eae sò
TÍNH AN TOÀN CỦA STATIN:
THAT SU’ CO DANG LO NGAI?
ThS BS VĂN ĐỨC HẠNH
Trang 2Vai trò cua Statin trong việc dự phòng biến cố tim mạch
Biến cố tim mạch giảm 22.5% khi ha 1 mmol/L LDL-C * 0 4 3 4S5ø Placebo 25 Phòng ngừa s thứ phát & 20°" ( cữ E | OLIPID - Placebo E 1 © = LIPID - Rx CARE - Placebo ® CORONA - Placebo xO h CARE -
CO 10 CORONA Rx Bc - ° ©TNT~ ATV10° HPS - Placebo Phòn n ừa
on TN PROVE-IT - PRA WOSCOPS - Placelb 6 ng
5 PROVE-IT ~ A AFCAPS - Placebfl_— tiên phát
„ 5 AFCAPS - RX pee WOSCOPS - Rx = — HASCOT - Placebo D ASCOT - Rx 0 40 60 80 100 120 140 160 180 200 (1.0) (1.6) (2.1) (2.6) (3.1) (3.6) (4.1) (47) (5.2)
LDL-C dat duoc mg/dL (mmol/L)
Rosensen RS Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279
Trang 3T_—_—Ê= sư na ee ae MR pe ie geke ter c+ Mv%y ra "cho to `“
(pw yes) demet wren
tre eames ON Menten meet pon ^đ ^xzôse o1” >? 2% a |e sale xxosendrva Lợi ích của statin: x>»9®‹35 she 4i an oR oR) 235 :2y) 2 i omenste _= - _ Mọi nồng độ LDL v x33 a8 °s“exs&n F _ - ° - ace eas = Các lứa tuổi oe 19422 “ Bg oR ay oe Ears - Giới tính tomate seas 20 ` 244@/9-240
Mewtory of wack Soeme ><-8 sis y
ms Số ‘a _ Tiền sử bệnh mach
te C0 vente 1333 3? _——— 283273246
_ -_ ô Fr ơ - _ ỏi tháo đường
‘yer > Sateen wy eo ©7?tes8-:e) =
Trang 4
S trials with LDL cholesterol 3
reduction at 1 year >1-1 mmol/L || ” = (average: 14 mmol/L) z Š 17 trials with LDL cholesterol 8 10 n0 2 a (ange og mmol) _ : 20- - LDL càng hạ ® biến > cố TM càng giảm H - LDL hạ càng nhanh ® : biến cố TM càng giảm a" ““Strialswith funher — = LDL cholesterol reduction: ặ (average: 0-5 mmol/L) 0 T ; 1 0 0-5 10 15
Mean 1-year LDL cholesterol difference
between treatment groups (mmol/L)
Trang 5Tác dụng giảm biến cố tim mạch càng nhiều khi
LDL càng giảm và nguy cơ càng cao Major vascular events avoided per 10000 patients treated for 5 years m 1400 ~ 1200~ 1000 ~ 800 800- 600 ~ 400 ~ =30 " 200~¬ 20-29 RG sẽ Py |” oo «AE , 52 10 T 1 5 ' >9 20 oe on LDL cholesterol reduction (mmol/L) with statin treatment
Trang 6Vai trò giảm biến có tim mạch theo thời gian
Total Annual event rate RR (Cl) per 1 mmol/L number in control arm reduction in
of MVEs (% per year) LDL cholesterol 0-1 year 4680 3-8 — — 0-91 (0-85-0-97) 1-2 years 3580 3-4 —#— 0-78 (0-73-0-85) 2-3 years 3124 3-6 —- 0-76 (0-70-0-82) 3-4 years 2483 3-6 —*®— 0-72 (0-66-0-79) 4-5 years 1819 37 = 0-78 (0-71-0-87) >5 years 1018 3-9 —— 0-76 (0-65-0-87) All years 16704 3-6 ) 0-80 (0-78-0-82) Years 1-25 12024 3-6 ): 0-76 (0-74-0-79) -#-sxá <J>s5xú 0-5 0-75 1 1-25 4—— ¬ LDL cholesterol LDL cholesterol lowering better lowering worse
Loi ich bao vé TM cua statin xuat hién trong nam dau tién điều trị ® kéo dài lâu dai
Trang 7Tính an toàn của statin?
1 An toàn trên thận
v BN chưa có tiền sử suy thận?
v BN suy thận? v Dùng lâu dài?
2 An toàn trên gan
Trang 8Vấn đề 1:
Tính an toàn của statin
trên THẬN như thế nào?
Trang 9Patients with events, n a Hazard
Rosuvastatin ratio p value
Any reported renal 245 (10.4) 233 (10.1) 0.777 impairment or renal failure event Any reported serious 89 (3.8) 85 (3.7) 0.894 renal impairment or renal failure event Renal impairment 15 (0.6) 21 (0.9) ——— 0.282 or renal failure associated with death r —— T————¬ 01 05 1 5 10 > Rosuvastatin Placebo (n = 12082) (n = 11642) fewer events fewer events
"Rate per 1000 patient-years
* Nghién cwu meta-analysis tl 36 nghién ciru, 40.600 BN
-_ Liệu pháp điều trị hạ LDL-C tích cực với Rosuvastatin
không ảnh hưởng đến nguy cơ suy giảm chức năng thận
hay suy thận ở những bệnh nhân không có tiền sử suy thận hoặc suy thận nhẹ
Trang 11Cải thiện MLCT qua các mức liều của statin
MLCT cải thiện tốt nhất ở nhóm: rosuvastatin 10 - 20 mg và atorvastatin 20 — 40 — 80 mg 10%
Meta-analysis dựa trên 25 nghiên cứu @ Rosuvastatin
Trang 12Vai trò của statin đối với BN suy thận mạn
Table 2 | Effects of statins on lipid concentrations and renal function in patients with chronic kidney disease Weighted mean difference (95%
Outcome No of trials (No of patients) ch) Heterogeneity (12; %) Total cholesterol (mg/d)* 42 (6390) ~42.28 (-47.25 to -37.32) 94.9 LDL cholesterol (mg/d0* 39 (6216) ~43.12 (-47.85 to -38.40) 94.1 HDL cholesterol (mg/d0* 40 (5621) 0.41 (-0.78 to 1.60) 94.4 Triglycerides (mg/d)t 39 (5569) ~23.71 (-33.52 to ~13.90) 89.5 Glomerular filtration rate (mi/min or 11 (548) 1.48 (-2.32 to 5.28) 62.0 mi/min/ 1.73 m*)
Urinary protein excretion (¢/24 h) 6 (311) ~0.73 (~0.95 to ~0.52) 58.6
HDL#high density lipoprotein; LOL=low density lipoprotein
*Multiply by 0.0259 to convert to mmol/l
†Multiply by 0.01 to convert to mmol/L
- Nghiên cứu meta-analysis, 50 nghiên cứu, n = 30.144 BN
- _ Statin giúp giảm có ý nghĩa: cholesterol toàn phần, LDL và
triglycerid
-Ồ Statin giúp giảm có ý nghĩa protein niệu / 24h
*- Statin không giúp tăng HDL có ý nghĩa và không cải thiện có ý nghĩa
mức lọc cầu thận
Trang 14Meta-analysis 1: 50 nghiên cứu; 30.144 BN Meta-analysis 2: 31 nghiên cứu; 48.429 BN
Chưa lọc máu Lọc máu Ghép thận
Tử vong do mọi NN Giảm Không Không
Trang 16Urine protein (9/24n) s) year -0.89 g24h: p <0 001 3 — 024 g/24hr, p =0.48 Serum creatinine (mg/dl) <1 year 0.95 modi; p «0.21 3 years 0.65 mg'di; p «0.0003 Creatinine ctearance (mymin) <1 year 0 14 mlAmwn; p s© 37 >1 yee 0.69 m/min, p #0.29 GFR (mimi! 73m?) s! year 0.15 mimirv'1.73er’: p 90.328 >? anck3 years 0.50 miinwv'1 73m’; p <0.0001 »3 years 0.35 mWmir/1 7n; p «035 Í 1 '
3 2 effect size (weighted mean difference) 3
«= Meta-analysis trén 20 NC (1966 — 2012), n = 6.452 BN suy than man
= Dung Statin 1 — 3 nam giúp cải thiện MLCT có ý nghĩa so với nhóm chứng!
Trang 17Kết luận về tính an toàn của statin trên thận
- Ở BN chưa có suy thận, atorvastatin và
rosuvastatin:
— Giúp cải thiện MLCT + giam protein niệu
— Tác dụng cải thiện MLCT và giảm protein niệu vẫn còn khi dùng lâu dài
- O'BN suy than man tinh, statin giúp
— Cai thiện biến cố tim mạch
— Giảm protein niệu
Trang 18Vấn đề 2: Tính an toàn của statin
trên GAN như thế nào?
—_—
Trang 19
Tác dụng phụ kinh điển tang men gan cua statin
Tỷ lệ tăng men gan, tôn thương gan: 1/100.000 ALT > AST trong vòng 3 tháng đầu
— Thường về bình thường mà không cần chỉnh liều — Có thê không tăng trở lại khi thay sang statin khác
Men gan tăng > 3 lần giá trị cao nhất xảy ra <1% dân số chung và 2 — 3% bệnh nhân dùng liều statin tôi đa hoặc
kèm ezemtimide
Tăng men gan đơn độc không liên quan tới tốn thương mô học của gan
Định luật Hy's: Nếu bilirubin nhỏ hơn 2 lần giá trị tôi da
thì ít nghĩ tới ngộ độc thuốc
Cardiol Clin 33 (2015) 257-265
Trang 20Đánh giá tình trạng tăng men gan
- Nếu ALT/AST tăng gấp từ 1 - 3 lần giá trị cao nhất:
— Bilirubin toàn phần bình thường, CK bình thường ® bệnh gan
chun hố không do rượu Có thê khởi đầu hoăc không cần
dừng statin
— Bilirubin gián tiếp tăng từ trước, CK bình thường ® Gilbert's +
bệnh gan chuyền hố khơng do rượu Có thể khởi đầu hoặc không cần dừng statin
— Bilirubin gián tiếp hoặc trực tiếp mới tăng ® dừng statin
° _ Nếu ALT/AST tăng gấp > 3 lần giá trị cao nhất
— Dirng statin dé danh gia
Trang 21Đánh giá tình trạng gan khi tăng men gan
Dừng các thuốc nghi ngờ gây tôn thương gan Đánh giá chức năng tống hợp của gan: albumin,
prothrombin
Thay đôi lối sống nếu béo phì, nghiện rượu
Xét nghiệm: viêm gan (virus, tự miễn), xơ gan
nguyên phát, hemorchormatosis, thiêu alpha1-
antitrypsin, benh Wilson
Siéu 4m danh gia giai phau gan
Tham do hinh anh hoac sinh thiét gan néu can
Trang 22Tác dụng của statin lên bệnh lý gan
Viêm gan C Ít khi tăng men gan mức nguy hiểm
Giúp giảm men gan
Cải thiện khả năng đáp ứng điều trị virus
Bệnh viêm Thw nghiém trén atorvastatin, rosuvastatin, pravastatin: giam
gan chuyền
hố khơng do
rượu
men gan, cải thiện thoái hoá mỡ gan/viêm hoại tử gan
Các nghiên cứu trên statin khác: không khác biệt về men gan và thoái hoá mỡ gan
Xơ gan
nguyên phát Simvastatin va atorvastatin không làm tăng tác dụng phụ có y nghĩa Statin + ezemtimide > 3năm không làm tăng ALT có ÿ nghĩa Viêm gan tự miên Có một số báo cáo về viêm gan tự miễn do statin Sau ghép gan Liệu pháp hỗ trợ miễn dịch sau ghép gan có thê làm RL lipid máu
Các thuốc hỗ trợ miễn dịch thường chuyên hoá qua CYP3A4
nén rosuvastain, pravastatinm pitavastatin hoac fluvastatin nên được chọn
Trang 23
Vấn đề 3: Tính an toàn của statin
trên ĐTĐ như thế nào?
1"
Trang 25
Nguy cơ ĐTĐÐ va loi ich cua statin theo YTNC DTD Table 1 Risk for developing T2DM with rosuvastatin treatment according to the number of diabetes risk factors in JUPITER Event and Hazard Ratio Placebo (n = 8901) Rosuvastatin (n = 8901) Difference P-Value New T2DM (All) 216 (2.4%) 270 (3.0%) +54 01 New T2DM (0 DM RF) 12 (0.2%) 12 (0.2%) 0 99 New T2DM (>1 DM RF) 204 (1.7%) 258 (2.1%) +54 01 HR (95% Cl) 0 OM RF — 0.99 (0.45, 2.21) —1% — HR (95% Cl) >1 DM RF — 1.28 (1.07, 1.54) +28% — Table 2
Trang 27Statin và nguy cơ xuất hiện DTD mới
Statin làm tăng nguy cơ xuất hiện DTD moi khoang 10 —
12%
Statin liêu cao dường như làm tăng nguy co DTD hơn Loi ich tim mạch của statin có giá trị cao hơn so với
nguy cơ xuất hiện đái tháo đường
Thay đi lối sống nên được khuyến cáo đề làm giảm yếu
tố nguy cơ tim mạch và làm giảm sự gia tăng nguy cơ DTD
BN có nguy cơ DTD nén được tâm soát glucose máu đói và HbA1c khi khởi đầu statin, trong vòng 1 năm và không
can sau 3 nam
Trang 29
Sune Pacede odds rave
ition pas Teas Grose THỞ VN: 0X /AS4995G M-H, Fixed, 95% Cl 20 S72) «8 OSS?) «66K O68 1038 129) ¬ man 494 2078) 467 2817 0X 104|091 120 8 MEAC\ 2001 ¡LM# 9 f1} 91X 291400 7158 PROSPER 2002 MỜjI(O lì 39337 70 1a Subtotal O55 CD "+ ?ỨỦHê 044 100849 Ll Tote events $33 $27 Heterogenety Ch « 246 oe 3+ OO Fe Ox Ten for overal feet 1 + Oe OH 112 Khabđomy©y+‹+
APCABS (Texas 1998 9 ?É 9 WĩI NƠI 62a se CARDS 2004 © $7 ° ss? Not estenatne Œ09-4 3 © 1002 9 1912 Not es anee
PITER 2008 1 2878 © 2817 SOCK 29490.12, 72.14 2 Pecersen 1994 1 $18) 9 %9 500% 294012 71801 s
PLAC~1 1995 ¢ @ 9 %3 Not estate PROSPER 2002 © 2091 9 2913 Not estemabee
Subtotal O55 CO “au 8555 100.0% 2.93 10.30, 28.18) ¬—- Tơg te ì ° Heterogenety Ce « 000 đ « 1/ = Lore Ten tạ oi 5G † ô â 93 ỉ ô 91%(\ 1.1.3 Myopaty MCAPS Tex ahs 1998 o 7S 9 W1 Nơi toi mase CAPOS 2004 20 $7208 OSS?) «6K OB 10.38, 1:23) at G9- 2008 © 1002 9 1912 hot ester atee MPITER 2008 439/3 446 3917 7N 1004091 120 BH WRAL 2001 1 ee) = es 1? 919% 29100 719560 reoerier (724 1 Si8 9 1E” 014 29110971) RuC-1 19% se a e 3 Not esteratie
PROSPER 2002 MỜI HAI 76 r2 tân >
Subtotal 5% CO oe $378 10008) = 1.03 0.91, ‘
Tote events $33 827
Heterogenety Ce « 288 a 4 OSL
Test for overs eect ï « 930 Ø « 061
Trang 30Statin làm tăng thang điểm đánh giá Rối loạn chức năng cương dương Bank et al 2008 167 = “tố Dadkaha et ai 2010 139 37 59 Elsisi et al 2013 18.15 169 20 Mastalir et al, 2011 15.6 7 20 Trivedi et al 2012 1402 7.14 64 Total (95% Cl) 175 13 59 20 20 64 176 100%
Heterogeneity Tau” = 2.83; chi = 19.81, df = 4 (P= 0.0005), l? = 80%
Test for overall effect: Z = 3.65 (P = 0.0003) 5 40 B 79, 7 01) 3.40 [2.13,4.67] bP 4.75 [3.67 5.83} ° 0.60 [-4.29, 5.49] + -0.37 [-2.81, 2.07] ‡ 3.27 (1.51, 5.02Ị | 10 50 6 50 100
Favours [experimental] Favours [control]
= Meta-analysis trén 7 NC, n = 586 BN rồi loạn chức năng cương dương = 2 statin (atorvastatin va simvastatin) so voi nhóm chứng
= Két qua: statin lam tang diém đánh giá rối loạn chức năng cương dương, đặc biệt những bệnh nhân không đáp ứng với thuốc ức chế PDE5I
(sildenafil)
Trang 31Tác dụng phụ = - — » 7 O71 (0.33, 152) 307 13 731) 487 (0.23, WLIW LOL (O71, L 44) LOL 10.06, 16.10} 0.98 (0.71, 234) 082 J0 %8, 1.15) O11 (0.01, 2.12) 0% 10.43, 1.33} Li (0.29, 5.83) LAS (71, 1L 0.88 0.69, 1.13) 0.90 (0.64, 1.26) 15 091 173) LO? (0.77, 148) 0.88 (0.45, 1.73) 0.96 (0.87, 1.06) 2.05 (0.19, 22.54} 0.76 (0.28 2.02) 1.06 (0.94 1 15) 0.95 (0.77, 3.18) 101 (0.96, 1.05) 1.00 10.97, 1.04) SESESE g* BEE EGE ESRERE e ¬ Tổng biến cố tim mạch ° RRS CH wert MAMATALT _ 3 ` ¡` ` ASCOTALA 42/0736469, 1888 comes âđ4(044.994) 6 83 = ~ t80/07%4046) 244 JuPTER ——^—— 92049982) %41 MEGA € | PROSPER —— $24 07% 1 %4) 1449 Oversl @-soverwe * 7! 9%, p* 0 002) <> oR? © 74.082) 100.90 NOTE Wegtts are torn random effects aratyes
5 ' V
Faure sutr Fawn core
= Meta-analysis trén 8 NC,
n = 25.952 BN 265 tudi
“Giảm nguy cơ có ý nghĩa thống
kê: NMCT, NMCT không tử vong,
Trang 32Statin cho bệnh nhân châu Á
° Không có nghiên cứu lâm sàng nào được thiết kế đủ mạnh đề chứng minh cân giảm liều statin
cho BN châu Á
° Cân nặng, BMI, môi trường, chế độ ăn không
được đề cập ở các chủng tộc châu Á trong các
nghiên cứu lâm sàng
Trang 33Kết luận
¢ Statin dong vai tro quan trọng trong dự phòng tiên phát và thứ phát bệnh lý tim mạch
¢ Statin được chứng minh an toàn trên than (cả
BN suy thận hoặc BN không có tiên sử suy