Dự thảo Phụ lục I 20.07

Dự thảo Phụ lục I 20.07 tài liệu, giáo án, bài giảng , luận văn, luận án, đồ án, bài tập lớn về tất cả các lĩnh vực kinh...

PHỤ LỤC I NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN “THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC” THEO KHUYẾN CÁO CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI ĐỐI VỚI CƠ SỞ SẢN XUẤT THUỐC DƯỢC LIỆU (Ban hành kèm theo Thông tư số / /TT-BYT ngày tháng năm 2015 Bộ trưởng Bộ Y tế) Sản xuất thuốc dược liệu định nghĩa gồm việc sản xuất và/hoặc đóng gói sản phẩm vào dạng bao gói phù hợp, dán nhãn việc th ực công đoạn hoạt động Trong sản xuất thu ốc d ược liệu việc kiểm sốt tồn q trình cần thiết để đảm bảo người tiêu dùng sử dụng sản phẩm có chất lượng Việc sản xuất thuốc dược liệu phụ thuộc vào nhiều vào yếu t ố như: nguyên liệu ban đầu, trình sản xuất, sở sản xuất, trang thiết b ị nhân lực Các nguyên liệu ban đầu thuốc dược li ệu có nguồn g ốc t ự nhiên thực vật động vật có xu hướng dễ bị nhiễm khu ẩn, b ị h h ỏng có chất lượng khác Vì vậy, việc kiểm soát từ nguyên li ệu đầu vào việc bảo quản xử lý trình sản xuất thuốc đông d ược quan trọng Việc sản xuất tốt không việc sản phẩm đáp ứng tiêu chuẩn kiểm nghiệm mà chất lượng phải theo dõi nghiêm ngặt, ki ểm soát chặt chẽ trình sản xuất để đảm bảo chất lượng sản phẩm cuối Các hoạt động thực hành tốt đề cập hướng dẫn đ ược xem hướng dẫn chung Mục đích hướng dẫn đ ưa nh ững nguyên tắc chung phù hợp cần thiết để nhà sản xuất thuốc d ược li ệu triển khai nhằm đảm bảo chất lượng ổn định sản ph ẩm thuốc dược liệu Chương Giải thích từ ngữ Các định nghĩa nêu áp dụng cho thuật ng ữ s d ụng hướng dẫn Chúng có nghĩa khác n ếu đ ược dùng hoàn cảnh khác 1.1 Nguyên liệu làm thuốc: thành phần tham gia vào cấu tạo thuốc bao gồm: dược chất, dược liệu, chất phụ tr ợ sử dụng trình sản xuất thuốc 1.2 Dược liệu: nguyên liệu có nguồn gốc tự nhiên từ thực vật, đ ộng vật, khoáng vật, đạt tiêu chuẩn làm thuốc 1.3 Thuốc dược liệu: thuốc có thành phần dược chất dược liệu 1.4 Nguyên liệu ban đầu: Một thành phần có chất lượng xác định đ ược sử dụng sản xuất dược phẩm, khơng phải ngun liệu bao gói 1 1.5 Nguyên liệu bao gói: Nguyên vật liệu, kể vật liệu có in ấn, s dụng đóng gói dược phẩm, trừ đóng gói bên đ ể v ận chuy ển Nguyên liệu bao gói đề cập đến gọi bao bì sơ cấp th ứ cấp tuỳ thuộc vào việc chúng có tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm hay khơng 1.6 Bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc (còn gọi bao bì sơ cấp hay bao bì cấp 1) bao bì dùng để chứa đựng, có tiếp xúc tr ực tiếp v ới thu ốc, t ạo hình, khối bọc kín thuốc theo hình, khối, nh màng nhơm, màng PVC, ống đựng thuốc… 1.7 Bán thành phẩm: Sản phẩm qua tất công đoạn s ản xu ất, trừ cơng đoạn đóng gói 1.8 Sản phẩm trung gian: Sản phẩm chế biến phần phải tiếp tục qua công đoạn sản xuất khác trở thành bán thành phẩm 1.9 Thành phẩm: Một dạng bào chế hoàn thiện trải qua tất c ả cơng đoạn sản xuất, kể đóng gói vào bao bì cuối dán nhãn 1.10 Lơ lượng xác định nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói, sản phẩm chế biến quy trình đơn lẻ m ột loạt quy trình có tính đồng 1.11 Số lơ sản xuất ký hiệu số chữ, kết h ợp số chữ nhằm nhận biết lo thuốc cho phép truy xét toàn lai lịch c lô thuốc bao gồm tất cơng đoạn q trình s ản xu ất, ki ểm tra chất lượng phân phối lô thuốc 1.12 Hồ sơ lơ tất tài liệu có liên quan đến việc sản xuất lơ bán thành phẩm thành phẩm Chúng thể lịch sử lơ sản ph ẩm, tình liên quan đến chất lượng sản phẩm cuối 1.13 Sản xuất tất hoạt động liên quan đến sản phẩm, giai đoạn nghiên cứu, phát triển sản phẩm, đến hoạt động cung ứng đánh giá chất lượng nguyên vật liệu ban đầu; sản xuất kiểm tra/giám sát trình sản xuất; hoạt động kiểm tra chất l ượng, đánh giá h s lô, xuất xưởng; trình bảo quản, phân phối sản phẩm theo dõi h ậu mại 1.14 Công thức gốc tài liệu tài liệu rõ nguyên liệu ban đầu khối lượng chúng, nguyên liệu bao gói, v ới mơ t ả quy trình điểm cần thận trọng để sản xuất m ột l ượng xác định thành phẩm, dẫn chế biến, k ể kiểm tra q trình sản xuất 1.15 Đóng gói tất thao tác, kể đóng chai dán nhãn, đ ể cho bán thành phẩm trở thành thành phẩm Đóng chai m ột sản ph ẩm vô trùng điều kiện vô trùng, sản phẩm tiệt trùng công đoạn cuối thường không coi phần đóng gói 2 1.16 Kiểm tra q trình sản xuất việc kiểm tra thực trình sản xuất nhằm giám sát, cần, điều ch ỉnh quy trình để đảm bảo sản phẩm đạt tiêu chuẩn định Việc ki ểm soát mơi tr ường trang thiết bị coi phần c vi ệc ki ểm tra trình sản xuất 1.17 Biệt trữ tình trạng nguyên liệu ban đầu nguyên liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm thành phẩm đ ược tách riêng biệt cách học, biện pháp hiệu khác, ch đợi định cho phép xuất xưởng, loại bỏ tái ch ế 1.18 Chế biến lại việc đem tồn phần lơ/mẻ thuốc chế biến, sản phẩm trung gian (sản phẩm sinh học cuối trước đóng gói) bán thành phẩm lô/mẻ đơn lẻ trở lại bước sản xuất trước q trình sản xuất thẩm định, khơng đáp ứng tiêu chuẩn chất lượng định trước 1.19 Tái chế việc đem sản phẩm chế biến, sản phẩm trung gian bán thành phẩm lô/mẻ đơn lẻ chế biến lại theo quy trình sản xuất khác không đạt tiêu chuẩn định Việc tái chế trường hợp không mong muốn không đ ược phê duyệt trước giấy phép sản phẩm 1.20 Thao tác quan trọng thao tác q trình sản xuất gây biến đổi chất lượng dược phẩm 1.21 Chốt gió (airlock) khu vực kín có hai cửa trở lên, nằm hai nhiều phòng, ví dụ nằm phòng có mức khác nhau, với mục đích để kiểm sốt luồng khơng khí nh ững phòng c ần vào Một chốt gió thiết kế để sử dụng cho người hàng hoá và/hoặc trang thiết bị 1.22 Khu vực khu vực có thực biện pháp kiểm sốt mơi trường xác định tiểu phân vi sinh vật, đ ược xây d ựng s dụng theo cách thức cho giảm việc đem vào, tạo nên lưu gi ữ yếu tố gây tạp nhiễm phạm vi khu vực 1.23 Khu vực khép kín sở nhà xưởng đảm bảo tách bi ệt hoàn toàn phương diện, kể việc di chuyển nhân viên trang thiết bị, theo quy trình thiết lập tốt, kiểm sốt giám sát chặt chẽ Khu vực khép kín bao gồm rào ch ắn c học nh h ệ thống xử lý khơng khí tách biệt, không nh ất thiết ph ải đ ặt hai nhà riêng biệt 1.24 Tạp nhiễm nhiễm khơng mong muốn tạp chất có chất hố học vi sinh, tiểu phân lạ vào nguyên liệu ban đ ầu sản phẩm trung gian q trình sản xuất, lấy mẫu, đóng gói ho ặc đóng gói lại, bảo quản vận chuyển 3 1.25 Nhiễm chéo việc nhiễm nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, thành phẩm vào nguyên liệu ban đầu hay sản ph ẩm khác trình sản xuất 1.26 Quy trình thao tác chuẩn quy trình văn đ ược phê duyệt, đưa dẫn cho việc th ực thao tác, không nh ất thiết phải cụ thể cho sản phẩm nguyên liệu (ví dụ: vận hành, bảo dưỡng làm vệ sinh máy; thẩm định; làm vệ sinh nhà x ưởng ki ểm sốt mơi trường; lấy mẫu tra) Một số SOP có th ể đ ược s d ụng đ ể b ổ sung cho hồ sơ sản phẩm hồ sơ sản xuất lô gốc cho sản ph ẩm c ụ th ể 1.27 Thẩm định hoạt động nhằm chứng minh quy trình thao tác, quy trình chế biến, máy móc, nguyên vật liệu, hoạt động ho ặc h ệ thống thực đem lại kết mong muốn, theo nguyên tắc GMP 1.28 Hiệu chuẩn loạt thao tác nhằm thiết lập điều kiện định, mối quan hệ giá trị có m ột thiết bị hay m ột hệ thống đo đạc (đặc biệt cân) ghi lại, ki ểm soát, ho ặc giá tr ị th ể vật liệu đo lường, so với giá trị tương ứng đ ược bi ết đ ến chuẩn đối chiếu Cần xác lập giới hạn chấp nhận kết đo lường Chương Hệ thống chất lượng 2.1 Nguyên tắc 2.1.1 Cơ sở phải thiết kế Hệ thống chất lượng dược phẩm (PQS) toàn diện thực xác dựa kết hợp với hệ thống Thực hành tốt sản xuất (GMP) Quản lý rủi ro chất lượng (QRM) nh ằm đảm b ảo s ản phẩm sản xuất phù hợp mục đích sử dụng, đáp ứng yêu cầu sản phẩm đăng ký 2.1.2 Lãnh đạo sở có trách nhiệm đảm bảo mục tiêu ch ất lượng c sở thiết lập hệ thống chất lượng hiệu với nguồn nhân lực cấp, phận kể nhà cung cấp nhà phân phối nh đảm bảo hỗ trợ, xác định rõ vai trò, trách nhiệm, quyền hạn việc thực xuyên suốt tổ chức 2.1.3 Quản lý chất lượng toàn kế hoạch với mục đích đảm bảo dược phẩm có chất lượng đáp ứng với mục đích sử d ụng c Vì v ậy, qu ản lý chất lượng kết hợp thực hành tốt sản xuất với y ếu t ố liên quan thiết kế phát triển sản phẩm Hệ thống quản lý ch ất l ượng ph ải xác định phần chức quản lý, đóng vai trò thi ết l ập thực sách chất lượng, dự định định hướng tổng thể c sở vấn đề chất lượng phải phê ệt ng ười lãnh đ ạo cao sở Những yếu tố quản lý chất lượng gồm có: 4 - Một sở hạ tầng hay hệ thống chất lượng phù h ợp, bao gồm c cấu tổ chức, quy trình thao tác, quy trình chế biến nguồn lực; - Các hoạt động có tính hệ thống cần thiết đ ể đ ảm b ảo s ự tin t ưởng sản phẩm đáp ứng yêu cầu định chất lượng 2.2 Đảm bảo chất lượng (QA) 2.2.1 Đảm bảo chất lượng khái niệm rộng bao trùm tất vấn đề có ảnh hưởng chung riêng biệt ch ất l ượng c m ột s ản phẩm Cơ sở phải thiết lập hệ thống đảm bảo chất lượng thiết kế toàn diện triển khai đắn kết hợp thực hành tốt sản xuất kiểm tra chất lượng Hệ thống đảm bảo chất lượng ph ải đ ược l ưu gi ữ h s đầy đủ theo dõi hiệu hoạt động Tất ph ần h ệ thống đảm bảo chất lượng phải có đầy đủ nhân viên có l ực, có đ ủ nhà xưởng, máy móc thiết bị sở phù hợp 2.2.2 Hệ thống Đảm bảo chất lượng phù hợp cho sản xuất thuốc d ược li ệu phải đảm bảo: - Việc sản xuất sản phẩm đạt thông qua việc thiết kế, đảm b ảo tiêu chuẩn, lập kế hoạch, thực hiện, trì không ngừng cải ti ến h ệ th ống để đảm bảo việc cung cấp ổn định sản phẩm có ch ất lượng phù h ợp; - Thơng tin sản phẩm quy trình quản lý thông qua t ất c ả giai đoạn chu kỳ sản phẩm; - Sản phẩm thiết kế phát triển theo cách th ức để đảm bảo đáp ứng yêu cầu GMP ngun tắc có liên quan khác, ví dụ u cầu Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm (GLP) Thực hành tốt th nghiệm lâm sàng (GCP); - Các thao tác sản xuất kiểm tra chất lượng đ ược nêu rõ ràng d ưới dạng văn nguyên tắc GMP vận dụng; - Trách nhiệm quản lý nêu rõ ràng mô tả công vi ệc; - Thực tất bước kiểm tra cần thiết nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm, nh bước ki ểm tra trình sản xuất, hiệu chuẩn thẩm định; định; - Thành phẩm sản xuất kiểm tra theo quy trình - Sản phẩm khơng bán hay cung cấp trước Tr ưởng b ộ ph ận Kiểm tra chất lượng chứng nhận lô sản ph ẩm đ ược s ản xu ất, ki ểm nghiệm theo quy định Đăng ký lưu hành sản ph ẩm quy đ ịnh liên quan đến việc sản xuất, kiểm tra chất lượng xuất sản phẩm; - Các quy trình thiết lập để đảm bảo việc quản lý hoạt động theo hợp đồng; 5 - Các biện pháp để đảm bảo sản phẩm bảo quản, phân ph ối tiếp tục bảo quản để đảm bảo trì thời gian h ạn dùng c sản phẩm; - Có quy trình tự tra và/hoặc kiểm tra chất lượng đ ể th ường xuyên đánh giá tính hiệu phù hợp hệ thống Đảm bảo chất l ượng - Các sản phẩm quy trình theo dõi lưu hồ sơ theo lô xuất xưởng bao gồm việc phát sai lệch, rà soát đ ể th ực hi ện hành động phòng ngừa; - Có hệ thống phê duyệt thay đổi ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm; -Thường xuyên rà soát chất lượng dược phẩm với mục đích khẳng định tính ổn định quy trình xác định yếu tố cần cải tiến ; - Thiết lập trì hệ thống kiểm soát cách phát triển s dụng hiệu hệ thống kiểm tra, theo dõi hiệu suất quy trình chất lượng sản phẩm; - Tiến hành cải tiến liên tục thông qua việc thực nâng cao ch ất lượng phù hợp với thông tin quy trình sản ph ẩm tại; - Có hệ thống quản lý rủi ro chất lượng (QRM); - Các sai sót, sản phẩm nghi ngờ bị lỗi vấn đ ề khác đ ược báo cáo, điều tra ghi vào hồ sơ Việc phân tích nguyên nhân v ới m ức đ ộ phù hợp cần áp dụng trình điều tra Nguyên nhân có kh ả phải xác định hành động khắc ph ục và/hoặc hành động phòng ngừa (CAPAs) phải xác định thực Hiệu hành động khắc phục phòng ngừa cần theo dõi 2.2.3 Việc đánh giá hệ thống quản lý cần thực định kỳ, v ới s ự tham gia người quản lý, với hoạt động hệ th ống ch ất l ượng đ ể xác định cách thức cải tiến liên tục sản phẩm, quy trình h ệ th ống chất lượng Việc đánh giá cần thực định kỳ hàng năm 2.2.4 Hệ thống chất lượng cần xác định lập thành văn Cần thiết lập sổ tay chất lượng tài liệu tương đương mô t ả h ệ th ống qu ản lý chất lượng có quy định trách nhiệm quản lý 2.3 Quản lý rủi ro chất lượng 2.3.1 Quản lý rủi ro chất lượng q trình đánh giá, kiểm sốt, cung c ấp thơng tin xem xét cách có hệ thống nguy c đối v ới ch ất l ượng c sản phẩm thuốc Hệ thống áp dụng tiên l ượng h ồi cứu 2.3.2 Quản lý rủi ro chất lượng cần đảm bảo: - Đánh giá nguy chất lượng sản phẩm dựa kiến th ức khoa học, kinh nghiệm sản xuất liên quan đến việc bảo v ệ ng ười bệnh; 6 - Mức độ triển khai, cách thức hồ sơ tài liệu hệ thống QRM phải tương ứng với mức độ rủi ro 2.4 Thực hành tốt sản xuất thuốc dược liệu (GMP) “Thực hành tốt sản xuất thuốc dược liệu ” (GMP) ph ần đ ảm bảo chất lượng, giúp đảm bảo sản phẩm sản xuất cách đồng kiểm soát theo tiêu chuẩn chất lượng phù h ợp v ới mục đích sử dụng chúng theo quy đ ịnh c gi phép lưu hành Các nguyên tắc GMP phải đảm bảo việc tránh nguy c nhiễm chéo nhầm lẫn sản xuất GMP áp dụng cho giai đoạn chu kỳ sản ph ẩm t s ản xu ất sản phẩm nghiên cứu, chuyển giao công nghệ, sản xuất th ương m ại đến sản phẩm ngừng sản xuất Hệ thống chất lượng có th ể m r ộng chu kỳ phát triển sản phẩm cần tạo điều kiện phát triển đổi m ới liên t ục, tăng cường mối liên hệ phát triển sản phẩm hoạt động sản xuất Việc thực GMP phải đảm bảo yêu cầu: 2.4.1 Các bước quan trọng trình sản xuất thay đ ổi quy trình phải thẩm định; - Có tất yêu cầu cần thiết cho GMP, bao gồm: + Nhân viên có trình độ chun mơn phù h ợp đ ược đào t ạo; + Đủ nhà xưởng không gian; + Thiết bị dịch vụ phù hợp; + Đúng loại nguyên vật liệu, bao bì, nhãn mác; + Các quy trình hướng dẫn phê duyệt; + Bảo quản vận chuyển phù hợp; 2.4.2 Các hướng dẫn quy trình viết dạng văn có c ấu trúc rõ ràng, ngôn ngữ dễ hiểu, áp dụng trang thiết bị đ ược cung cấp; 2.4.3 Những người vận hành đào tạo để thực xác quy trình; 2.4.4 Hồ sơ trình sản xuất phải ghi chép lại, tay ho ặc b ằng thiết bị ghi chép, để đảm bảo tất b ước quy đ ịnh c quy trình sản xuất hướng dẫn thực số lượng nh chất lượng đạt yêu cầu Bất sai lệch đáng kể phải đ ược ghi l ại đ ầy đ ủ phải điều tra; 2.4.5 Hồ sơ sản xuất ghi lại việc sản xuất phân ph ối giúp cho vi ệc tra cứu lại toàn lịch sử lô sản phẩm, phải lưu gi ữ theo m ẫu đảm bảo dễ hiểu dễ tiếp cận; 2.4.6 Việc phân phối sản phẩm phải hạn chế tối đa bất c ứ nguy c đ ối với chất lượng; 7 2.4.7 Có sẵn hệ thống để thu hồi lô sản phẩm nào, từ s bán lẻ hay nhà cung cấp; 2.4.8 Những khiếu nại sản phẩm lưu hành thị trường ph ải kiểm tra, phải điều tra nguyên nhân có biện pháp phù h ợp đ ể tránh tái diễn tình trạng sai sót chất lượng 2.5 Thẩm định 2.5.1 Cơ sở phải thực công việc thẩm định để chứng minh nh ững khía cạnh quan trọng thao tác cụ thể ki ểm soát Việc thẩm định phải thực lưu hồ sơ để đảm bảo: - Nhà xưởng, khu vực phụ trợ, trang thiết bị quy trình thiết k ế theo yêu cầu GMP (thẩm định thiết kế hay DQ); - Nhà xưởng, khu vực phụ trợ trang thiết bị xây dựng lắp đặt theo tiêu chuẩn thiết kế chúng (thẩm định lắp đặt hay IQ); - Nhà xưởng, khu vực phụ trợ trang thiết bị hoạt động theo tiêu chuẩn thiết kế chúng (thẩm định vận hành hay OQ); - Một quy trình cụ thể liên tục sản xuất sản phẩm đáp ứng tiêu chuẩn đặc tính chất lượng định trước (th ẩm đ ịnh quy trình hay PV, gọi thẩm định hiệu hay PQ) 2.5.2 Bất kỳ thay đổi đáng kể nhà xưởng, sở, trang thiết bị hay quy trình, ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm, dù trực ti ếp hay gián tiếp, phải thẩm định 2.5.3 Những yếu tố chủ yếu chương trình thẩm định c sở, vi ệc trì tình trạng thẩm định liên tục phải th ể s ổ tay ch ất lượng kế hoạch thẩm định gốc 2.5.4 Phải xây dựng kế hoạch thẩm định ban đầu rà soát năm Trách nhiệm thực việc thẩm định phải rõ Kết th ẩm định phải lưu lại 2.6 Kiểm tra chất lượng (QC) Kiểm tra chất lượng phần GMP liên quan đến lấy mẫu, tiêu chuẩn chất lượng thử nghiệm đồng thời liên quan đến vấn đề tổ chức, hồ sơ tài liệu quy trình xét duyệt xuất xưởng sản ph ẩm đ ể đảm bảo phép thử liên quan cần thiết th ực hiện, nguyên v ật liệu không xuất để sử dụng, hay sản phẩm không bán hay cung cấp cho đ ến sản phẩm đánh giá đạt chất lượng Kiểm tra chất lượng khơng bó hẹp hoạt động phòng th nghiệm, mà bao gồm định liên quan đến chất lượng sản phẩm Mỗi nhà sản xuất phải có phận kiểm tra chất lượng Bộ ph ận kiểm tra chất lượng cần phải độc lập với phận sản xuất b ộ ph ận khác Các yêu cầu Kiểm tra chất lượng bao gồm: 8 2.6.1 Phải có đủ trang thiết bị, nhân viên đào tạo quy trình đ ược phê duyệt cho việc lấy mẫu, kiểm tra thử nghiệm nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, thành ph ẩm cho việc theo dõi điều kiện môi trường theo yêu cầu GMP; 2.6.2 Việc lấy mẫu nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian thành phẩm phải thực nhân viên đ ược giao nhiệm vụ theo phương pháp phận Kiểm tra ch ất lượng phê duyệt; 2.6.3 Các phương pháp phân tích phải thẩm định; 2.6.4 Có lưu hồ sơ ghi chép tay thiết bị ghi chép vi ệc th ực tất bước lấy mẫu, kiểm tra thử nghiệm Bất c ứ sai lệch phải ghi lại đầy đủ phải điều tra; 2.6.5 Thành phẩm phải chứa hoạt chất với thành phần hàm l ượng giấy phép lưu hành sản phẩm, đạt yêu cầu chất l ượng quy đ ịnh, đóng bao bì phù hợp dán nhãn đúng; 2.6.6 Phải lưu lại kết kiểm tra; việc kiểm nghiệm nguyên liệu, sản phẩm trung gian, thành phẩm để chứng minh việc th ực theo tiêu chuẩn chất lượng 2.6.7 Không bán hay cung cấp thuốc trước Ng ười đ ược ủy quy ền chứng nhận lô sản phẩm đạt yêu cầu chất lượng theo giấy phép l ưu hành sản phẩm; Việc đánh giá sản phẩm phải bao gồm việc rà soát đánh giá hồ sơ tài liệu sản xuất có liên quan việc đánh giá nh ững sai lệch so với quy trình quy định; 2.6.8 Cần lưu đủ lượng mẫu nguyên liệu ban đầu thành phẩm đ ể có mẫu kiểm nghiệm sau cần thiết; mẫu lưu thành phẩm phải giữ bao bì đóng gói cuối cùng, ngoại trừ trường hợp bao bì có kích c ỡ q lớn, trường hợp sử dụng bao bì đóng gói t ương đ ương với hệ thống bao gói bán thị trường 2.7 Đánh giá chất lượng sản phẩm Phải định việc đánh giá chất lượng sản phẩm đ ược c ấp phép lưu hành sản xuất để khẳng định h ợp lý c quy trình hi ện tại; phù hợp tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu ban đầu thành phẩm; định hướng xác định cải tiến sản ph ẩm quy trình Vi ệc đánh giá chất lượng sản phẩm cần tính đến lần đánh giá trước thực hiện, lưu hồ sơ tài liệu hàng năm phải bao gồm nh ất nh ững nội dung sau: 2.7.1 Tổng hợp đánh giá chất lượng nguồn gốc nguyên liệu đầu vào nguyên vật liệu đóng gói, đặc biệt nguyên li ệu mua t nhà cung cấp mới; 2.7.2 Tổng hợp đánh giá việc kiểm soát chất lượng trình s ản xuất kết chất lượng thành phẩm; 9 2.7.3 Tổng hợp tất lô không đạt chất lượng theo tiêu chuẩn quy định điều tra; 2.7.4 Tổng hợp đánh giá tất sai sót lớn nh ững việc khơng phù hợp, trình tìm hiểu yếu tố liên quan, hiệu đ ạt đ ược c hoạt động khắc phục phòng ngừa th ực hiện; 2.7.5 Tổng hợp đánh giá tất thay đổi trình sản xuất phương pháp kiểm nghiệm; 2.7.6 Tổng hợp đánh giá tất giấy phép lưu hành s ản ph ẩm xin cấp/được cấp/không cấp số đăng ký, bao gồm sản ph ẩm xuất khẩu; 2.7.7 Tổng hợp đánh giá kết chương trình theo dõi độ ổn đ ịnh thuốc xu hướng bất lợi nào; 2.7.8 Tổng hợp đánh giá lần trả lại hàng, khiếu n ại thu hồi liên quan đến chất lượng sản phẩm việc điều tra nguyên nhân th ực vào thời gian đó; 2.7.9 Tổng hợp đánh giá phù hợp hành động khắc phục liên quan đến thiết bị trình sản xuất sản phẩm tr ước đó; 2.7.10 Tổng hợp đánh giá tình trạng chất lượng máy móc thiết bị phụ trợ liên quan, ví dụ hệ thống HVAC, nước, khí nén báo cáo kết quả; 2.7.11 Tổng hợp cam kết kỹ thuật để đảm bảo cam kết cập nhật; 2.7.12 Với sản phẩm sản phẩm có thay đổi đăng ký l ưu hành, phải xem xét việc thực cam kết sau bán hàng 2.7.13 Rà soát đánh giá hồ sơ tài liệu sản xuất có liên quan việc đánh giá sai lệch so với quy trình quy định; Nhà sản xuất, người sở hữu giấy phép lưu hành, khác nhau, cần đánh giá báo cáo tổng hợp, đánh giá xem hành động kh ắc ph ục phòng ngừa hay thẩm định loại cần thực hiện, theo yêu cầu hệ th ống chất lượng Các hành động khắc phục phòng ngừa cần hồn thành k ịp th ời có hiệu theo quy trình quy định Cần có quy trình quản lý liên t ục xem xét hoạt động này, tính hiệu quy trình cần đ ược kh ẳng định trình tự kiểm tra Đánh giá chất lượng có th ể phân nhóm theo loại sản phẩm, ví dụ dạng bào chế rắn, dạng lỏng, s ản ph ẩm vô trùng Trường hợp chủ sở hữu giấy phép lưu hành khơng phải nhà s ản xuất, cần có văn thỏa thuận kỹ thuật gi ữa bên xác đ ịnh rõ trách nhiệm bên việc đánh giá chất lượng Ng ười có th ẩm quyền chứng nhận lơ xuất xưởng với người sở h ữu giấy phép l ưu hành phải đảm bảo việc xem xét đánh giá chất lượng th ực k ịp th ời xác 10 10 dùng để đánh giá thành phẩm) Các tiêu chuẩn ph ải t ương t ự nh tiêu chuẩn nguyên liệu ban đầu thành phẩm 9.4.5 Tiêu chuẩn thành phẩm - Tiêu chuẩn thành phẩm phải có thơng tin nh ư: Tên sản ph ẩm mã tham khảo có; Tên thành phần/hoạt chất; Cơng th ức tham chiếu cơng thức; Mơ tả dạng bào chế đóng gói; H ướng dẫn l m ẫu ki ểm nghiệm, tham chiếu đến quy trình thực hiện; Yêu cầu đ ịnh tính định lượng, giới hạn cho phép; Điều kiện bảo quản th ận tr ọng n ếu có; Hạn sử dụng - Tiêu chuẩn thành phẩm phải có phép thử cho thành ph ần ho ạt ch ất định tính định lượng phép th kiểm tra ch ất l ượng thành phẩm Cần có phép thử xác định giới hạn cho phép d ch ất chất sử dụng để bảo quản, tẩy rửa (nếu có) ph ụ liệu tham gia vào trình chế biến dược liệu - Ngồi ra, tiêu chuẩn thành phẩm phải có phép th cho ch ỉ tiêu liên quan khác theo yêu cầu dạng bào chế, như: Hình th ức bên ngồi màu sắc, mùi vị, kích thước kết cấu; Độ đồng khối lượng, th ời gian tan rã, độ cứng (đối với thuốc viên), độ trong, độ nhớt (đối v ới dung dịch), độ đồng (đối với thuốc mỡ, thuốc kem); Mất khối l ượng s khô hay hàm lượng nước; Độ nhiễm khuẩn, v/v 9.5 Hồ sơ sản xuất Cơ sở phải xây dựng công thức gốc quy trình pha chế đ ược phê duyệt thức cho sản phẩm cỡ lô sản xuất 9.5.1 Cơng thức gốc: Cơng thức gốc cần có thơng tin:Tên sản phẩm, có mã tham khảo sản phẩm liên quan đến tiêu chuẩn; Mô tả dạng bào ch ế, hàm l ượng, c ỡ lô; Danh mục nguyên liệu ban đầu sử dụng (tên INN có), l ượng chất, mơ tả tên ký hiệu tham kh ảo th ống cho lo ại nguyên liệu (cần nêu rõ chất bị trình ch ế bi ến); Công bố sản lượng thành phẩm dự kiến giới h ạn cho phép, s ản l ượng sản phẩm trung gian, có; 9.5.2 Quy trình pha chế: - Quy trình pha chế cần có thơng tin: Nêu địa điểm chế bi ến thi ết b ị s dụng chủ yếu; Các phương pháp, tham chiếu ph ương pháp, đ ược s dụng để chuẩn bị vận hành máy móc thiết bị quan tr ọng, ví d ụ nh làm vệ sinh (đặc biệt sau thay đổi sản phẩm), lắp đặt, hiệu chuẩn, vô trùng, sử dụng; Hướng dẫn chế biến chi tiết bước (ví d ụ: ki ểm tra nguyên liệu, xử lý sơ bộ, trình tự thêm nguyên vật liệu, thời gian trộn, nhiệt độ); Hướng dẫn kiểm tra trình sản xuất giới hạn tương ứng; Quy định bảo quản sản phẩm, kể bao bì, nhãn; điều cần đặc biệt thận trọng sản xuất 38 38 - Phải thiết lập hướng dẫn pha chế liệt kê thao tác khác tiến hành dược liệu, sấy khô, thái nghiền nh ỏ, cần nêu nhiệt độ thời gian cần thiết cho q trình sấy khơ, ph ương pháp đ ược sử dụng để kiểm tra mảnh kích thước tiểu phân - Các hướng dẫn cần ghi rõ bước trình trộn điều chỉnh đ ể đ ạt hàm lượng thành phần hoạt chất dược lý đ ảm bảo s ự đồng nh ất c lô sau trộn quy định việc ghi chép thơng s ố q trình trộn - Phải có hướng dẫn sàng lọc phương pháp khác dùng đ ể lo ại b ỏ tạp chất lạ Phải nêu chi tiết quy trình nàođược sử dụng đ ể làm gi ảm nhiễm vi sinh vật, với phương pháp xác đ ịnh m ức đ ộ c ô nhi ễm (ví dụ quy trình xơng sinh) - Đối với việc sản xuất chế phẩm cao từ dược liệu, hướng dẫn ph ải ch ỉ rõ chất dẫn, dung môi sử dụng, thời gian nhiệt đ ộ phải bảo đảm suốt trình chiết, phương pháp cô đặc 9.5.3 Hồ sơ lô sản xuất: - Phải thiết lập hồ sơ cho lơ sản xuất, rõ: Tên, n ồng đ ộ, hàm lượng sản phẩm; Ngày sản xuất; Số lô, mẻ; Công thức đầy đủ c lô/mẻ;Các SOP sử dụng ghi chép lại công đoạn tiến hành, tất thiết bị sử dụng, tất mẫu, kết ki ểm tra trình sản xuất, kết kiểm tra điều kiện môi trường, ki ểm tra thi ết b ị trước bắt đầu q trình sản xuất, đóng gói l ưu m ẫu nhãn bao bì cuối - Phảilưu giữ hồ sơ chế biến lô cho lô sản xuất Hồ sơ c ần d ựa phần liên quan tiêu chuẩn gốc phê ệt Ph ương pháp chuẩn bị hồ sơ cần thiết kế cho tránh sai sót (Nên chụp lại dùng chương trình máy tính đ ược th ẩm định Nên tránh việc chép lại thủ công tài liệu duyệt) - Đối với giai đoạn sản xuất thành phẩm, phải có hồ sơ cho tất nguyên liệu sử dụng; tất quy trình thao tác chuẩn; m ỗi lô và/ho ặc m ỗi m ẻ chế biến phân phối; tất thiết bị, bao gồm việc v ận hành, vệ sinh, bảo dưỡng thẩm định; hồ sơ cho công tác vệ sinh, bảo d ưỡng ki ểm sốt mơi trường khu vực sản xuất - Hồ sơ lô phải giữ nơi làm việc trình pha chế Ph ải theo dõi thông tin sau vào thời điểm tiến hành thao tác, sau hồn thành hồ sơ lơ phải người chịu trách nhiệm pha chế ký tên rõ ngày tháng, tên sản phẩm; số lô sản xuất: + ngày bắt đầu, ngày thực công đoạn trung gian chính, ngày hồn thành việc sản xuất; + tên người chịu trách nhiệm công đoạn sản xuất; 39 39 + chữ ký tắt nhân viên vận hành bước sản xuất người ki ểm tra thao tác; + số lơ và/hoặc số kiểm sốt phân tích khối lượng th ực tế m ỗi nguyên liệu ban đầu (kể số lô khối lượng nguyên liệu ph ục hồi ho ặc tái chế cho thêm vào); + thao tác chế biến liên có quan nào, nh ững máy móc thi ết b ị sử dụng; + kiểm tra trình sản xuất thực hiện, ch ữ ký t ng ười th ực hiện, kết quả; + sản lượng công đoạn sản xuất nhận xét gi ải thích v ề sai lệch có ý nghĩa so với sản lượng dự kiến; + ghi cố đặc biệt, nêu rõ chi tiết, có ch ữ ký ệt nh ững sai lệch so với công thức gốc - Tất hồ sơ phải ghi rõ thời gian ký người chịu trách nhiệm tiến hành công việc, thao tác quan trọng, ph ải có c ả ch ữ ký c người giám sát phải giữ nơi làm việc tồn q trình ho ạt động Hồ sơ phải lưu giữ sẵn sàng cho việc tra nh ất năm sau hết hạn dùng lơ thuốc 9.5.4 Hướng dẫn đóng gói: Phải xây dựng cơng thức gốc quy trình pha chế đ ược phê ệt thức cho sản phẩm, cỡ lơ quy cách đóng gói H ướng d ẫn đóng gói phải bao gồm thơng tin: - Tên sản phẩm; - Dạng bào chế, hàm lượng; - Quy cách đóng gói bao gồm số lượng, khối lượng th ể tích sản ph ẩm bao bì ngồi cùng; - Danh mục đầy đủ tất nguyên vật liệu bao gói cần cho cỡ lơ chu ẩn, bao gồm số lượng, kích cỡ, dạng, mã tham chiếu đến tiêu chu ẩn củanguyên vật liệu bao gói; - Bản nguyên vật liệu có in ấn có liên quan mẫu bao bì bao gồm vị trí ghi số lơ hạn dùng; - thận trọng trình thực hiện, kể phải kiểm tra kỹ khu v ực thiết bị đóng gói nhằm đảm bảo dọn quang dây chuy ền tr ước sau thực hoạt động đóng gói; - mơ tả thao tác đóng gói, bao gồm thao tác phụ tr ợ quan tr ọng máy móc thiết bị sử dụng; - chi tiết lần kiểm tra q trình đóng gói, bao gồm h ướng dẫn l mẫu giới hạn cho phép 9.5.5 Hồ sơ lơ đóng gói: 40 40 - Hồ sơ lơ đóng gói lơ cho lơ phần lơ ch ế bi ến ph ải đ ược lưu giữ, phải ghi lại việc kiểm tra để đảm bảo máy móc thi ết b ị nơi đóng gói khơng sản phẩm đóng gói tr ước đó, tài li ệu, ho ặc nguyên vật liệu khơng cần thiết cho thao tác đóng gói hi ện t ại, máy móc thi ết b ị phù hợp cho mục đích sử dụng - Trong q trình thực việc đóng gói, cần ghi rõ thông tin sau vào thời điểm thực thao tác, ngày tên người thực người ch ịu trách nhiệm: + tên sản phẩm, số lơ, lượng bán thành phẩm chờ đóng gói, nh s ố lô lượng thành phẩm dự kiến, lượng thành phẩm có th ực t ế, đ ối chiếu; + ngày thực thao tác đóng gói; + tên người chịu trách nhiệm tiến hành thao tác đóng gói; + chữ ký tắt nhân viên vận hành bước chính; + kiểm tra nhận dạng kiểm tra việc tuân th ủ theo h ướng d ẫn đóng gói, kể kết kiểm tra trình đóng gói; + chi tiết thao tác đóng gói thực hiện, máy móc thiết b ị dây chuy ền đóng gói sử dụng, cần, hướng dẫn việc bảo quản sản phẩm chưa đóng gói, hồ sơ ghi lại việc trả sản phẩm ch ưa đóng gói v ề khu vực bảo quản; + lưu lại mẫu bao bì in sẵn, kể mẫu ệt để đem in, vi ệc ki ểm tra thường xuyên (nếu phù hợp) số lô, ngày hết h ạn thông tin in thêm nào; + ghi cố đặc biệt nào, bao gồm chi tiết nh ững sai l ệch so v ới hướng dẫn đóng gói, có văn phê duyệt người có th ẩm quy ền; + số lượng số tham khảo hay nhận dạng tất bao bì in s ẵn bán thành phẩm xuất đóng gói, đóng gói, hu ỷ ho ặc tr ả v ề kho, số lượng sản phẩm có để đối chiếu đầy đủ 9.6 Quy trình hồ sơ ghi chép 9.6.1 Phải có quy trình thao tác chuẩn h sơ ghi l ại đ ối v ới m ỗi thao tác tiến hành kết luận đối với: - Việc lắp đặt thẩm định máy móc thiết bị; - Các thiết bị phân tích việc hiệu chuẩn thiết bị phân tích; - Việc bảo dưỡng, làm vệ sinh khử trùng; - Những vấn đề cá nhân, bao gồm trình độ, đào tạo, trang phục vệ sinh; - Việc theo dõi môi trường; - Việc kiểm sốt trùng; - Khiếu nại; 41 41 - Thu hồi; - Những trường hợp bị trả lại 9.6.2 Phải có quy trình thao tác chuẩn hồ sơ việc tiếp nhận nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói sơ cấp bao bì có in ấn H s tiếp nhận cần có: - tên nguyên vật liệu phiếu giao hàng thùng hàng; - tên nội và/hoặc mã nguyên vật liệu có; - ngày nhận; - tên nhà cung cấp, có thể, tên nhà sản xuất; - số lô số tham khảo nhà sản xuất; - tổng khối lượng, số thùng hàng nhận; - số lô quy định sau nhận; - nhận xét có liên quan khác (ví dụ tình trạng thùng hàng, v.v.) 9.6.3 Phải có quy trình thao tác chuẩn cho việc dán nhãn, bi ệt tr ữ, b ảo quản nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói nguyên vật liệu khác, phù hợp 9.6.4 Cần có quy trình thao tác chuẩn hướng việc lấy mẫu, rõ người uỷ quyền lấy mẫu Hướng dẫn lấy mẫu cần có: - phương pháp lẫy mẫu kế hoạch lấy mẫu; - dụng cụ lấy mẫu; - thận trọng cần ý để tránh tạp nhiễm cho nguyên vật liệu làm phẩm chất nguyên vật liệu; - lượng mẫu cần lấy; - hướng dẫn việc chia nhỏ mẫu cần thiết; - loại bao bì dùng đựng mẫu, bao bì dùng cho lấy mẫu vô trùng hay l mẫu thông thường việc dán nhãn; - thận trọng đặc biệt cần lưu ý, đặc biệt việc lấy m ẫu nguyên vật liệu vô trùng hay độc hại 9.6.5 Phải xây dựng quy trình mơ tả chi tiết hệ thống đánh số lơ (m ẻ), m ục đích để đảm bảo lô sản phẩm trung gian, bán thành ph ẩm hay thành phẩm nhận dạng số đặc trưng riêng Quy trình ph ải đảm bảo: - việc đánh số lô áp dụng cho cơng đoạn chế biến cơng đoạn đóng gói t ương ứng phải với - không sử dụng trùng lặp số lô; điều áp d ụng cho c ả vi ệc tái chế; 42 42 9.6.6 Phải có quy trình thao tác chuẩn hướng dân việc th ẩm định, hiệu chuẩn, bảo dưỡng, sử dụng, vệ sinh cho loại thiết bị dụng cụ, quy trình phải để gần máy móc thiết bị Việc th ực ph ải đ ược l ưu hồ sơ nêu rõ ngày tháng tên người thực cơng việc 9.6.7 Phải có quy trình duyệt xuất loại lỏ nguyên vật liệu sản phẩm, đặc biệt việc xuất thành phẩm thị trường người uỷ quyền Hồ sơ sổ sách việc phân phối lô sản phẩm ph ải lưu lại theo trật tựđể tạo điều kiện truy tìm cần thiết Chương 10 Kiểm tra chất lượng 10.1 Quy định chung 10.1.1 Kiểm tra chất lượng bao gồm hoạt động liên quan đ ến vi ệc l mẫu, tiêu chuẩn, kiểm nghiệm, tổ chức, hồ sơ tài liệu quy trình xuất xưởng để đảm bảo việc thực phép th cần thiết xuất cho sử dụng nguyên vật liệu xuất xưởng sản phẩm đánh giá đạt chất lượng 10.1.2 Bộ phận kiểm tra kiểm nghiệm thuốc nguyên liệu làm thuốc ph ải trang bị phù hợp với quy mô sản xuất sở, ph ải độc lập v ới b ộ phận khác thuộc quyền quản lý người có trình độ chun mơn kinh nghiệm phù hợp, người điều hành nhiều phòng thí nghiệm 10.1.3 Bộ phận kiểm tra chất lượng phải có đủ trang thiết bị, nhân viên đ ược đào tạo quy trình phê duyệt để thực việc lấy mẫu, ki ểm tra kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm thành phẩm 10.1.4 Đối với sở sản xuất chưa thành lập phận kiểm nghiệm thuốc thành lập phận kiểm nghiệm thuốc nh ưng ch ưa ki ểm nghiệm hết tiêu chất lượng phải gửi m ẫu vàký h ợp đ ồng kiểm nghiệm thuốc đến đơn vị có đủ điều kiện có ch ức ki ểm nghiệm thuốc để thực Các phiếu kiểm nghiệm phải lưu h sơ lô sản phẩm xuất xưởng 10.1.5 Cơ sở sản xuất thuốc dược liệu phải thực việc kiểm nghiệm lô sản phẩm, đạt chất lượng theo tiêu chuẩn đăng ký m ới đ ược phép xuất xưởng.Việc đánh giá thành phẩm phải tính đến yếu tố có liên quan, kể điều kiện sản xuất, kết kiểm tra trình, h s s ản xuất (kể hồ sơ đóng gói), việc tuân thủ tiêu chuẩn thành ph ẩm, việc kiểm tra thành phẩm sau 10.1.6 Bộ phận kiểm tra chất lượng thực nhiệm vụ khác nh ư: xây dựng, thẩm định thực quy trình kiểm tra ch ất l ượng, b ảo quản chất chuẩn, đảm bảo việc ghi nhãn xác cho bao bì ch ứa nguyên vật liệu sản phẩm, đảm bảo việc theo dõi độ ổn định hoạt chất 43 43 sản phẩm, tham gia điều tra khiếu nại liên quan đến chất l ượng s ản phẩm, tham gia giám sát môi trường Tất hoạt động đ ều ph ải thực theo chức năng, nhiệm vụ phân công văn 10.2 Nhân 10.2.1 Nhân viên kiểm tra chất lượng phận kiểm tra chất l ượng ph ải có chuyên môn sâu sản phẩm thuốc dược liệu để tiến hành phép thử định tính, kiểm tra giả mạo, có mặt nấm mốc, côn trùng, không đồng lô dược liệu Bộ phận kiểm tra ch ất l ượng ph ải có đủ nhân viên đào tạo thích hợp, có chun mơn kinh nghiệm đ ể hồn thành cơng việc giao 10.2.2 Nhân viên phận kiểm tra chất lượng phải quyền vào khu v ực sản xuất để lấy mẫu điều tra cần thiết 10.3 Cơ sở vật chất trang thiêt bị 10.3.1 Khu vực kiểm nghiệm, kiểm tra chất lượng thuốc phải đ ược tách biệt khỏi khu vực sản xuất Phòng kiểm tra chất l ượng ph ải đ ược thi ết k ế phù hợp với hoạt động tiến hành phải có diện tích đ ủ r ộng đ ể tránh nhầm lẫn, nhiễm chéo, đủ để bảo quản mẫu, chất chuẩn, dung môi, thuốc thử hồ sơ kiểm nghiệm 10.3.2 Khu vực tiến hành phép thử sinh học, vi sinh phải cách biệt phải có riêng thiết bị xử lý khơng khí thiết bị khác 10.3.3 Bộ phận kiểm tra chất lượng phải trang bị máy móc, thi ết b ị, dụng cụ thích hợp cho việc lấy mẫu, phân tích, hiệu chuẩn x lý d ữ li ệu Các thiết bị phân tích phải phù hợp với ph ương pháp ki ểm nghi ệm ph ải đáp ứng yêu cầu kiểm tra chất lượng đơn vị 10.4 Lấy mẫu 10.4.1 Việc lấy mẫu nguyên liệu ban đầu (nguyên liệu thô) phải đ ược th ực nhân viên có kinh nghiệm chuyên môn nguyên liệu thô thu ốc dược liệu tổng hợp nguyên liệu t ự nhiên ch ứa nhiều y ếu t ố lai tạp Mỗi lô hàng phải xác định tài liệu lưu tr ữriêng 10.4.2 Việc lấy phải thực theo quy trình phê ệt phải mô tả cụ thể vềphương pháp lấy mẫu; thiết bị sử dụng; số lượng mẫu lấy; hướng dẫn việc phân chia m ẫu; loại điều ki ện bao bì đựng mẫu; nhận dạng thùng nguyên liệu lấy mẫu; điều kiện bảo quản mẫu; hướng dẫn làm bảo quản thiết bị lấy mẫu 10.4.3 Việc lấy mẫu phải thực cho tránh tạp nhiễm tác động bất lợi khác ảnh hưởng đến chất lượng Khi l m ẫu ph ải có biện pháp để tránh gây tạp nhiễm hay nhầm lẫn cho nguyên vật li ệu đ ược lấy mẫu cho nguyên vật liệu khác Tất dụng c ụ lấy mẫu có ti ếp xúc với nguyên vật liệu phải Những thùng hàng lấy mẫu ph ải đánh dấu niêm phong lại cẩn thận sau l m ẫu 44 44 10.4.4 Mỗi bao bì đựng mẫu phải có nhãn ghi rõ nội dung: tên m ẫu, s ố lô, ngày lấy mẫu, số thùng lấy, số mẫu lấy, chữ ký người l m ẫu 10.4.5 Mẫu lưu phải đại diện cho lô nguyên liệu thành phẩm lấy, mẫu khác lấy để theo dõi phần quan trọng nh ất c trình (Như thời điểm bắt đầu kết thúc trình) 10.4.6 Mẫu lưu thành phẩm phải giữ bao bì đóng gói cuối lưu trữ theo điều kiện khuyến cáo m ột năm sau ngày h ết hạn 10.5 Hồ sơ, tài liệu 10.5.1 Phòng kiểm nghiệm phải có sổ tay kiểm nghiệm viên, hồ s phân tích, phiếu kiểm nghiệm/phân tích 10.5.2 Phải xây dựng quy trình cho việc kiểm nghiệm nguyên vật liệu sản phẩm công đoạn khác q trình sản xuất, mơ t ả phương pháp thiết bị sử dụng Phải ghi lại phép th tiến hành 10.5.3 Hồ sơ phân tích phải có đầy đủ thơng tin mẫu, ph ương pháp thử, kết phân tích Hồ sơ phân tích phải lưu vào hồ sơ kiểm nghiệm với kết phân tích phải có thơng tin tối thi ểu nh sau: - tên nguyên vật liệu hay sản phẩm dạng bào chế, thích hợp; - số lơ nhà sản xuất và/hoặc nhà cung cấp, thích h ợp; - ngày nhận mẫu, người nhận mẫu; tình trạng mẫu nhận trước phân tích; - tham chiếu tiêu chuẩn quy trình kiểm nghiệm liên quan; - kết kiểm nghiệm, kể nhận xét tính tốn, tham chiếu tiêu chuẩn (giới hạn); - ngày số tham chiếu thử nghiệm; - chữ ký tắt người thực phép thử; - ngày tháng chữ ký tắt người xác minh phép thử tính tốn, n ếu thích hợp; - tuyên bố rõ ràng cho đạt loại (hoặc định khác tình trạng) ngày tháng chữ ký người giao trách nhiệm 10.5.4 Phiếu kiểm nghiệm/phân tích phải có chữ ký người th nghiệm người giám sát phải lưu lại Phiếu kiểm nghiệm /phân tích phải có thông tin sau: tên nhà sản xuất nguyên li ệu/thành ph ẩm dạng bào chế; Số lô, hạn dùng; tiêu chuẩn phương pháp s d ụng; k ết qu ả phép thử, bao gồm nhận xét, đánh giá, cách tính thơng tin c ch ất đ ối chiếu; ngày thử nghiệm, người thực phép thử, người kiểm tra; k ết luận việc đạt hay không đạt chữ ký người định 45 45 10.5.5 Sổ tay kiểm nghiệm viên ghi lại kết quả, tính tốn, số li ệu nhận xét có liên quan đến việc phân tích mẫu Sổ phải đ ược đánh số trang khơng dùng bút chì để ghi chép, khơng tẩy xoá, viết đè 10.5.6 Tất phép thử nguyên vật liệu sản phẩm phải tuân thủ theo quy trình thử nghiệm phê duyệt phù hợp v ới h sơ đăng ký Kết phải lưu giám sát viên kiểm tra l ại tr ước nguyên vật liệu hay sản phẩm xuất hay bị loại 10.5.7 Việc kiểm sốt q trình phải thực theo ph ương pháp phê duyệt phải lưu lại hồ sơ 10.5.8 Phải cập nhật lưu giữ tất tiêu chuẩn chất l ượng cần thiết cho cơng tác kiểm nghiệm, gồm có: Dược điển Việt Nam D ược ển nước ngoài, kể phụ lục, bổ sung hiệu đính; Các tiêu chu ẩn chất lượng khơng có Dược điển, đối v ới nh ững thu ốc đ ược ki ểm nghiệm dựa tiêu chuẩn nhà sản xuất Các ph ương pháp ki ểm nghiệm khơng có Dược điển phòng kiểm nghiệm nghiên c ứu, ban hành 10.5.9 Thay nhà sản xuất tiến hành kiểm nghiệm, chấp nhận phiếu kiểm nghiệm nhà cung cấp, với điều kiện nhà sản xu ất ph ải xác đ ịnh độ tin cậy kiểm nghiệm nhà cung cấp thông qua việc th ẩm định kết kiểm nghiệm nhà cung cấp theo định kỳ phù h ợp thông qua việc kiểm tra sở thực tế để đánh giá lực c nhà cung c ấp Phi ếu kiểm nghiệm phải gốc (khơng phải chụp) khơng phải đảm bảo tính pháp lý chúng Phiếu kiểm nghiệm ph ải có thơng tin sau:tên địa nhà cung cấp c ấp phiếu; ch ữ ký c cán có thẩm quyền;tên nguyên vật liệu kiểm nghiệm;số lô c nguyên vật liệu kiểm nghiệm;tiêu chuẩn phương pháp s d ụng;kết kiểm nghiệm; ngày kiểm nghiệm 10.6 Theo dõi độ ổn định 10.6.1 Phải đánh giá theo dõi ổn định bán thành phẩm, sản ph ẩm trung gian thành phẩm theo chương trình thích h ợp liên t ục đ ể phát vấn đề có liên quan đến độ ổn định thành phẩm v ới bao bì lưu hành thị trường Độ ổn định cần xác định trước cho lưu hành sản phẩm sau có thay đổi đáng kể quy trình sản xuất, máy móc thi ết b ị, nguyên vật liệu bao gói 10.6.2 Phải xây dựng quy trình thiết lập hồ sơ theo dõi độ ổn định thuốc sản xuất Phải thiết lập ngày hết hạn tiêu chuẩn tuổi thọ dựa sở thử nghiệm độ ổn định liên quan đến điều kiện bảo quản.Các hồ sơ theo dõi độ ổn định thuốc phải lưu giữ 10.6.3 Cần xây dựng thực chương trình văn cho vi ệc xác định độ ổn định lâu dài, chương trình cần có yếu tố nh ư: 46 46 - mô tả đầy đủ thuốc nghiên cứu độ ổn định; - tiêu chí thử nghiệm đầy đủ phương pháp thử nghiệm, có mơ tả tất c ả phép thử hoạt lực, độ tinh khiết, đặc tính vật lý d ẫn ch ứng có hồ sơ tài liệu cho thấy thử nghiệm chứng minh đ ộ ổn định; - quy định có đủ số lượng lơ nghiên cứu; - lịch thử nghiệm cho thuốc; - quy định điều kiện bảo quản đặc biệt; - quy định việc lưu đủ mẫu; - tóm tắt tất số liệu thu được, kể việc đánh giá kết lu ận nghiên cứu Chương 11 Sản xuất kiểm nghiệm theo hợp đồng 11.1 Nguyên tắc Trong trường hợp thiếu phương tiện sản xuất kiểm nghiệm, ch ủ sở hữu đăng ký sản phẩm thực việc sản xuất, kiểm nghiệm b ởi nhà sản xuất hợp đồng phòng thí nghiệm khác Việc sản xuất kiểm nghiệm theo hợp đồng phải xác định rõ ràng, thống có kiểm soát nhằm đảm bảo yêu cầu chất lượng sản phẩm 11.2 Quy định chung 11.2.1 Phải có hợp đồng thỏa thuận văn hợp đồng Bên hợp đồng Bên nhận thuê, thiết lập rõ ràng nhiệm v ụ c bên Hợp đồng phải cho phép bên hợp đồng kiểm tra c s bên nh ận hợp hợp đồng 11.2.2 Tất kế hoạch sản xuất kiểm nghiệm theo hợp đồng, kể thay đổi dự kiến kỹ thuật kế hoạch khác, ph ải theo với yêu cầu đăng ký sản phẩm phải thống hai bên 11.2.3 Trong trường hợp nhận hợp kiểm nghiệm theo hợp đồng, việc ệt xuất hàng cuối phải người ủy quyền thực 11.3 Bên hợp đồng 11.3.1 Bên hợp đồng phải có trách nhiệm đánh giá l ực c Bên nh ận hợp đồng khả thực công việc theo hợp đồng đ ảm bảo nguyên tắc GMP tuân thủ thông qua hợp đồng 11.3.2 Bên hợp đồng phải cung cấp cho bên nhận hợp đồng tất thông tin cần thiết để tiến hành hoạt động theo h ợp đồng m ột cách xác theo giấy phép lưu hành quy định luật pháp Bên h ợp đ ồng phải đảm bảo bên nhận hợp đồng nhận thức đầy đủ v ề vấn đ ề liên quan đến sản phẩm, cơng việc gây hại cho nhà x ưởng, máy móc thiết bị, nhân viên, nguyên vật liệu sản phẩm khác 47 47 11.3.3 Bên hợp đồng phải đảm bảo tất sản phẩm nguyên liệu cung cấp Bên nhận hợp đồng đáp ứng theo tiêu chu ẩn c họ 11.4.Bên nhận hợp đồng 11.4.1 Chỉ sở có giấy phép sản xuất th ực việc sản xuất theo hợp đồng Bên nhận hợp đồng có đầy đủ sở, trang thiết bị, kiến thức kinh nghiệm, nhân viên có lực để thực tốt công việc theo yêu cầu Bên thuê 11.4.2 Bên nhận hợp đồng phải đảm bảo tất sản phẩm, nguyên liệu cung cấp cho phù hợp với mục đích s dụng chúng 11.4.3 Bên nhận hợp đồng không chuyển cho bên th ứ ba công việc giao cho theo hợp đồng ký ch ưa đ ược bên h ợp đ ồng đánh giá chấp nhận kế hoạch Việc thỏa thuận Bên nhận hợp đồng bên thứ ba phải đảm bảo thông tin sản xuất kiểm nghiệmcung cấp cho bên thứ ba tương tự th ực bên h ợp đồng bên nhận hợp đồng 11.4.4 Bên nhận hợp đồng phải đảm bảo không thực công vi ệc gây ảnh hưởng xấu đến chất lượng sản phẩm sản xuất và/hoặc ki ểm nghiệm cho bên hợp đồng 11.4.5 Bên nhận hợp đồng phải đảm bảo không phép xuất xưởng sản phẩm trước có xác nhận người có thẩm quy ền v ề vi ệc sản phẩm phù hợp với tiêu chuẩn đăng ký 11.5.Hợp đồng 11.5.1 Hợp đồng phải lập Bên hợp đồng Bên nhận hợp đồng quy định cụ thể trách nhiệm bên liên quan đến việc sản xuất kiểm nghiệm sản phẩm Những khía cạnh kỹ thuật hợp đồng phải người có thẩm quyền với đủ kiến thức phù h ợp công ngh ệ dược, kiểm nghiệm dược phẩm GMP soạn thảo 11.5.2 Bản hợp đồng phải nêu rõ ngườiđược uỷ quy ền th ực trách nhiệm việc phê duyệt xuất xưởng lô sản ph ẩm đ ể đảm b ảo lô hàng sản xuất kiểm nghiệm theohồ s đăng ký 11.5.3 Hợp đồng phải ghi rõ chịu trách nhiệm thu mua nguyên liệu, ki ểm nghiệm xuất nguyên liệu, thực sản xuất kiểm tra chất l ượng, bao gồm kiểm sốt q trình sản xuất, người có trách nhi ệm lấy mẫu kiểm nghiệm Trong trường hợp kiểm nghiệm theo hợp đồng, hợp đồng phải nêu rõ việc bên nhận hợp đồng có lấy m ẫu c s c nhà sản xuất hay không 11.5.4 Bên hợp đồng lưu đầy đủ hồ sơ liên quan (kiểm nghiệm, sản xuất, phân phối) mẫu lưu Bất vấn đề có liên quan tới việc đánh giá chất lượng sản phẩm bị khiếu nại nghi ng có sai h ỏng ph ải 48 48 đề cập đến quy trình xử lý sai hỏng/thu hồi bên h ợp đ ồng ph ải lưu hồ sơ 11.5.5 Hợp đồng phải mô tả việc xử lý nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm thành phẩm chúng bị loại bỏ bao g ồm quy trình xử lý việc kiểm nghiệm theo h ợp đ ồng cho th s ản ph ẩm kiểm nghiệm không đạt tiêu chuẩn Chương 12 Khiêu nại thu hồi sản phẩm sở 12.1 Khiêu nại sản phẩm Nguyên tắc: Tất khiếu nại thông tin khác liên quan đ ến s ản ph ẩm có khả bị sai hỏng phải xem xét theo quy trình văn phải có biện pháp khắc phục Quy định chung: 12.1.1 Cơ sở phải xây dựng quy trình văn để xử lý tất v ấn đề khiếu nại sản phẩm, bao gồm việc thu hồi k ịp th ời trường hợp cần thiết Việc xử lý, chuyển tiếp, xem xét đánh giá nh ững khiếu nại sản phẩm sở sản xuất phải thực b ởi người chịu trách nhiệm phân công văn với đội ngũ nhân viên phù hợp để hỗ trợ thực 12.1.2 Bất kỳ khiếu nại liên quan đến sản phẩm bị sai h ỏng ph ải đ ược lập thành hồ sơ với đầy đủ chi tiết giấy tờ gốc, phải đ ược ều tra thấu đáo có tham gia người chịu trách nhiệm ki ểm tra ch ất lượng 12.1.3 Cần tiến hành kiểm tra lô phát nghi ng m ột lô khác để xác định xem chúng có bị sai hỏng tương tự khơng, đặc biệt ph ải ki ểm tra lơ có sử dụng sản phẩm tái chế từ lơ có sai sót Trong q trình xem xét phải đặc biệt lưu ý xác định xem khiếu nại nhận liên quan đến s ản phẩm bị giả mạo không 12.1.4 Phải ghi chép lưu giữ đầy đủ hồ sơ xử lý khiếu nại sản phẩm khoảng thời gian theo hạn sử dụng lô thuốc bị khiếu nại Hồ sơ ph ải bao gồm tất định biện pháp thực liên quan đến khiếu n ại tham chiếu tới hồ sơ lô tương ứng 12.1.5 Phải thường xuyên rà soát hồ sơ khiếu nại để tìm dấu hiệu c vấn đề đặc biệt việc lặp lại sai sót có th ể d ẫn đến vi ệc thu hồi sản phẩm lưu hành 12.1.6 Trong trường hợp lỗi sản xuất, sản phẩm phẩm chất, bị làm giả vấn đề chất lượng nghiêm trọng nào, p hải thông báo kịp thời cho quan quản lý 49 49 12.1.7 Các phản ánh liên quan đến phản ứng có hại thuốc từ việc sử dụng sản phẩm phải điều tra ghi chép kỹ l ưỡng Các báo cáo v ề ph ản ứng có hại nghiêm trọng phải báo cho quan quản lý 12.2 Thu hồi sản phẩm Nguyên tắc: Phải có hệ thống để thu hồi nhanh chóng hiệu sản ph ẩm có nghi ngờ sản phẩm bị lỗi thị trường Quy định chung: 12.2.1 Cơ sở phải xây dựng quy trình văn thường xuyên phải rà soát cập nhật để đảm bảo xử lý việc thu hồi sản phẩmvà ph ải quy đ ịnh người có thẩm quyền định thu hồi sản phẩm Các hoạt đ ộng thu hồi phải triển khai nhanh chóng đến tất kênh hệ thống phân phối 12.2.2 Việc thu hồi phải thực người chịu trách nhiệm th ực điều phối việc thu hồi với đội ngũ nhân viên phù h ợp đ ể x lý t ất c ả khía cạnh việc thu hồi với mức độ khẩn cấp Người ch ịu trách nhi ệm phải phân công văn người có th ẩm quy ền vàph ải đ ộc l ập với đơn vị bán hàng tiếp thị 12.2.3 Phải có sẵn để cung cấp cho người chịu trách nhiệm thu hồi h s phân phối bao gồm thông tin tên sản ph ẩm dạng bào ch ế, số lượng mặt hàng, số lô, số ngày đơn giao hàng, s ố l ượng t ừng m ặt hàng, danh sách khách hàng bán buôn, khách hàng cung cấp tr ực tiếp (với địa chỉ, điện thoại / số fax ngồi gi làm việc, lơ số lượng giao nhận) để phục vụ cho việc tiến hành thu hồi sản phẩm nhanh chóng, xác hiệu 12.2.4 Sản phẩm thu hồi phải bảo quản riêng biệt n an toàn đ ể tránh việc đưa sản phẩm thu hồi vào tái lưu thông, sử dụng ch đ ợi định xử lý 12.2.5 Phải lập lưu giữ hồ sơ báo cáo thu hồi sản ph ẩm bao gồm c ả diễn biến, kết việc thu hồi sản phẩm bao gồm đối chiếu số lượng cung cấp số lượng thu hồi Phải tiến hành đánh giá th ường xuyên tính hiệu việc thu hồi 12.3 Sản phẩm bị trả lại Nguyên tắc: Tất sản phẩm bị trả lại tiếp nhận bảo quản yêu cầu bảo quản xem xét theo quy trình văn đ ến có định tái sử dụng hay loại bỏ Quy định chung: 12.3.1 Cơ sở phải lập hồ sơ theo dõi xây dựng quy trình văn b ản để tiếp nhận xử lý sản phẩm bị trả lại Hồ sơ sản phẩm bị trả lại 50 50 lưu trữ bao gồm nội dung: tên hàm lượng c s ản ph ẩm, d ạng bào chế, số lô, lý trả về, chất lượng sản ph ẩm trả về, ngày tr ả v ề 12.3.2 Các sản phẩm bị trả phải nhận diện rõ bảo qu ản t ại khu vực cách ly để ngăn ngừa việc tái phân phối có quy ết định bi ện pháp xử lý Điều kiện bảo quản áp dụng cho thuốc bị loại bỏ trả phải trì suốt trình bảo quản v ận chuy ển cho t ới có định sau 12.3.3 Việc đánh giá đưa định xử lý thuốc loại bỏ, thuốc trả phải thực người phân công văn ng ười có thẩm quyền Khi tiến hành đánh giá, phải tính đến tính ch ất c s ản phẩm bị trả lại, điều kiện bảo quản đặc biệt, điều kiện lai l ịch thời gian kể từ xuất bán sản phẩm 12.3.4 Các sản phẩm trả lại đưa trở khu hàng để bán khi:Sản phẩm nằm bao bì gốc chưa mở điều kiện tốt; Biết sản phẩm bảo quản xử lý điều kiện phù h ợp; Th ời gian tu ổi thọ lại đảm bảo quy định; Sản phẩm kiểm tra đánh giá người có thẩm quyền 12.3.5 Khi có nghi ngờ chất lượng sản phẩm khơng đ ược tái xuất hay tái sử dụng sản phẩm Chương 13 Tự tra sở 13.1 Nguyên tắc Tự tra phải phần hệ thống bảo đảm chất l ượng nhằm phát khiếm khuyết hệ thống đảm bảo chất lượng đ ưa biện pháp khắc phục cần thiết Cơ sở phải tiến hành tự tra đ ể đánh giá tình trạng mức độ đáp ứng việc tuân thủ nhà sản xu ất theo nguyên tắc tiêu chuẩn GMP 13.2 Quy định chung 13.2.1 Phải thành lập Ban tự tra Lãnh đạo sở phê ệt gồm người có lực để thực việc tự tra Thành viên Ban tự tra tra độc lập bên 13.2.2 Phải xây dựng kế hoạch tự tra Việc tự tra tùy thu ộc vào nhu cầu sở phải thực h ằng năm Vi ệc t ự tra phải tiến hành cách độc lập chi tiết 13.2.3 Ban tự tra thực việc tra tất hoạt động đ ể trì việc tn thủ nghiêm ngặt kiểm sốt chặt chẽ tất quy trình, quy định sở 13.2.4 Hồ sơ tự tra phải lưu hồ sơ đầy đủ Báo cáo tự tra phải bao gồm ghi nhận trình tự tra đ ề xu ất bi ện pháp khắc phục Phải có chương trình khắc phục tồn đ ược phát hi ện 51 51 biện pháp thực Phải đánh giá kiểm tra hành động sửa chữa phải ghi vào hồ sơ 52 52 ... tránh việc nhiên liệu kh i tiếp xúc v i dược liệu - Ph i xây dựng biện pháp lo i bỏ dược liệu sau ch ế biến n ếu không đạt tiêu chuẩn chất lượng 6.3 Nguyên liệu đóng g i 6.3.1 Ph i có tiêu chuẩn... mức độ phát sinh b i i u kiện làm việc nhân viên - Đ i v i sản phẩm không vô trùng: + Các giai đoạn chế biến sản phẩm khơng có biện pháp h ạn ch ế nhiễm vi sinh: Cấp D, khơng khí ph i xử lý qua... ngừa đặc biệt để ngăn chặn phát sinh phân tán c b i Ơ m i giai đoạn chế biến, sản phẩm nguyên liệu cần bảo vệ kh i nhiễm vi sinh tạp nhiễm khác 8.2 Đánh giá hay thẩm định 8.2.1 Ph i thực việc thẩm