BỘ Y TẾ - CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc - Số: 04/2010/TT-BYT Hà Nội, ngày 12 tháng 02 năm 2010 THÔNG TƯ HƯỚNG DẪN VIỆC LẤY MẪU THUỐC ĐỂ XÁC ĐỊNH CHẤT LƯỢNG Căn Nghị định số 188/2007/NĐ-CP ngày 27/12/2007 Chính phủ quy định chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn cấu tổ chức Bộ Y tế; Căn Luật Dược ngày 14/6/2005; Căn Luật Chất lượng sản phẩm, hàng hóa ngày 21/11/2007; Căn Nghị định số 79/2006/NĐ-CP ngày 09/8/2006 Chính phủ quy định chi tiết thi hành số điều Luật Dược; Căn Nghị định số 132/2008/NĐ-CP ngày 31/12/2008 Chính phủ quy định chi tiết thi hành số điều Luật Chất lượng sản phẩm, hàng hóa; Bộ Y tế hướng dẫn việc lấy mẫu thuốc để xác định chất lượng sau: Chương I QUY ĐỊNH CHUNG Điều Phạm vi điều chỉnh, đối tượng áp dụng Thông tư hướng dẫn trình tự, thủ tục, điều kiện lấy mẫu thuốc (thuốc thành phẩm, nguyên liệu phụ liệu làm thuốc) để xác định chất lượng Thông tư áp dụng quan, tổ chức cá nhân có liên quan đến hoạt động lấy mẫu thuốc doanh nghiệp sản xuất, kinh doanh thuốc có liên quan Trong hoạt động sản xuất kinh doanh, sở áp dụng nội dung thích hợp thơng tư để lấy mẫu kiểm nghiệm giai đoạn trình sản xuất, bảo quản, giao nhận nội sở sở với Trên sở quy định Thông tư này, Thủ trưởng sở đề qui định cụ thể khác lấy mẫu thuốc cho phù hợp với yêu cầu thực hành tốt sản xuất thuốc thực hành tốt bảo quản thuốc sở Điều Giải thích từ ngữ: Các từ ngữ thông tư hiểu sau: Lấy mẫu thuốc: Là thao tác kỹ thuật nhằm thu thập lượng thuốc (thành phẩm thuốc, nguyên liệu bao bì làm thuốc) định đại diện cho thực chất tình trạng chất lượng lơ thuốc dùng cho việc xác định chất lượng thuốc Lô sản xuất: Là lượng xác định thuốc (thành phẩm, nguyên liệu bao bì làm thuốc) chế biến quy trình đơn lẻ loạt quy trình có tính đồng Đơn vị lấy mẫu: Là phần riêng biệt lô sản xuất gói, hộp hay thùng ngun vẹn khơng nguyên vẹn chọn để lấy mẫu Mẫu ban đầu: Là lượng thuốc lấy trực tiếp từ phần-một vị trí đơn vị lấy mẫu Tùy theo mục đích lấy mẫu, yêu cầu kiểm tra chất lượng mà lượng thuốc mẫu ban đầu phải đủ để tạo mẫu phân tích mẫu lưu Mẫu riêng: Là mẫu thuốc tạo thành cách trộn mẫu ban đầu lấy từ đơn vị lấy mẫu Mẫu chung (Mẫu cuối cùng): Là mẫu thuốc tạo thành cách trộn lẫn số tất mẫu riêng với nhau, dùng để tạo mẫu phân tích mẫu lưu (Có thể nghiền trộn với chất bột rắn, trộn lẫn với chất lỏng, đặt cạnh đơn vị thuốc phân liều) Mẫu phân tích: Là phần mẫu chung dùng để phân tích phòng kiểm nghiệm Lượng thuốc mẫu phân tích phải đủ để thực tất phép thử theo yêu cầu tiêu chuẩn chất lượng Mẫu lưu: Là phần mẫu chung lưu để kiểm nghiệm lại cần thiết Lượng thuốc mẫu lưu tối thiểu phải mẫu phân tích Người lấy mẫu: Là người chịu trách nhiệm thực thao tác lấy mẫu 10 Sơ đồ lấy mẫu: Là sơ đồ mơ tả vị trí, số đơn vị và/hoặc lượng nguyên liệu cần thu thập Chương II ĐIỀU KIỆN LẤY MẪU THUỐC Điều Điều kiện người lấy mẫu Người lẫy mẫu phải đáp ứng yêu cầu sau: Người lấy mẫu phải tra viên, kiểm soát viên chất lượng chuyên ngành dược thành viên đoàn kiểm tra quan quản lý, kiểm tra nhà nước chất lượng thuốc thành lập Người lấy mẫu phải cán có hiểu biết phân tích kiểm nghiệm thuốc, nắm vững văn pháp luật quản lý chất lượng thuốc, thủ tục pháp lý thao tác kỹ thuật lấy mẫu Người lấy mẫu phải đào tạo kỹ thuật quy định liên quan, phải mặc trang phục bảo hộ lao động phù hợp lấy mẫu Điều Quyền hạn trách nhiệm người lấy mẫu Người lấy mẫu thi hành nhiệm vụ phải xuất trình thẻ tra viên hay kiểm soát viên chất lượng giấy giới thiệu/quyết định thành lập đoàn kiểm tra thủ trưởng quan quản lý, kiểm tra nhà nước chất lượng thuốc ký Người lấy mẫu có quyền yêu cầu sở có mẫu thuốc xuất trình hồ sơ, tài liệu liên quan đến nguồn gốc, số lượng, chất lượng lô thuốc lấy mẫu, đưa định phương án lấy mẫu, số lượng mẫu phân tích mẫu lưu lấy lô thuốc trình lấy mẫu Người lấy mẫu có quyền lấy lơ thuốc bao gói lơ thuốc có nghi ngờ chất lượng Người lấy mẫu thuốc phải chịu trách nhiệm trước pháp luật thao tác kỹ thuật, thủ tục pháp lý trình lấy mẫu, vận chuyển bàn giao mẫu cho quan kiểm nghiệm Điều Nơi lấy mẫu thuốc Việc lấy mẫu thuốc cần thực khu vực riêng đảm bảo yêu cầu vệ sinh (cấp sạch) yêu cầu kỹ thuật riêng loại mẫu (nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, độ vô khuẩn ), tránh nguy gây ô nhiễm, nhiễm chéo thay đổi phẩm chất mẫu lấy phần thuốc lại sau lấy mẫu Đối với nguyên liệu thuốc vô trùng, việc lấy mẫu phải tiến hành khu vực sạch, vô trùng Điều Dụng cụ lấy mẫu thuốc Dụng cụ lấy mẫu, đồ đựng mẫu phải làm vật liệu trơ, thích hợp với đặc điểm loại mẫu, đảm bảo không làm ảnh hưởng đến chất lượng mẫu, không đưa tạp chất vào mẫu gây ô nhiễm, nhiễm chéo mẫu phải đảm bảo an toàn cho người lấy mẫu (Tham khảo Phụ lục 2) Điều Vận chuyển bàn giao mẫu Sau hoàn tất việc lấy mẫu, người lấy mẫu đoàn tra, kiểm tra phải chuyển mẫu lấy kèm biên lấy mẫu thuốc bàn giao sớm tốt cho quan kiểm nghiệm Trường hợp đặc biệt, mẫu gửi đến quan kiểm nghiệm qua đường bưu điện, phải ghi rõ điều kiện bảo quản mẫu cần gửi Các mẫu thuốc lấy phải đóng gói bao gói phù hợp vận chuyển phương tiện thích hợp để đảm bảo mẫu bảo quản theo qui định, tránh bị hư hỏng, đổ vỡ trình vận chuyển Cần ý mẫu thuốc có yêu cầu bảo quản đặc biệt vắc xin hay sản phẩm sinh học dùng cho điều trị, chẩn đoán Trong trường hợp cần thiết, đồn tra, kiểm tra tiến hành mã hóa mẫu đảm bảo số thơng tin bí mật trước tiến hành bàn giao cho quan kiểm nghiệm Điều Chi phí lấy mẫu thuốc Chi phí lấy mẫu thuốc để kiểm tra chất lượng thực theo quy định Điều 37, Điều 41 Điều 58 Luật Chất lượng sản phẩm, hàng hóa năm 2007 quy định khác có liên quan Chương III TRÌNH TỰ LẤY MẪU VÀ CÁC THAO TÁC LẤY MẪU Điều Lượng mẫu cần lấy Lượng mẫu cần lấy để phân tích để lưu tính tốn tuỳ thuộc vào u cầu kiểm tra, tiêu chuẩn chất lượng thuốc áp dụng, phương pháp thử mẫu phải đủ cho ba lần phân tích phải đủ để thực phép thử đảm bảo thu kết xác tin cậy Thông thường, lô sản xuất lấy hai mẫu (một mẫu phân tích mẫu lưu quan kiểm nghiệm) Trường hợp cần thiết, số mẫu phân tích mẫu lưu nhiều hai để đủ gửi kiểm nghiệm lưu quan, tổ chức có liên quan Điều 10 Thao tác lấy mẫu: Nguyên tắc lấy mẫu: - Tùy theo mục đích kiểm tra theo loại sản phẩm, người lấy mẫu định lựa chọn phương pháp lấy mẫu thích hợp - Q trình lấy mẫu phải giám sát ghi chép lại đầy đủ Tất dấu hiệu không đồng nhất, hư hỏng thuốc bao bì bảo quản phải ghi chép lại - Quy trình lấy mẫu phải đảm bảo cho kịp thời phát tính khơng đồng thuốc đơn vị lấy mẫu lô thuốc Các dấu hiệu không đồng bao gồm khác hình dạng, kích thước, màu sắc tiểu phân chất rắn dạng kết tinh, dạng hạt dạng bột; lớp vỏ ẩm chất hút có tính hút ẩm; lắng đọng dược chất dạng rắn thuốc dạng chất lỏng bán rắn; tách lớp thuốc dạng chất lỏng - Không trộn lẫn, phối hợp mẫu lấy từ phần có dấu hiệu khác nhau, từ bao bì có nghi ngờ chất lượng lơ thuốc, trộn lẫn làm che khuất dấu hiệu tạp nhiễm, hàm lượng thấp vấn đề chất lượng khác Phải tạo thành mẫu riêng biệt từ phần, bao bì - Đối với thành phẩm thuốc, quy trình lấy mẫu cần tính đến phép thử thức phép thử bổ sung dạng thuốc (ví dụ: thuốc viên nén, thuốc tiêm truyền ) Các phép thử bổ sung bao gồm phép thử để xác định thuốc giả mạo, thuốc bị pha trộn, thuốc thêm chất không phép - Không nên trộn lại thuốc lấy khỏi bao bì trực tiếp với thuốc bao bì Trình tự lấy mẫu - Kiểm tra tình trạng vật lý lô hàng: phân tách theo loại sản phẩm lô sản xuất, lô lại tách riêng thùng hàng có dấu hiệu bị hư hại, không đảm bảo vệ sinh để kiểm tra, lấy mẫu riêng Loại bỏ đơn vị bao gói khơng có nhãn - Từ lô sản phẩm lấy đơn vị lấy mẫu, mở bao gói để lấy mẫu ban đầu làm kín lại bao gói lấy mẫu Số lượng nguyên liệu mẫu ban đầu tính tốn đủ để chuẩn bị mẫu tiếp sau - Trộn mẫu ban đầu thành mẫu riêng đơn vị lấy mẫu - Trộn mẫu riêng thành mẫu chung - Tạo mẫu cuối cùng: Từ mẫu chung lấy phần tạo thành mẫu cuối gồm mẫu phân tích mẫu lưu Các mẫu phân tích mẫu lưu phải cho vào đồ đựng, hàn kín dán nhãn Nhãn đồ đựng mẫu phải ghi rõ tên thuốc, tên nhà sản xuất, ký hiệu lô sản xuất, hạn dùng, số thùng lấy mẫu, nơi lấy mẫu, số lượng mẫu lấy (nếu mẫu lấy nguyên liệu thuốc gây nghiện, hướng thần, tiền chất dùng làm thuốc nguyên liệu thuốc phóng xạ số lượng cần phải ghi chữ), ngày lấy mẫu, điều kiện bảo quản phù hợp với biên lấy mẫu Sau lấy mẫu xong, thành viên tham gia lấy mẫu phải niêm phong mẫu để đảm bảo mẫu an tồn q trình vận chuyển từ nơi lấy mẫu đến nơi giao mẫu Trên niêm phong mẫu phải ghi rõ ngày tháng lấy mẫu có chữ ký người lấy mẫu đại diện sở lấy mẫu Trong trường hợp cần thiết, phần lại sau lấy mẫu phải niêm phong để đề phòng tráo thuốc Lập biên lấy mẫu: biên lấy mẫu phải ghi rõ số lô, ngày lấy mẫu, địa điểm lấy mẫu, điều kiện bảo quản, ghi chép nhận xét khác liên quan bất thường trình lấy mẫu, có tên chữ ký người lấy mẫu đại diện sở lấy mẫu Trong trường hợp đoàn kiểm tra chất lượng tiến hành lấy mẫu phải có thêm chữ ký Trưởng đồn kiểm tra Trong trường hợp đại diện sở lấy mẫu khơng ký biên bản, biên có chữ ký người lấy mẫu người chứng kiến Biên làm thành ba bản: lưu sở lấy mẫu, lưu quan kiểm nghiệm, lưu quan quản lý, kiểm tra chất lượng thuốc (Tham khảo Phụ lục 1) 6.Trình tự cụ thể tiến hành bước lấy mẫu tham khảo Phụ Lục Điều 11 Lấy mẫu nguyên liệu làm thuốc Trường hợp nguyên liệu có bao gói: a) Lấy mẫu nguyên liệu dạng rắn: Lấy mẫu ban đầu vị trí khác thùng hàng (phía trên, đáy) Nếu mẫu ban đầu khơng có dấu hiệu cảm quan khác trộn mẫu ban đầu thành mẫu riêng b) Lấy mẫu nguyên liệu dạng lỏng bán rắn: Nếu không đồng phải trộn trước lấy mẫu VD: chế phẩm lỏng phân lớp phải khuấy trước lấy mẫu, có cặn lắng chất lỏng phải làm tan cặn lắng phân tán trước lấy mẫu cách làm ấm khuấy trộn Trường hợp lơ ngun liệu có nhiều bao gói: Tùy theo mục đích lấy mẫu kiểm tra, mức độ đồng chất lượng lơ thuốc mà chọn phương án lấy mẫu thích hợp theo quy định Điều 16 Thông tư Điều 12 Lấy mẫu bán thành phẩm chưa đóng gói: Các sản phẩm loại thuốc bột, thuốc nước, xiro thuốc, thuốc mỡ, thuốc cốm, thuốc viên, thuốc tiêm chứa bao gói lớn để chuyển đến sở đóng gói lẻ Mỗi lơ sản xuất lấy mẫu theo cách sau: Nếu lô sản phẩm có 1-2 bao gói, mở hai bao gói Nếu lơ sản phẩm có từ bao gói trở lên mở ba bao gói Lấy 03 mẫu ban đầu vị trí khác bao gói Trộn mẫu ban đầu lại thành mẫu chung tạo mẫu cuối gồm mẫu phân tích mẫu lưu Điều 13 Lấy mẫu vật liệu bao gói Lấy mẫu vật liệu bao gói thực theo quy định Điều 16 Thông tư Điều 14 Lấy mẫu thuốc thành phẩm Lấy mẫu thuốc thành phẩm để kiểm tra giám sát chất lượng: a) Việc lấy mẫu theo nguyên tắc lấy mẫu ngẫu nhiên phải lấy mẫu vị trí khác lơ hàng b) Căn tiêu chuẩn chất lượng thuốc, số lượng thuốc lấy cho đủ để thử nghiệm lưu mẫu Trường hợp khơng có đủ thơng tin để tính tốn xác số lượng thuốc cần lấy, tham khảo số lượng thuốc thành phẩm tối thiểu cần lấy theo quy định Phụ lục Thơng tư c) Trình tự lấy mẫu thực sở hướng dẫn Phụ lục Thông tư Lấy mẫu để kiểm tra cảm quan nhập thuốc: Số lượng mẫu lấy để kiểm tra cảm quan theo quy định Phụ lục Thông tư Điều 15 Lấy mẫu dược liệu Dược liệu dược liệu chế biến phần, kể động vật, thực vật (cây thuốc làm khô phần cây) khoáng chất, coi nguyên liệu không đồng đều, lấy mẫu theo quy định Điều 16, sơ đồ r Thông tư Điều 16 Sơ đồ lấy mẫu nguyên liệu ban đầu vật liệu bao gói Trước thực việc lấy mẫu, người lấy mẫu phải kiểm tra tính nguyên vẹn, mức độ hư hỏng thùng đựng, đồng sản phẩm bên đơn vị lấy mẫu Việc lấy mẫu thực theo ba sơ đồ lấy mẫu ghi Bảng Bảng 1: Các giá trị n, p r cho N đơn vị bao gói* Giá trị n, p, r Giá trị N Sơ đồ n Sơ đồ p Sơ đồ r Tới Tới 25 Tới 4-6 25 – 56 3–4 – 13 57 – 100 5–7 14 – 20 101 – 156 – 11 21 – 30 157 - 225 12 – 16 31 – 42 17 – 22 43 – 56 23 – 28 57 – 72 29 – 36 10 73 - 90 37 - 44 a) Sơ đồ n Sử dụng “Sơ đồ n” trường hợp lô nguyên liệu cần lấy mẫu coi đồng cung cấp từ nguồn xác định Có thể lấy mẫu từ phần thùng nguyên liệu (thường từ lớp cùng) “Sơ đồ n” dựa công thức n = + N , với N số đơn vị bao gói lơ hàng Số đơn vị lấy mẫu tối thiểu n có cách làm tròn đơn giản Từ n đơn vị lấy mẫu chọn ngẫu nhiên, lấy mẫu ban đầu, đựng đồ đựng mẫu riêng biệt Nếu mẫu ban đầu lấy khơng có nghi ngờ cảm quan định tính, mẫu ban đầu trộn thành mẫu riêng, mẫu chung để chia thành mẫu phân tích mẫu lưu theo trình tự chung b) Sơ đồ p Sử dụng “sơ đồ p” trường hợp lô nguyên liệu xem đồng nhất, từ nguồn xác định mục đích để kiểm tra định tính “Sơ đồ p” dựa vào công thức p = 0,4 N , với N số đơn vị bao gói lơ hàng Giá trị p có cách làm tròn lên đến số nguyên lớn Các mẫu ban đầu lấy từ số N đơn vị bao gói lơ hàng đựng đồ đựng mẫu riêng biệt Các mẫu ban đầu kiểm tra cảm quan, định tính Nếu kết phù hợp, p mẫu chung tạo thành cách trộn lẫn thích hợp mẫu ban đầu để lưu phân tích (nếu cần thiết) c) Sơ đồ r Sử dụng “sơ đồ r” lô nguyên liệu bị nghi ngờ không đồng và/hoặc tiếp nhận từ nguồn không xác định, dược liệu hay nguyên liệu ban đầu dược liệu chế biến phần Sơ đồ dựa công thức r = 1,5 N , với N số đơn vị bao gói lơ sản phẩm Giá trị r thu cách làm tròn tới số nguyên lớn Các mẫu ban đầu lấy từ số N đơn vị bao gói đựng đồ đựng mẫu riêng biệt Các mẫu ban đầu kiểm tra cảm quan định tính Nếu kết phù hợp, lựa chọn ngẫu nhiên r mẫu để thực kiểm nghiệm riêng rẽ Nếu kết kiểm nghiệm đồng nhất, mẫu lưu gộp lại thành 01 mẫu lưu Lấy mẫu nguyên liệu ban đầu để định tính sở sản xuất không áp dụng sơ đồ mà theo nguyên tắc “Thực hành tốt sản xuất thuốc” theo khuyến cáo Tổ chức y tế giới (GMPWHO) Chương IV ĐIỀU KHOẢN THI HÀNH Điều 17 Hiệu lực thi hành Thông tư có hiệu lực thi hành sau 45 ngày, kể từ ngày ký ban hành Bãi bỏ Quyết định số 262/BYT-QĐ ngày 23/02/1995 Bộ trưởng Bộ Y tế việc ban hành “Quy chế lấy mẫu thuốc để xác định chất lượng” Điều 18 Trách nhiệm thi hành Cục trưởng Cục Quản lý dược có trách nhiệm hướng dẫn thực Thơng tư Các Ơng/Bà: Chánh Văn phòng Bộ Y tế, Chánh Thanh tra Bộ Y tế, Vụ trưởng Vụ Khoa học Đào tạo, Cục trưởng Cục Quản lý dược, Viện trưởng Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, Viện trưởng Viện Kiểm nghiệm thuốc Thành phố Hồ Chí Minh, Viện trưởng Viện Kiểm định Quốc gia vắc xin sinh phẩm y tế, Giám đốc Sở Y tế tỉnh, thành phố trực thuộc Trung ương, Thủ trưởng Y tế ngành Thủ trưởng đơn vị liên quan chịu trách nhiệm thi hành Thông tư Trong q trình thực có khó khăn, vướng mắc, đề nghị tổ chức, cá nhân kịp thời phản ánh Bộ Y tế (Cục Quản lý dược) để xem xét, giải quyết./ KT.BỘ TRƯỞNG THỨ TRƯỞNG Nơi nhận: - Văn phòng Chính phủ (Phòng cơng báo VPCP, Website Chính phủ); - Bộ trưởng, Thứ trưởng Bộ Y tế; - Bộ Tư pháp (Cục Kiểm tra văn bản); - Bộ Tài chính; - Bộ Khoa học Công nghệ (Tổng Cục TCĐLCL); - Bộ Cơng an (Cục Y tế); - Bộ Quốc phòng (Cục Quân y); - Bộ Giao thông Vận tải (Cục Y tế); - Các Vụ, Cục, T.tra Bộ Y tế; - Sở Y tế tỉnh, thành phố trực thuộc TW; - Tổng công ty Dược VN; - Hiệp hội SXKDDVN; - Website Bộ Y tế; - Lưu: VT, PC, QLD (2 bản) Cao Minh Quang FILE ĐƯỢC ĐÍNH KÈM THEO VĂN BẢN Phu luc ... hành Thơng tư có hiệu lực thi hành sau 45 ngày, kể từ ngày ký ban hành Bãi bỏ Quyết định số 262 /BYT- QĐ ngày 23/02/1995 Bộ trưởng Bộ Y tế việc ban hành “Quy chế lấy mẫu thuốc để xác định chất lượng”