Tổ 18 d13 nhóm ức chế tyrosine kinase (1)

•Kiểm nghiệm: Định tính : NMR 1H và 13C, MS Thử tinh khiếtĐịnh lượng: Điện di, SKLM, HPLC •Công dụng: điều trị một số loại ung thư bạch cầu nguyên bào lymphô cấp, bạch cầu tủy mạn, khối

NHÓM THUỐC ỨC CHẾ

TYROSINE KINASE

Thụ thể gồm: Protein xuyên màng;

Enzyme tyrosin kinase trong màng.

Tyrosine + ATP Phosphortyrosine + ADP Tyrosine Kinase

Tyrosine kinase :

Tín hiệu thường là: các cytokin, các yếu tố tăng trưởng

biểu mô, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi, yếu tố

tăng trưởng tiểu cầu, ….

Yếu tốTăng trưởng

TyrosinePhosphortyrosine

Iressa® 250mg

N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine

C22H24ClFN4O3

Công thức:

EGFR

EGF

Cơ chế:

*EGFR: Epidermal Growth Factor

Receptor, còn được gọi là HER-1

Điều

chế

Tính chất lý-hóa : Màu trắng, ít tan, không mùi.

Kiểm nghiệm : Định tính: NMR, MS.

Định lượng: HPLC

Tác dụng: Ức chế chọn lọc tyrosine kinase trên thụ thể

tăng trưởng biểu mô, ức chế sự phát triển, di căn của bướu, tăng hoạt tính chết của tế bào bướu theo chương trình (apoptosis ).

Thải trừ: chủ yếu qua phân, qua thận ít hơn 4% liều

dùng; tổng thanh thải trong huyết tương khoảng 500

mL/phút.

Chỉ định: ung thư phổi.

Tác dụng phụ: tiêu chảy, buồn nôn, biếng ăn, nổi mẫn

trên da, da khô ngứa, rối loạn gan mật, suy nhược.

Độc tính, tai biến: độc tính trên gan.

Chống chỉ định: phụ nữ có thai, suy chức năng gan

nghiêm trọng.

Tương tác thuốc:

Giảm 83% AUC khi dùng với rifampicin.

Tăng 80% AUC khi dùng với itraconazole.

Xuất huyết khi dùng với warfarin.

Liều dùng: uống 250mg/lần/ngày

Dạng bào chế: viên nén.

Bảo quản: trong bao bì gốc, ≤ 30°C

Erlotinib

Tarceva® 150mg

methoxyethoxy) quinazolin-4-amine M= 393,43572

N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-Công thức:

Cơ chế: tương tự Gefitinib

Điều

chế

Tính chất lý – hóa: Màu trắng, không mùi

Độ tan: 14,02 mg/L trong nước ở 25 oCpKa = 5.18

Áp suất hơi: 7,06x10-11 mmHg ở 25 oC

Kiểm nghiệm: Định tính

Thử tinh khiếtĐịnh lượng

Tác dụng: ức chế mạnh sự phosphoryl hóa nội tế bào của HER1/EGFR.

Chống chỉ định: bệnh nhân quá mẫn trầm trọng với erlotinib hoặc với bất

kỳ thành phần nào của Tarceva

Liều lượng:

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ:

Liều dùng hàng ngày được khuyến cáo là 150mg dùng ít nhất một giờ

trước hoặc hai giờ sau khi ăn

Ung thư tụy:

Liều hàng ngày được khuyến cáo là 100mg dùng ít nhất một giờ trước hoặc hai giờ sau khi ăn, phối hợp với gemcitabine

Dược động:

Hấp thu: AUC đường uống khoảng 60% và có thể tăng đến gần 100%

khi dùng chung với thức ăn C max khoảng 4h

Phân bố: 93% gắn kết với albumin huyết tương và alpha-1 acid

glycoprotein (AAG) Vd khoảng 232 l

Chuyển hóa: T1/2 = 36h

Thời gian dự kiến để đạt được nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định xảy ra trong khoảng 7-8 ngày

Erlotinib được chuyển hóa tại gan bởi các men cytochrome P450 tại gan

ở người, chủ yếu bởi CYP3A4 và chuyển hóa ít hơn bởi CYP1A2 Chuyển hóa ngoài gan bởi CYP3A4 ở ruột, CYP1A1 ở phổi, và CYP1B1 ở mô khối

u có khả năng đóng góp vào thanh thải chuyển hóa erlotinib

Thải trừ: Các chất chuyển hóa và lượng rất nhỏ của erlotinib được bài

tiết chủ yếu qua phân (> 90%), với sự bài tiết tại thận chỉ chiếm một

lượng nhỏ liều uống vào

Imatinib

Gleevec

®

Công thức:

4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)benzamide

Điều

chế

•Tính chất lý hóa:

•Dạng bột tinh thể màu trắng, trắng ngà, nâu hoặc vàng

•Hòa tan trong dung dịch đệm pH =< 5.5, rất ít tan trong đệm pH trung tính hay kiềm

•Dễ tan trong dung môi dimethyl sulfoxide, methanol và ethanol; không tan trong n-octanol, acetone và acetonitrile

•Kiểm nghiệm: Định tính : NMR 1H và 13C, MS

Thử tinh khiếtĐịnh lượng: Điện di, SKLM, HPLC

•Công dụng: điều trị một số loại ung thư (bạch cầu nguyên bào lymphô cấp, bạch cầu tủy mạn, khối u mô đệm dạ dày ruột, loạn sản tủy/tăng sinh tủy xương)

Ngăn chặn hoặc làm chậm sự tăng trưởng của tế bào ung thư Thuốc cũng hoạt động bằng cách tiêu diệt các tế bào ung thư

•Thông số DĐH:

Hấp thu: Imatinib ược hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng:

98%

Phân bố: chủ yếu gắn với protein huyết tương

Chuyển hóa: của imatinib xảy ra trong gan và qua trung gian của một số

isozyme của hệ thống cytochrome P450

Thải trừ: Chủ yếu qua mật và phân; chỉ có một phần nhỏ thuốc được bài tiết

•Chỉ định: Imatinib được sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu mãn tính dòng tủy (CML), khối u mô đệm đường tiêu hóa (GISTs) và một số khối u ác tính khác.

Cụ thể: Gleevec được chỉ định

- điều trị bệnh nhân người lớn và trẻ em bị bệnh bạch cầu tủy mạn (CML)

- điều trị bệnh nhân người lớn và trẻ em bị bệnh bạch cầu tủy mạn trong cơn nguyên bào, giai đoạn cấp tính hoặc giai đoạn mạn tính sau khi đã thất bại với điều trị interferon-alpha

- điều trị bệnh nhân người lớn bị bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp với nhiễm sắc thể

Philadelphia dương tính (Ph+ ALL) được sử dụng hóa liệu pháp

- điều trị bệnh nhân người lớn bị bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp với nhiễm sắc thể

Philadelphia dương tính tái phát hoặc kháng lại khi dùng đơn trị liệu

- điều trị bệnh nhân người lớn bị bệnh loạn sản tủy/tăng sinh tủy xương (MDS/MPD) có liên quan tới sự sắp xếp lại gen của thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR)

- điều trị bệnh nhân người lớn bị bệnh lý dưỡng bào hệ thống (SM) không có đột biến D816V Kit hoặc chưa biết tình trạng đột biến c-Kit điều trị bệnh nhân người lớn bị hội chứng tăng bạch cầu ái toan (HES) và/hoặc bệnh bạch cầu mạn tế bào ái toan(CEL)

- điều trị bệnh nhân người lớn bị u mô đệm dạ dày ruột (GIST) ác tính không thể cắt bỏ và/hoặc

đã di căn

- điều trị bổ trợ cho bệnh người lớn sau phẫu thuật cắt bỏ GIST

- điều trị bệnh nhân người lớn bị u sarcom xơ da (DFSP) không thể cắt bỏ, tái phát và/hoặc đã di căn

TD phụ:

_ Các tác dụng phụ thường gặp nhất bao gồm cảm giác ốm (buồn nôn), tiêu chảy, đau đầu, đau nhức chân / chuột rút, giữ nước, rối loạn thị giác, phát ban ngứa, giảm khả năng chống nhiễm trùng, bầm tím hoặc chảy máu, chán ăn; tăng cân, giảm số lượng tế bào máu (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu), và phù nề Mặc dù hiếm, khôi phục màu tóc đã được báo cáo là tốt

_ Suy tim xung huyết là một tác dụng phụ hiếm có nhưng được công

nhận là tác dụng phụ của imatinib Chuột được điều trị với liều lượng lớn Imatinib cho thấy tác hại độc cho cơ tim

Nếu Imatinib được sử dụng ở trẻ em chưa dậy thì, nó có thể làm chậm sự phát triển bình thường, mặc dù theo kinh nghiệm tỷ lệ tăng trưởng sẽ bắt kịp trong tuổi dậy thì

Liều lượng: + Uống thuốc sau bữa ăn với nhiều nước, có thể hòa tan trong

nước hoặc nước ép táo để dễ nuốt hơn

+ Không nghiền, nhai hoặc phá vỡ thuốc

- Dạng bào chế: Imatinib có những dạng và hàm lượng sau: Viên nén,

thuốc uống: 400 mg; 100 mg

•Chống chỉ định – thận trọng:

•+ Chống chỉ định với bệnh nhân quá mẫn với Imatinib hay bất cứ thành phần nào của thuốc

- Mang thai, nguy cơ nhiễm độc phôi thai

- Nguy cơ giữ nước

- Nguy cơ thấp còi tăng trưởng ở trẻ em hoặc thanh thiếu niên

•Độc tính – tai biến:

Kinh nghiệm y tế với imatinib quá

liều còn hạn chế

Imatinib gắn với protein huyết tương

với tỷ lệ cao, phương pháp thẩm tách

không hữu ích trong việc đào thải

Imatinib

•Bảo quản: Bảo quản ở nhiệt độ

phòng, tránh ẩm, tránh ánh sáng

Không bảo quản trong phòng tắm

Không bảo quản trong ngăn đá Không

vứt thuốc vào toilet hoặc đường ống

dẫn nước trừ khi có yêu cầu Vứt thuốc

đúng cách khi thuốc quá hạn hoặc

không thể sử dụng. 

•Độ ổn định - Tuổi thọ- Hạn dung:

+ Không thay đổi đáng kể ở nhiệt độ

0C, nhiệt độ môi trường và 40C

+ Ổn định trong điều kiện pH acid hay

kiềm

b

(Sprycel)

:

Công thức:

N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide

Điều chế:

•Định lượng: Điện di, SKLM, HPLC

Tác dụng dược lý: Làm chậm hoặc ngưng sự phát triển của các tế bào ung

thư,

 một chất ức chế tyrosine kinase protein: BCR-ABL, hoạt động trong các dòng

tế bào ung thư bạch cầu, cách nhạy cảm, hoặc kháng với imatinib Nó ức chế

sự tăng trưởng của các dòng tế bào và bạch cầu tủy mãn tính bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính biểu hiện tốt BCR-ABL Vượt qua kháng imatinib, liên kết với các đột biến trong miền BCR-ABL kinase, kích hoạt các đường dẫn tín hiệu thay thế

Dược động học:TCmax - 0,5-6, AUC và loại bỏ tỷ lệ với liều 15-240 mg /

ngày Tại một liều 100 mg sau 30 phút sau bữa ăn béo AUC tăng 14% (tác

động của thực phẩm không có ý nghĩa lâm sàng)

•Thể tích phân phối - 2505 l (phân phối đáng kể trong không gian ngoại

mạch) Liên protein dasatinib - 96%, ego aktivnogo chất chuyển hóa - 93%,

và độc lập với nồng độ trong khoảng 100-500 ng / ml

•Chuyển hóa bởi enzym cytochrome P450 ZA4, flavin có chứa

monooxygenase 3 và uridine diphosphate-glucuronosyltransferase CYP3A4 là enzyme lớn, tham gia vào sự hình thành các chất chuyển hóa có hoạt động AUC aktivnogo chất chuyển hóa - 5% от AUC дазатиниба, điểm O chất

chuyển hóa có hoạt động không có tác dụng dược lý quan trọng Trong

microsomes gan, dasatinib là yếu, Bất kể thời gian tác dụng ức chế chống lại CYP3A4 T1 / 2 - 3-5 ч Hiển thị (trong khi 10 ngày) chủ yếu là ruột - 85%

(19% ở dạng không đổi), chồi - 4% (0,1% ở dạng không đổi)

Chỉ định: Được dùng điều trị một số bệnh ung thư: ung thư bạch cầu mãn

tính dòng hạt, bệnh bạch cầu cấp dòng lympho khi các phương pháp điều trị khác không hiệu quả

Chống chỉ định

Chống chỉ định với phụ nữ có thai

Lưu ý: Thời kỳ cho con bú: chưa biết liệu Dasatinib có được bài tiết vào sữa

mẹ hay không Vì những rủi ro tiềm năng, nên thận trọng khi dùng thuốc

trong giai đoạn này

Tương tác thuốc

Tránh sử dụng chung với các ingibitoramimi CYP3A4 (ketoconazole,

itraconazole, Erythromycin, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, Nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin) - Tăng nồng độ của dasatinib plasma

Khi kết hợp với các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 (Dexamethasone, phenytoin, Carbamazepine, rifampicin, phenobarbital) dasatinib plasma giảm nồng độ. Các thuốc ức chế, các loại thuốc giảm tiết acid trong dạ dày làm giảm sự hấp thu của dasatinib như omeprazole (Prilosec) và các loại thuốc chặn H2 như famotidine (Pepcid) Thuốc kháng acid nên được sử dụng 2 giờ trước hoặc sau khi uống dasatinib

Liều lượng

Liều thông thường cho người lớn mắc bệnh bạch cầu:

+ ung thư bạch cầu mãn tính dòng hạt (CML) ở giai đoạn mãn tính 100 mg mỗi ngày 1 lần

+ ung thư bạch cầu mãn tính dòng hạt (CML) ở giai đoạn tăng tốc, CML dạng tủy hoặc CML giai đoạn bùng nổ tế bào lympho, Ph+ALL: 140 mg mỗi ngày 1 lần

Dạng bào chế: viên nén,thuốc uống: 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg,

140 mg

( Tasigna)

Công thức:

4-methyl- N - [3- (4-methyl-1 H -imidazol-1-yl) - 5- (triflometyl)

phenyl] -3- [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino] benzamit

Phương pháp điều chế: bào chế thành viên nang có chứa lactose.

•gắn kết protein huyết tương 98%

•chuyển hóa ở gan, chủ yếu là CYP3A4

•thời gian bán thải : 15-17 giờ

Chỉ định : Bạch cầu tủy mạn với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ CML) ở người lớn:

•(a) giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán;

•(b) giai đoạn mạn tính và giai đoạn tăng tốc, kháng lại hoặc không dung nạp

ít nhất một trị liệu trước đó bao gồm imatinib

•Nhức đầu, buồn nôn, táo bón, tiêu chảy, nôn ói, đau vùng bụng trên, khó

tiêu, nổi ban, ngứa, rụng tóc, khô da, đau cơ, đau khớp, co thắt cơ, mệt mỏi, suy nhược, phù ngoại biên, ức chế tủy

•Hạ phosphate huyết, tăng bilirubin huyết, tăng ALT, tăng AST, tăng lipase, khó ngủ, trầm cảm, lo lắng, ngứa mắt, viêm kết mạc, khô mắt, đau ngực, rối loạn nhịp, kéo dài khoảng QT, hồi hộp, tăng huyết áp, đỏ bừng mặt, khó thở,

ho, viêm da, mụn trứng cá, tăng tiết mồ hôi

gồm nhưng không giới hạn, như ketoconazole, itraconazole, voriconazole,

clarithromycin, telithromycin, ritonavir), thuốc gây cảm ứng CYP3A4 (ví dụ phenytoin, rifampicin, carbamazepine, phenobarbital và cỏ St John’s Wort), thuốc có thể kéo dài khoảng QT (bao gồm nhưng không giới hạn, như

chloroquine, halofantrine, clarithomycin, haloperidol, methadone,

lần/ngày, mỗi 12 giờ.

•Tiếp tục điều trị chừng nào vẫn còn có lợi cho bệnh nhân

•Nếu xuất hiện độc tính về huyết học không liên quan bệnh bạch cầu hiện có: ngừng tạm thời &/hoặc giảm liều

•Nếu xảy ra độc tính không phải về huyết học vừa-nặng có ý nghĩa lâm sàng: ngừng dùng, có thể điều trị lại liều còn 400 mg x 1 lần/ngày khi độc tính đã được xử trí & xem xét tăng lại liều 300 mg hoặc 400 mg x 2 lần/ngày

•Tăng lipase, bilirubin hoặc transaminase độ 3-4: giảm liều 400 mg/ngày hoặc ngưng dùng

•Nếu quên dùng 1 liều: dùng liều kế tiếp như thường lệ (không dùng thêm liều

bổ sung)Cách dùng:

•Nên dùng lúc bụng đói: Nuốt cả viên với nước

•Không dùng thức ăn ít nhất 2 giờ trước khi uống thuốc và không dùng thêm thức ăn ít nhất 1 giờ sau khi uống thuốc

•Bệnh nhân không thể nuốt viên thuốc: pha bột viên vào 1 thìa cà phê táo