valproate: 48 5.4 Carbamazepine oxcarbamazepine: .551 Hóa dược trị liệu Page NGUYÊN TẮC TRỊ LIỆU HÓA... cần việc điều trị dài hơn, khó đốn trước 1.5.9 Xét nghiệm cận lâm sàng theo dõi đặc tính trị liệu qua máu: Hóa dược trị liệu Page Là xét nghiệm để xác định bệnh lý theo dõi điều trị Xét nghiệm... Propranolol Ức chế thụ thể  Catapress Clonidine Benzodiazepines Hóa dược trị liệu Page 26 Klonopin, Rivotril Clonazepam Lorazepam Hóa dược trị liệu Ativan mg lần/ngày mg lần/ngày Loạn trương lực cấp,