Index of wp-content uploads 2017 08

Index of wp-content uploads 2017 08 tài liệu, giáo án, bài giảng , luận văn, luận án, đồ án, bài tập lớn về tất cả các l...

Hồ Sơ Kỹ Thuật Chung ASEAN (ACTD) Về Đăng Ký Thuốc Sử Dụng Cho Người Phần IV Hồ Sơ Lâm Sàng Phần A Mục Lục Của Hồ Sơ Cần có bảng mục liệt kê nội dung trình bày hồ sơ Phần B Tổng Quan Lâm Sàng Mở Đầu Tổng quan lâm sàng nhằm cung cấp phân tích liệu lâm sàng " Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN (ACTD)" Tổng quan lâm sàng chủ yếu quan xét duyệt xem xét để cấp phép lưu hành thuốc sử dụng trình đánh giá phần lâm sàng hồ sơ đăng ký lưu hành thuốc Đây tài liệu tham khảo hữu ích phát lâm sàng nói chung cho nhân viên quan xét duyệt cấp phép lưu hành thuốc tham gia trình đánh giá, xem xét nội dung khác hồ sơ đăng ký lưu hành thuốc Nội dung Tổng quan lâm sàng cần trình bày điểm mạnh mặt hạn chế chương trình phát triển sản phẩm kết nghiên cứu, phân tích lợi ích nguy (rủi ro) định điều trị đề nghị sản phẩm mô tả kết nghiên cứu hỗ trợ cho phần chủ yếu thông tin kê đơn Để đạt mục đích này, tổng quan lâm sàng phải bao gồm nội dung sau: _ Miêu tả giải thích tổng quan phương pháp phát triển lâm sàng sản phẩm thuốc, bao gồm định thiết kế nghiên cứu chủ yếu _ Đánh giá chất lượng thiết kế nghiên cứu thực nghiên cứu, cần có tuyên bố tuân thủ theo Thực hành lâm sàng tốt (GCP) _ Nêu tóm lược phát lâm sàng đạt được, bao gồm mặt hạn chế quan trọng (thí dụ: thiếu so sánh với hoạt chất liên quan, thiếu thông tin thử nghiệm số dân số bệnh nhân, thiếu thông tin đánh giá kết thử nghiệm sau hợp lý, sử dụng chế phẩm điều trị phối hợp) _ Cung cấp đánh giá hiệu nguy dựa kết luận nghiên cứu lâm sàng liên quan, bao gồm giải thích phát hiệu tính an tồn hỗ trợ cho mức liều đề nghị định điều trị nào, đánh giá thông tin kê đơn khuyến cáo giúp tối ưu hoá hiệu kiểm sốt nguy _ Trình bày vấn đề đặc biệt hiệu tính an tồn gặp phải q trình phát triển sản phẩm nêu rõ vấn đề đánh giá giải _ Nêu vấn đề chưa giải quyết, giải thích vấn đề khơng coi trở ngại việc xem xét, cho phép đăng ký miêu tả kế hoạch nhằm giải vấn đề _ Giải thích sở nội dung quan trọng khác thường thông tin kê đơn Phần tổng quan lâm sàng nên đựơc viết ngắn gọn (khoảng 30 trang) Tuy nhiên, mức độ dài ngắn phụ thuộc vào tính phức tạp thuốc đăng ký Nên sử dụng hình ảnh bảng cô đọng phần tổng quan để nêu bật vấn đề giúp người đọc dễ hiểu Trong phần tổng quan lâm sàng, không nên nhắc lại tồn nội dung trình bày phần khác hồ sơ; nên có tham chiếu đến nội dung chi tiết phần Tóm Tắt Lâm Sàng Báo Cáo Nghiên Cứu Lâm Sàng 1 Mục lục Phần Tổng Quan Lâm Sàng Cơ sở phát triển sản phẩm Tổng quan Sinh dược học Tổng quan Dược lý lâm sàng Tổng quan Hiệu Tổng quan Tính an tồn Kết luận Lợi ích Nguy Nội Dung Bàn Luận Chi Tiết Của Phần Tổng Quan Lâm Sàng Cơ sở phát triển sản phẩm Phần bàn luận sở việc phát triển sản phẩm bao gồm nội dung sau đây: + Xác định nhóm dược lý sản phẩm + Mô tả bệnh lý lâm sàng/sinh lý bệnh mà sản phẩm dự kiến dùng điều trị, dự phòng chẩn đoán (các định mục tiêu) + Nêu tóm tắt sở khoa học cho việc đánh giá sản phẩm định dược nghiên cứu + Miêu tả tóm tắt chương trình phát triển sản phẩm mặt lâm sàng, bao gồm nghiên cứu lâm sàng tiến hành dự kiến sở định đăng ký sản phẩm thời điểm + Liệt kê giải thích điểm phù hợp chưa phù hợp với quy định nghiên cứu chuẩn hành mặt thiết kế nghiên cứu, cách tiến hành phân tích kết Cần tham khảo tài liệu thích hợp công bố Tổng quan Sinh dược học Mục đích phần trình bày phân tích chủ yếu thơng tin quan trọng có liên quan đến sinh khả dụng ảnh hưởng đến hiệu và/hoặc tính an tồn dạng bào chế đăng ký lưu hành (thí dụ: dạng bào chế/ tỷ lệ hàm lượng, khác biệt dạng bào chế đăng ký lưu hành dạng bào chế dùng thử nghiệm lâm sàng, ảnh hưởng thức ăn đến nồng độ thuốc thể) Tổng quan Dược lý lâm sàng Mục đích phần trình bày phân tích chủ yếu dược động học (PK), dược lực học (PD) liệu in vitro có liên quan hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN (ACTD) Các phân tích phải xem xét đến tất liệu có liên quan giải thích làm để liệu làm sở cho kết luận nêu Đặc biệt phải nhấn mạnh vào kết bất thường vấn đề biết xảy ra, hay thích lý trường hợp khơng có Phần phải tập trung vào kết sau: Dược động học (PK), thí dụ so sánh dược động học đối tượng khoẻ mạnh, bệnh nhân dân số đặc biệt; dược động học liên quan đến yếu tố nội (như tuổi, giới tính, chủng tộc, rối lọan chức gan, thận) yếu tố ngoại lai (như hút thuốc, thuốc dùng đồng thời, chế độ ăn); tỷ lệ mức độ hấp thu, phân phối bao gồm khả gắn kết với protein huyết tương, đường chuyển hoá đặc hiệu, kể tác động tượng đa hình thái di truyền xảy hình thành chất chuyển hố có khơng có hoạt tính; thải trừ; biến đổi dược động học yếu tố thời gian; vần đề hoá học lập thể; tương tác dược động học với thuốc khác chất khác có ý nghĩa lâm sàng 2 Dược lực học (PD), thí dụ: thơng tin chế tác dụng gắn kết với thụ thể (receptor); thời gian khởi đầu tác dụng và/hoặc chấm dứt tác dụng; mối quan hệ tác dụng có lợi bất lợi với liều dùng nồng độ thuốc huyết tương (nghĩa mối quan hệ dược động học/dược lực học); Các kết dược lực học phục vụ cho việc đề nghị liều điều trị khoảng thời gian liều; tương tác dược lực học có ý nghĩa lâm sàng với thuốc hoạt chất khác, khác biệt gen ảnh hưởng đến đáp ứng Giải thích kết kết luận rút từ nghiên cứu miễn dịch di truyền, vi sinh lâm sàng nghiên cứu dược lực học đặc hiệu khác Tổng quan hiệu Mục đích phần trình bày phân tích chủ yếu liệu lâm sàng phù hợp với hiệu sản phẩm dân số dự định điều trị Phân tích phải bao quát liệu thích hợp, kết tích cực hay tiêu cực phải giải thích kết phục vụ cho định điều trị thông tin kê đơn Cần nêu nghiên cứu thích hợp cho việc đánh giá hiệu lý nghiên cứu kiểm soát tốt rõ ràng thích hợp lại khơng coi có liên quan Cần lưu ý nghiên cứu bị ngưng lại chưa hoàn thành xem xét tác động chúng Các nội dung sau cần xem xét Đặc điểm liên quan dân số bệnh nhân nghiên cứu, bao gồm đặc điểm nhân học, giai đoạn bệnh, đồng biến số quan trọng có, dân số bệnh nhân quan trọng bị loại khỏi nghiên cứu chính, tham gia trẻ em người cao tuổi (ICH E11 E7) Phải bàn luận khác quần thể tham gia nghiên cứu dân số đối tượng điều trị dự kiến thuốc lưu hành Hàm ý thiết kế nghiên cứu, bao gồm việc lựa chọn bệnh nhân, thời gian nghiên cứu, lựa chọn nhóm chứng tiêu chí nghiên cứu Cần đặc biệt lưu ý tới tiêu chí nghiên cứu mà kinh nghiệm hạn chế Cần giải thích có sử dụng tiêu chí nghiên cứu thay Cần bàn luận việc thẩm định thang điểm đánh giá Với thử nghiệm để chứng minh hiệu tương đương tốt phải đưa chứng độ nhạy thử nghiệm lý lựa chọn khỏang giới hạn đánh giá tương đương tốt (non-inferiority margin)(ICH E10) Các phương pháp thống kê vấn đề ảnh hưởng đến việc nhận định kết (thí dụ thay đổi quan trọng việc thiết kế nghiên cứu, bao gồm việc đánh giá tiêu chí nghiên cứu phân tích theo kế hoạch, vốn xác định trước đề cương nguyên bản; lý ủng hộ phân tích khơng có kế hoạch; quy trình để xử lý liệu bị thất lạc điều chỉnh nghiên cứu có nhiều tiêu chí) Sự giống khác kết nghiên cứu khác nhóm bệnh nhân dân số nghiên cứu, tác động chúng đến việc nhận định kết Nhận xét mối quan hệ hiệu quả, liều dùng chế độ liều cho định cụ thể, dân số nghiên cứu chung nhóm bệnh nhân khác (ICH4) Đối với sản phẩm dự định dùng cho điều trị lâu dài, cần nêu kết nghiên cứu hiệu phù hợp cho việc trì hiệu kéo dài việc thiết lập liều dùng kéo dài Cần xem xét tiến triển tượng lờn thuốc Các liệu gợi ý kết điều trị cải thiện thông qua việc theo dõi nồng độ thuốc huyết tương (nếu có) tài liệu khoảng nồng độ thuốc tối ưu huyết tương ý nghĩa lâm sàng mức tác dụng quan sát Nếu có sử dụng tiêu chí nghiên cứu thay thế, cần nêu chất mức độ lợi ích lâm sàng dự tính sở cho dự tính 3 Hiệu điều trị đối tượng đặc biệt Nếu chưa đủ liệu lâm sàng chứng minh hiêụ dân số đặc biệt, cần cung cấp yếu tố hỗ trợ hiệu ngoại suy từ hiệu dân số chung Tổng quan tính an tồn Mục đích phần đưa phân tích quan trọng, đọng liệu tính an tồn, nêu rõ kết nghiên cứu hỗ trợ chứng minh cho thông tin kê đơn dự kiến Một phân tích quan trọng an tồn cần cân nhắc vấn đề sau: Các đặc tính biến cố ngoại ý nhóm thuốc Cần mơ tả phương pháp giám sát biến cố tương tự Các phương pháp theo dõi biến cố đặc biệt (thí dụ: mắt, kéo dài khoảng QT) Các thơng tin độc tính động vật thơng tin chất lượng sản phẩm có liên quan Cần xem xét phát ảnh hưởng ảnh hưởng đến việc đánh giá tính an tồn sử dụng thuốc lâm sàng Bản chất dân số bệnh nhân nghiên cứu mức độ tiếp xúc với thuốc, thuốc nghiên cứu thuốc đối chứng Cần xem xét hạn chế sở liệu độ an tồn, ví dụ hạn chế liên quan tới tiêu chuẩn chọn loại trừ đối tượng nghiên cứu nhân học đối tượng nghiên cứu; cần bàn luận rõ mối liên quan hạn chế việc dự đốn độ an tồn thuốc thị trường Những biến cố ngọai ý phổ biến không nghiêm trọng, có tham chiếu đến bảng trình bày biến cố ngoại ý thuốc nghiên cứu thuốc đối chứng phần tóm tắt lâm sàng Phần bàn luận nên ngắn gọn, tập trung vào biến cố ngọai ý có tần suất tương đối cao, biến cố ngọai ý xảy nhiều so với giả dược biến cố ngọai ý biết có xảy nhóm chứng dùng thuốc có hoạt tính thuốc khác thuộc nhóm điều trị Những trường hợp biến cố ngọai ý mức độ phổ biến phức tạp hơn, họăc đáng kể thuốc thử nghiệm so với thuốc chứng (xét khoảng thời gian mức độ biến cố ghi nhận được) nội dung đặc biệt quan tâm Các biến cố ngọai ýnghiêm trọng (nên trình bày bảng có tham chiếu chéo đến phần tóm tắt lâm sàng) Phần nên bàn luận số lượng tuyệt đối tần số xuất biến cố ngoại ý nghiêm trọng, tử vong hay biến cố ngọai ý quan trọng khác (thí dụ biến cố đưa đến việc thay đổi liều hay ngưng thuốc), nên bàn luận kết ghi nhận nhóm thuốc nghiên cứu so với nhóm chứng Phải đưa tất kết luận mối liên quan nhân (họăc khơng có mối liên hệ nhân quả) đến sản phẩm Cần xem xét kết cận lâm sàng phản ảnh tác dụng nghiêm trọng xảy Sự giống khác kết nghiên cứu ảnh hưởng điều đến việc giải thích liệu tính an toàn Bất khác biệt tỷ lệ biến cố ngọai ý nhóm nghiên cứu: ví dụ khác biệt yếu tố nhân học học, trọng lượng, bệnh lý kèm, thuốc dùng đồng thời đa hình chuyển hố Mối liên quan biến cố ngọai ý với liều dùng, chế độ điều trị, thời gian điều trị Sự an toàn dùng kéo dài (E1a) Các biện pháp để ngăn ngừa, giảm nhẹ xử trí biến cố ngọai ý Phản ứng liều, khả lệ thuộc thuốc, phản ứng dội lạm dụng thuốc, thiếu liệu vấn đề Kinh nghiệm lưu hành giới Nên đề cập ngắn gọn đến: Phạm vi lưu hành thuốc giới Các vấn đề khác biệt tính an tồn xác định Các biện pháp quản lý liên quan đến an toàn sản phẩm 4 Kết luận lợi ích nguy Mục tiêu phần tổng hợp tất kết luận phần trước sinh dược học, dược lý lâm sàng, hiệu tính an tồn sản phẩm đưa đánh giá chung lợi ích nguy thực hành lâm sàng Đồng thời, khơng với hướng dẫn pháp lý hạn chế quan trọng cần bàn luận Đánh giá cần làm rõ khía cạnh chủ yếu thơng tin kê đơn đề nghị Phần phải cho nhận định rõ ràng lợi ích nguy sử dụng sản phẩm so với biện pháp điều trị thay khác so với không điều trị trường hợp bệnh lý chưa có thuốc điều trị chấp thuận; cần nêu rõ vị trí mong đợi thuốc số trị liệu cho định đề nghị Nếu có nguy cơ, rủi ro cho cá thể khác người dùng thuốc điều trị, cần thảo luận nguy (ví dụ nguy xuất chủng vi khuẩn kháng thuốc việc sử dụng tràn lan kháng sinh cho bệnh lý nhẹ) Các phân tích đưa phần trước khơng nên lặp lại Phần thường viết ngắn lại khơng có vấn đề đặc biệt thuốc nằm nhóm dược lý quen thuộc Những phân tích ích lợi nguy thường ngắn gọn cần đưa kết luận quan trọng vấn đề liên quan tới điểm sau: _ Hiệu thuốc định đề nghị _ Các phát quan trọng tính an tồn biện pháp làm tăng độ an toàn _ Mối tương quan liều lượng-đáp ứng liều lượng-độc tính; phạm vi liều dùng tối ưu chế độ liều điều trị tối ưu _ Hiệu tính an tồn nhóm dân số, ví dụ nhóm xếp theo tuổi, giới tính, chủng tộc, chức quan, mức độ trầm trọng bệnh, tính đa hình thái di truyền _ Dữ liệu trẻ em nhóm tuổi khác (nếu có) kế hoạch nghiên cứu phát triển trẻ em _ Các nguy bệnh nhân biết tương tác xảy ra, bao gồm tương tác thuốc-thức ăn tương tác thuốc-thuốc, khuyến cáo việc sử dụng thuốc _ Bất tác dụng thuốc ảnh hưởng tới khả lái xe vận hành máy móc nặng Nêu ví dụ vấn đề mối quan ngại đòi hỏi phải có bàn luận chi tiết lợi ích nguy như: _ Thuốc dùng để điều trị bệnh không gây tử vong có độc tính nghiêm trọng xác định hay tiềm ẩn, ví dụ có dấu hiệu rõ rệt khả gây ung thư, gây quái thai, thúc đẩy loạn nhịp tim (ảnh hưởng lên khoảng QT), gây độc cho gan _ Sử dụng đề nghị tiêu chí nghiên cứu thay có ghi nhận có độc tính quan trọng _ Việc sử dụng thuốc an tồn và/hoặc hiệu đòi hỏi phải có chọn lọc khắt khe kiểm sốt nghiêm ngặt, đòi hỏi tính chun mơn cao cần huấn luyện bệnh nhân cách đặc biệt Phần C Tóm Tắt Lâm Sàng Mở Đầu Hồ sơ phần không yêu cầu thuốc generic, sản phẩm có thay đổi nhỏ vài sản phẩm có thay đổi lớn so với sản phẩm gốc Với nước thuộc thành viên ASEAN, báo cáo nghiên cứu lâm sàng phần khơng cần thiết sản phẩm chứa dược chất (NCE), sản phẩm công nghệ sinh học sản phẩm có thay đổi lớn khác sản phẩm gốc dược đăng ký cấp phép lưu hành nước tham chiếu Vì thế, nhà chức trách muốn xem xét báo cáo nghiên cứu lâm sàng họ đề nghị bổ sung Phần tóm tắt lâm sàng nhằm cung cấp tóm tắt chi tiết, có xác thực tất thông tin lâm sàng hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN (ACTD) Phần bao gồm 5 thơng tin có báo cáo nghiên cứu lâm sàng; thơng tin thu từ phân tích gộp (metaanalysis) hay phân tích từ nghiên cứu chéo (cross-study analyses) mà báo cáo toàn văn nghiên cứu đưa vào phần báo cáo nghiên cứu lâm sàng liệu sau đưa thuốc thị trường nước khác Những so sánh phân tích kết xuyên suốt nghiên cứu nêu tài liệu cần tập trung vào quan sát thực Ngược lại, tài liệu tổng quan lâm sàng ACTD lại nên trình bày phân tích chủ yếu chương trình nghiên cứu lâm sàng kết nó, bao gồm bàn luận giải thích kết lâm sàng bàn luận vị trí thuốc thử nghiệm danh mục thuốc có Độ dài phần tóm tắt lâm sàng dao động tuỳ thuộc nội dung cần chuyển tải thường khoảng từ 50-400 trang (khơng tính đến bảng biểu đính kèm) 6 Nội Dung Phần Tóm Tắt Lâm Sàng Tóm tắt nghiên cứu sinh dược học phương pháp phân tích 1.1 Cơ sở nghiên cứu tổng quan 1.2 Tóm tắt kết nghiên cứu riêng lẻ 1.3 So sánh phân tích kết xuyên suốt nghiên cứu Phụ lục Tóm tắt nghiên cứu dược lý lâm sàng 2.1 Cơ sở nghiên cứu tổng quan 2.2 Tóm tắt kết nghiên cứu riêng lẻ 2.3 So sánh phân tích kết xuyên suốt nghiên cứu 2.4 Các nghiên cứu đặc biệt Ví dụ 1: Tính sinh miễn dịch Ví dụ 2: Vi sinh học lâm sàng Phụ lục Tóm tắt hiệu lâm sàng 3.1 Cơ sở nghiên cứu tổng quan hiệu lâm sàng 3.2 Tóm tắt kết nghiên cứu riêng lẻ 3.3 So sánh phân tích kết xuyên suốt nghiên cứu 3.4 Phân tích thông tin lâm sàng liên quan đến khuyến cáo liều dùng 3.5 Sự trì hiệu và/hoặc lờn thuốc Phụ lục Tóm tắt tính an tồn lâm sàng 4.1 Mức độ sử dụng thuốc 4.2 Biến cố ngọai ý 4.3 Đánh giá kết xét nghiệm 4.4 Dấu hiệu sinh tồn, triệu chứng thực thể ghi nhận khác liên quan đến an toàn 4.5 Sự an toàn nhóm dân số đặc biệt tình đặc biệt 4.6 Các liệu sau đưa thuốc thị trường Phụ lục Bảng tóm tắt nghiên cứu riêng lẻ 7 Hướng Dẫn Chi Tiết Các Mục Trong Phần Tóm Tắt Lâm Sàng Tóm tắt nghiên cứu sinh dược học phương pháp phân tích 1.1 Cơ sở nghiên cứu tổng quan Phần cung cấp cho người thẩm định nhìn tổng quát trình phát triển dạng bào chế, hoạt lực dạng bào chế in vitro in vivo, phương pháp tổng quát sở lý luận dùng phát triển sở liệu sinh khả dụng (BA), nghiên cứu so sánh sinh khả dụng tương đương sinh học (BE) thử độ hoà tan in vitro Cần tham khảo hướng dẫn tài liệu việc lập kế hoạch tiến hành nghiên cứu Phần cần cung cấp cho người thẩm định tổng quan phương pháp phân tích sử dụng, nhấn mạnh vào khả thẩm định nghiên cứu (như phạm vi tuyến tính, độ nhạy, tính đặc hiệu) quản lý chất lượng (như độ độ xác) Mục không nên bao gồm thông tin chi tiết nghiên cứu riêng lẻ 1.2 Tóm tắt kết nghiên cứu riêng lẻ Nhìn chung cần đưa bảng liệt kê tất nghiên cứu sinh dược học (xem phụ lục 1), với mô tả tường thuật đặc điểm kết có liên quan nghiên cứu in vivo in vitro liên quan đến sinh khả dụng (BA) tương đương sinh học (BE) quan trọng khác Phần mô tả tường thuật phải ngắn gọn, tương tự phần tóm tắt báo đăng tạp chí, nên mơ tả đặc điểm thiết kế kết chủ yếu Có thể mô tả nghiên cứu tương tự với nhau, có lưu ý kết nghiên cứu riêng lẻ điểm khác quan trọng nghiên cứu Phần tường thuật rút từ tóm tắt ICH E3 Phải dẫn tài liệu tham khảo địa liên kết điện tử để tra cứu báo cáo đầy đủ nghiên cứu 1.3 So sánh phân tích kết qua nghiên cứu Phần cần trình bày tóm tắt liệu thực tất nghiên cứu hoà tan in vitro, sinh khả dụng nghiên cứu so sánh sinh khả dụng thực dược chất sản phẩm thuốc đó, đặc biệt lưu ý khác kết nghiên cứu Phần tổng quan cần tập trung tóm tắt thơng tin dạng văn bảng biểu (xem phụ lục 1) cần cân nhắc điểm sau: Bằng chứng ảnh hưởng thay đổi công thức bào chế trình sản xuất lên thử nghiệm độ hoà tan in vitro, sinh khả dụng, kết luận liên quan tới tương đương sinh học Khi có thay đổi cơng thức bào chế trình sản xuất sản phẩm chứa thành phần phức tạp (thí dụ: protein), cần phải tiến hành nghiên cứu dược động học (PK) để so sánh sản phẩm trước sau có thay đổi để đảm bảo thay đổi sản phẩm khơng làm thay đổi đặc tính dược động học Mặc dù nghiên cứu coi nghiên cứu tương đương sinh học (BE), song chúng thường không tập trung vào đánh giá giải phóng hoạt chất từ thành phẩm thuốc Tuy nhiên, nghiên cứu cần đưa phần Cũng cần lưu ý riêng nghiên cứu dược động học có không đủ để chứng minh tương đương sản phẩm thuốc Trong nhiều trường hợp, cần thêm nghiên cứu dược lực học thử nghiệm lâm sàng Ngoài ra, tuỳ trường hợp, cần liệu tính kháng ngun Kết nghiên cứu thêm này, cần thiết, phải báo cáo phần thích hợp hồ sơ Bằng chứng mức độ ảnh hưởng thức ăn đến sinh khả dụng kết luận tương đương sinh học liên quan đến dạng thức ăn thời gian dùng bữa ăn (nếu phù hợp) Bằng chứng mối tương quan độ hoà tan in vitro sinh khả dụng, bao gồm ảnh hưởng pH đến độ hoà tan, kết luận tiêu chuẩn chất lượng, độ hoà tan sản phẩm 8 So sánh sinh khả dụng, gồm kết luận tương đương sinh học dạng bào chế có hàm lượng khác So sánh sinh khả dụng dạng bào chế sử dụng nghiên cứu lâm sàng (đối với nghiên cứu lâm sàng cho chứng đáng kể hiệu quả) với dạng bào chế đưa lưu hành Nguồn gốc mức độ thay đổi đối tượng nghiên cứu, thân đối tượng nghiên cứu dạng bào chế nghiên cứu so sánh sinh khả dụng Phụ lục Các bảng hình minh họa nên đưa vào tài liệu vị trí thích hợp để giúp người đọc dễ hiểu Những bảng dài phức tạp để phần phụ lục cuối mục tóm tắt nghiên cứu sinh dược học Các bảng 1.1 1.2 đưa thí dụ cách trình bày bảng báo cáo thơng tin kết liên quan đến nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng thử độ hoà tan ống nghiệm (in vitro) Các ví dụ đưa kết xác định dạng thiết kế nghiên cứu Các bảng chuẩn bị để báo cáo kết nghiên cứu tương đương sinh học bao gồm tỷ số trung bình (nhóm thử/nhóm chứng) Cmax, AUC với khoảng tin cậy 90%, khuyến cáo hành áp dụng cho việc thẩm định tương đương sinh học Những bảng mẫu cố định, chúng dùng để minh họa thông tin mà sở đăng ký nên cân nhắc thiết kế bảng báo cáo nghiên cứu sinh dược học Các sở đăng ký cần định xem kết thông tin nghiên cứu nên trình bày dạng rõ ràng nhất: bảng biểu, văn hay hình ảnh Ví dụ kết tốt nên trình bày dạng văn hình, bảng biểu nên dùng để liệt kê nghiên cứu Tóm Tắt Các Nghiên Cứu Về Dược Lý Lâm Sàng 2.1 Cơ sở nghiên cứu tổng quan Phần nên cung cấp cho người thẩm định tổng quan chung nghiên cứu dược lý lâm sàng Các nghiên cứu bao gồm nghiên cứu lâm sàng tiến hành để đánh giá dược động học dược lực học người, nghiên cứu in vitro thực tế bào, mô người, nguyên liệu từ người (từ gọi nguyên liệu sinh học từ người) thích hợp với q trình dược động học Đối với vaccin, phần phải trình bày cho người thẩm định liệu đáp ứng miễn dịch sở cho việc chọn liều, phác đồ liều dạng bào chế thành phẩm Nếu thích hợp, tham khảo liệu tóm tắt mục 1, 3,4 phần C để cung cấp cách nhìn tồn diện phương pháp sở lý luận việc phát triển sở liệu dược động học, dược lực học, quan hệ dược động học/ dược lực học nguyên liệu sinh học từ người Phần không cần nêu chi tiết thông tin nghiên cứu riêng lẻ Nên bắt đầu việc nêu tổng quan ngắn gọn nghiên cứu nguyên liệu sinh học từ người với mục đích phục vụ cho việc diễn giải liệu dược động học dược lực học Đặc biệt cần nêu lên nghiên cứu tính thấm qua màng (như hấp thu thuốc qua ruột, vận chuyển thuốc qua hàng rào máu-não), gắn kết với protein huyết tương, chuyển hoá thuốc gan tương tác thuốc dựa chuyển hố Sau trình bày tổng quan ngắn gọn nghiên cứu lâm sàng tiến hành để xác định đặc điểm dược động học dược lực học thuốc, kể nghiên cứu mối quan hệ dược động học/ dược lực học người khoẻ mạnh bệnh nhân Cần lưu ý khía cạnh then chốt thiết kế nghiên cứu phân tích liệu, thí dụ: việc lựa chọn liều hay liều lặp lại, dân số nghiên cứu, lựa chọn tiêu chí nghiên cứu dược lực học, phương pháp tiếp cận truyền thống hay tiếp cận dựa dân số thu thập phân tích liệu nhằm đánh giá dược động học dược lực học 9 2.2 Tóm tắt kết nghiên cứu riêng lẻ Thông thường cần đưa bảng liệt kê tất nghiên cứu dược lý lâm sàng (xem phụ lục 2) với mô tả tường thuật đặc điểm kết có liên quan nghiên cứu then chốt cung cấp liệu in vitro in vivo liên quan đến dược động học, dược lực học mối liên hệ dược động học/ dược lực học Phần mô tả tường thuật phải ngắn gọn phần tóm tắt báo, cần mơ tả đặc điểm thiết kế nghiên cứu kết chủ yếu Các nghiên cứu tương tự trình bày song cần nêu kết nghiên cứu riêng lẻ điểm khác quan trọng nghiên cứu Phải dẫn đầy đủ nguồn tài liệu tham khảo trang liên kết mạng phần mơ tả để tra cứu báo cáo đầy đủ nghiên cứu Trong phần thường nêu tóm tắt nghiên cứu đáp ứng với liều dùng hay đáp ứng với nồng độ (dược động học/dược lực học) với tiêu chí nghiên cứu dược lực học Tuy nhiên, nghiên cứu chặt chẽ tương quan đáp ứng dược lực học với liều lượng tương quan dược động học/ dược lực học nhằm cung cấp chứng quan trọng hiệu họăc tính an tồn nên trình bày mục 4, khơng trình bày phần tóm tắt 2.3 So sánh phân tích kết qua nghiên cứu Phần sử dụng kết tất nghiên cứu in vitro nguyên liệu sinh học từ người nghiên cứu dược động học, dược lực học tương quan dược động học/dược lực học để nêu lên đặc tính dược động học, dược lực học tương quan dược động học/dược lực học chế phẩm Cần có bàn luận kết nghiên cứu liên quan đến thay đổi đối tượng nghiên cứu đối tượng nghiên cứu, ảnh hưởng tới tương quan dược động học Phần (thường trình bày dạng văn bảng biểu), cần trình bày tất liệu qua nghiên cứu liên quan tới nội dung: Các nghiên cứu chuyển hoá thuốc in vitro, tương tác thuốc-thuốc in vitro ảnh hưởng đến lâm sàng chúng Các nghiên cứu dược động học người, bao gồm ước lượng tốt thông số chuẩn nguồn gốc biến thiên Cần tập trung vào chứng hỗ trợ liều dùng việc cá nhân hóa liều dùng dân số bệnh nhân mục tiêu dân số bệnh nhân đặc biệt như: người già, trẻ em, người suy giảm chức gan thận So sánh dược động học dùng liều đơn liều lặp lại Phân tích trị số dược động học dân số, ví dụ phân tích kết dựa việc lấy mẫu rải rác qua nghiên cứu để làm rõ biến thiên thay đổi cá thể dược động học dược lực học hoạt chất Sự tương quan đáp ứng-liều lượng đáp ứng-nồng độ Phần cần nhấn mạnh chứng làm sở cho việc lựa chọn liều khoảng cách liều thử nghiệm lâm sàng quan trọng Ngồi ra, thơng tin làm sở cho hướng dẫn liều sử dụng đề nghị nêu nhãn nên bàn luận mục 3.4 Những điểm không quán sở liệu dược động học, dược lực học nghiên cứu nguyên liệu sinh học từ người 2.4 Các nghiên cứu đặc biệt Phần nên bao gồm nghiên cứu cung cấp số liệu liên quan đặc biệt đến loại chế phẩm thuốc đặc biệt Đối với nghiên cứu gây đáp ứng miễn dịch nghiên cứu khác liên quan đến liệu dược động học, dược lực học, tính an tồn và/hoặc hiệu thuốc, cần đưa lý giải tóm tắt mối tương quan Tất tác dụng quan sát ảnh hưởng đến dược động học, dược lực học, tính an toàn và/hoặc 10 10 Bảng 4.2 Các đặc điểm nhân học bệnh nhân nghiên cứu có đối chứng Ngày kết thúc nghiên cứu Nhóm điều trị Thuốc nghiên cứu Giả dược N= N= Tuổi Trung bình ± độ lệch chuẩn Giới hạn Nhóm 75 Giới Nữ Nam Chủng tộc Châu Người da đen Người da trắng Các chủng tộc khác Các yếu tố khác 33 33 Thuốc đối chứng có hoạt tính N= Bảng 4.3 Tần suất biến cố ngoại ý qua tổng hợp liệu từ nghiên cứu có đối chứng với giả dược đối chứng với thuốc có hoạt tính Hệ quan/ Thuốc nghiên cứu Giả dược Chất đối Chất đối chứng có hoạt tính biến cố ngoại ý chứng có hoạt tính Tất liều 10mg 20mg 20mg 50mg 100mg n= 1685 n= 968 n=717 n= 425 n=653 n=334 n= 546 Tổng thể Chóng mặt Tim mạch Hạ HA đứng Tiêu hóa Táo bón 34 34 Bảng 4.4 Tần suất biến cố ngoại ý nghiên cứu Tần suất biến cố ngoại ý nhóm điều trị báo cáo Hệ quan/ Nghiên cứu 95-0403 Nghiên cứu 96-0011 Nghiên cứu97-0007 biến cố ngoại ý Thuốc x Thuốc x Giả dược Thuốc x Giả Thuốc x Thuốc y 60mg bid 30mg bid N=100 60mg bid dược 60mg bid 100mg qd N=104 N=102 N=500 n= 495 N=200 N=200 Tổng thể Chóng mặt Tim mạch Hạ HA đứng Tiêu hóa Táo bón 35 35 Nghiên cứu 98-0102s Thuốc x 60mg bid N=800 Bảng 4.5 Đối tượng rút khỏi nghiên cứu1: Nghiên cứu có đối chứng Ngày kết thúc nghiên cứu: Nghiên cứu Tổng số bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu Nghiên cứu Thuốc X XXX Nghiên cứu AAA Giả dược Thuốc X Chất đối chứng A Thuốc X Chất đối chứng B Thuốc X Chất đối chứng C Nghiên cứu BBB Nghiên cứu CCC Tổng số Nữ/ nam Tuổi >65 N (%) N (%)/N (%) N (%) Chủng tộc (xác định nhóm) /// N (%)/N (%)/N (%) Lý rút khỏi nghiên cứu Biến cố Không hiệu Các lý ngoại ý khác N (%) N (%) N (%) Số lượng bệnh nhân đưa vào liệu hiệu N (%) Tất NC Ghi chú: Dữ liệu đối tượng rút khỏi nghiên cứu chia nhóm theo liều dùng thấy hữu ích Đối tượng rút khỏi nghiên cứu tất đối tượng nghiên cứu tuyển vào nghiên cứu khơng hồn tất đợt điều trị theo kế hoạch (kể đối tượng ngưng thuốc chuyển sang trị liệu khác sớm dự kiến và/hoặc không theo dõi 36 36 Bảng 4.6 Danh sách bệnh nhân tử vong Trị liệu: thuốc nghiên cứu NC/ Trung Mã số Tuối Giới nguồn tâm bệnh khác1 nhân Ngày kết thúc nghiên cứu Thời gian sử Chẩn đoán Nguyên nhân tử dụng thuốc vong (ngày) Các thuốc sử dụng khác Các bệnh lý khác Vị trị mô tả chi tiết PM= tử vong ghi nhận sau đưa thuốc thị trường Danh sách nên bao gồm tất bệnh nhân tử vong thử nghiêm lâm sàng ghi nhận từ nguồn khác thông tin sau đưa thuốc thị truờng Đối với hồ sơ điện tử cần cung cấp đường kết nối vào tường thuật tóm tắt tử vong tài liệu khác biến cố Cần có thích cuối trang mô tả nguyên tắc đưa trường hợp tử vong vào bảng, ví dụ tất trường hợp tử vong xảy trình sử dụng thuốc 30 ngày sau ngưng thuốc bao gồm trường hợp tử vong xảy trễ biến cố ngoại ý xuất trình sử dụng thuốc vòng 30 ngày q trình theo dõi Các ngun tắc khác thích hợp Cũng cần cung cấp bảng danh sách bệnh nhân sử dụng giả duợc thuốc đối chứng có hoạt tính 37 37 Phần D Bảng danh sách tất nghiên cứu lâm sàng Cần trình bày bảng liệt kê tất nghiên cứu lâm sàng thông tin liên quan Đối với nghiên cứu, bảng liệt kê thường trình bày thơng tin xác định bảng hướng dẫn Có thể thêm thơng tin khác vào bảng sở đăng ký thấy hữu ích Trình tự liệt kê nghiên cứu nên theo trình tự mơ tả phần E: Báo Cáo Nghiên Cứu Lâm Sàng 38 38 Bảng Danh sách nghiên cứu lâm sàng Loại nghiên cứu Mã số nghiên cứu Vị trí báo cáo nghiên cứu Mục tiêu nghiên cứu NC khả dụng sinh học 001 Vol 3, phần Sinh khả 1.1, trang dụng tuyệt 183 đối: IV so với viên nén Thiết kế nghiên cứu kiểu kiểm chứng Sản phẩm Số lượng nghiên đối tượng cứu; phác nghiên cứu đồ liều; đường dùng Thiết kế Viên nén, 20 chéo (cross- 50mg, liều over) đơn, uống, 10mg IV NC tương đương sinh học NC dược động học NC dược lực học NC hiệu 39 39 Người khỏe mạnh chẩn đoán bệnh nhân Thời gian điều trị Người khỏe Liều đơn mạnh Tình trạng nghiên cứu; loại báo cáo NC hồn tất; báo cáo tóm tắt Phần E Báo cáo nghiên cứu lâm sàng Mở Đầu Đối với nước thành viên ASEAN, báo cáo nghiên cứu phần khơng quy định sản phẩm chứa hoạt chất (NCE), sản phẩm cơng nghệ sinh học sản phẩm có thay đổi lớn sản phẩm gốc đăng ký cấp phép lưu hành nước tham khảo Do đó, quan quản lý yêu cầu báo cáo nghiên cứu cụ thể u cầu nộp tài liệu cần thiết Hướng dẫn ICH E3 có dẫn bố cục báo cáo nghiên cứu lâm sàng, liệu lâm sàng khác tài liệu tham khảo hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN (ACTD) cho đăng ký dược phẩm dùng cho người Trong trường hợp này, sở đăng ký nộp hồ sơ phần A,B,C,D F Bố cục báo cáo lâm sàng thông tin liên quan A B C Mục lục báo cáo nghiên cứu lâm sàng Bảng liệt kê tất nghiên cứu lâm sàng Báo cáo nghiên cứu lâm sàng Báo cáo nghiên cứu sinh dược học 1.1 Báo cáo nghiên cứu sinh khả dụng (BA) 1.2 Báo cáo nghiên cứu so sánh sinh khả dụng (BA) tương đương sinh học (BE) 1.3 Báo cáo nghiên cứu tương quan in vitro - in vivo 1.4 Báo cáo phương pháp phân tích sinh học phân tích sử dụng cho nghiên cứu người Báo cáo nghiên cứu liên quan đến dược động học (PK) sử dụng nguyên liệu sinh học từ người 2.1 Các báo cáo nghiên cứu gắn kết với protein huyết tương 2.2 Các báo cáo nghiên cứu chuyển hoá gan tương tác thuốc 2.3 Các báo cáo nghiên cứu sử dụng nguyên liệu sinh học từ người khác Báo cáo nghiên cứu dược động học (PK) người 3.1 Các báo cáo nghiên cứu PK dung nạp ban đầu người khoẻ mạnh 3.2 Các báo cáo nghiên cứu PK dung nạp ban đầu bệnh nhân 3.3 Các báo cáo nghiên cứu PK dân số Các báo cáo nghiên cứu dược lực học (PD) người 4.1 Các báo cáo nghiên cứu PD PK/PD người khoẻ mạnh 4.2 Các báo cáo nghiên cứu PD PK/PD bệnh nhân Các báo cáo nghiên cứu hiệu tính an tồn 5.1 Báo cáo nghiên cứu lâm sàng có đối chứng liên quan đến định đề nghị 5.2 Báo cáo nghiên cứu lâm sàng khơng có đối chứng 5.3 Báo cáo phân tích liệu từ nhiều nghiên cứu, bao gồm tất phân tích tích hợp thức (formal integrated analysis), phân tích gộp (meta-analysis) phân tích bắc cầu (bridging analysis) 5.4 Các báo cáo nghiên cứu lâm sàng khác Báo cáo kinh nghiệm sau đưa thuốc thị trường Mẫu báo cáo liệu danh sách bệnh nhân Hướng Dẫn Về Bố Cục Các Báo Cáo Nghiên Cứu Lâm Sàng Và Các Thơng Tin Có Liên Quan Hướng dẫn khuyến nghị cách bố cục cụ thể để trình bày báo cáo nghiên cứu lâm sàng thơng tin có liên quan nhằm đơn giản hố việc chuẩn bị thẩm định hồ sơ tài liệu đảm bảo chúng đầy đủ Vị trí báo cáo phải xác định mục tiêu chủ yếu 40 40 nghiên cứu Mỗi báo cáo nghiên cứu nên xuất phần Nếu nghiên cứu có nhiều mục tiêu, cần nêu tham chiếu chéo phần khác Cần có lời giải ví dụ "khơng áp dụng" "khơng có nghiên cứu" khơng có báo cáo thơng tin cho phần hay mục A Mục lục báo cáo nghiên cứu Cần có mục lục cho tất báo cáo nghiên cứu B Bảng liệt kê tất nghiên cứu lâm sàng Cần có bảng liệt kê tất nghiên cứu lâm sàng thơng tin có liên quan Với nghiên cứu, bảng liệt kê thường nêu thông tin xác định bảng hướng dẫn Những thơng tin khác đưa vào bảng sở đăng ký thấy hữu ích Trình tự báo cáo liệt kê cần thực theo trình tự nêu phần C Nếu trình bày theo thứ tự khác cần có thích giải thích phần giới thiệu bảng C Các báo cáo nghiên cứu lâm sàng Các báo nghiên cứu sinh dược học Các nghiên cứu sinh khả dụng (BA) đánh giá tỷ lệ mức độ phóng thích hoạt chất từ sản phẩm thuốc Các nghiên cứu so sánh sinh khả dụng tương đương sinh học dùng tiêu chí dược động học, dược lực học, lâm sàng tiêu chí hồ tan in vitro, nghiên cứu đơn liều hay đa liều Nếu mục tiêu chủ yếu nghiên cứu đánh giá dược động học thuốc, bao gồm thông tin sinh khả dụng báo cáo nghiên cứu nên trình bày mục 3.1 nêu tham chiếu phần 1.1 và/hoặc 1.2 1.1 Các báo cáo nghiên cứu sinh khả dụng Các báo cáo nghiên cứu sinh khả dụng phần cần bao gồm: 1/ nghiên cứu so sánh độ phóng thích dược chất tỷ lệ dược chất tuần hoàn toàn thân dạng bào chế rắn dùng đường uống, có mặt tuần hồn tồn thân dược chất dùng đường tiêm tĩnh mạch dạng bào chế lỏng dùng đường uống, 2/ nghiên cứu tỷ lệ thành phần thuốc 3/ nghiên cứu tác động thức ăn 1.2 Các báo cáo nghiên cứu so sánh sinh khả dụng tương đương sinh học Các nghiên cứu phần so sánh tỷ lệ mức độ phóng thích dược chất từ sản phẩm thuốc tương tự (ví dụ viên nén so với viên nén, viên nén so với viên nang) Các nghiên cứu so sánh sinh khả dụng tương đương sinh học bao gồm so sánh giữa: 1) sản phẩm thuốc dùng nghiên cứu lâm sàng đánh giá hiệu thuốc sản phẩm thuốc dự kiến đưa thị trường, 2) sản phẩm thuốc dùng nghiên cứu lâm sàng đánh giá hiệu thuốc sản phẩm thuốc sử dụng lô nghiên cứu độ ổn định 3) sản phẩm thuốc tương tự nhà sản xuất khác 1.3 Các báo cáo nghiên cứu tương quan in vitro-in vivo Cần trình bày nghiên cứu độ hoà tan in vitro cung cấp thông tin sinh khả dụng, kể nghiên cứu nhằm đánh giá tương quan liệu in vitro với liệu in vivo mục 1.3 Các báo cáo thử nghiệm hoà tan in vitro dùng để kiểm tra chất lượng lô sản phẩm và/hoặc để xuất lơ trình bày phần hồ sơ chất lượng ACTD 1.4 Các báo cáo phương pháp phân tích sinh học phân tích dùng nghiên cứu người Thường nên cung cấp phương pháp phân tích sinh học và/hoặc phân tích sử dụng nghiên cứu sinh dược học nghiên cứu độ hoà tan in vitro báo 41 41 cáo nghiên cứu riêng rẻ Khi phương pháp sử dụng nhiều nghiên cứu, nên trình bày lần phương pháp kết thẩm định phương pháp mục 1.4 đưa tham chiếu vào báo cáo nghiên cứu thích hợp Các báo cáo nghiên cứu liên quan đến sinh dược học sử dụng nguyên liệu sinh học từ người Nguyên liệu sinh học từ người thuật ngữ dùng để protein, tế bào, mơ mẫu sinh học khác có nguồn gốc từ người dùng nghiên cứu in vitro ex vivo nhằm đánh giá đặc tính dược động học dược chất Ví dụ tế bào kết tràng người nuôi cấy dùng để đánh giá khả thấm qua màng sinh học trình vận chuyển, albumin người dùng để đánh giá gắn kết với protein huyết tương Đặc biệt quan trọng việc sử dụng nguyên liệu sinh học từ người tế bào gan và/hoặc vi lạp thể (microsome) gan để nghiên cứu đường chuyển hoá đánh giá tương tác thuốc q trình chuyển hố Các nghiên cứu có sử dụng nguyên liệu sinh học từ người để đánh giá đặc tính khác (ví dụ độ vơ trùng hay dược lực học) khơng nên trình bày phần báo cáo nghiên cứu lâm sàng, mà nên trình bày phần nghiên cứu tiền lâm sàng (Phần III) 2.1 Các báo cáo nghiên cứu gắn kết với protein huyết tương Cần cung cấp báo cáo nghiên cứu gắn kết với protein ex vivo phần Cần cung cấp liệu gắn kết với protein từ nghiên cứu PK máu và/ huyết tương mục 2.2 Các báo cáo nghiên cứu chuyển hoá gan tương tác thuốc Các báo cáo nghiên cứu chuyển hoá gan tương tác thuốc chuyển hoá sử dụng mơ gan cần trình bày phần 2.3 Các nghiên cứu sử dụng nguyên liệu sinh học từ người khác Trong phần cần trình bày báo cáo nghiên cứu sử dụng nguyên liệu sinh học từ người khác Các báo cáo nghiên cứu dược động học (PK) người Việc đánh giá PK thuốc người khoẻ mạnh và/hoặc bệnh nhân coi quan trọng việc thiết kế chiến lược xác định liều lượng bước chuẩn liều, tiên đoán tác động thuốc dùng đồng thời, việc diễn giải khác biệt dược lực học quan sát Những đánh giá nên gồm mô tả vận mệnh thuốc thể theo thời gian, tập trung vào việc xác định nồng độ tối đa huyết tương (nồng độ đỉnh), diện tích đường cong, thải, tích luỹ thuốc chưa chuyển hố chất chuyển hố nó, đặc biệt chất chuyển hố có hoạt tính dược lý Các nghiên cứu PK cần có báo cáo trình bày mục 3.1 3.2, nhìn chung thiết kế để: (1) đo lường nồng độ thuốc chất chuyển hoá huyết tương theo thời gian, (2) đo lường nồng độ thuốc chất chuyển hoá nước tiểu phân phép đo lường cần thiết có ích, /hoặc (3) đo lường gắn kết cuả thuốc chất chuyển hoá với hồng cầu protein Đơi khi, nghiên cứu PK bao gồm phép đo lường phân bố thuốc mô khác, quan khác dịch khác thể (như hoạt dịch dịch não tủy), kết nghiên cứu phân bố mô cần đưa vào mục 3.1 đến 3.2, thích hợp Những nghiên cứu cần xác định đặc tính PK thuốc cung cấp thông tin hấp thu, phân bố, chuyển hoá thải trừ thuốc chất chuyển hoá người khoẻ mạnh và/hoặc bệnh nhân Cần đặc biệt quan tâm đến nghiên cứu cân khối lượng thay đổi PK liên quan đến liều lượng (ví dụ xác định tỷ lệ liều lượng) thời gian (ví dụ cảm ứng men hình thành kháng thể) nên đưa vào mục 3.1 3.2 Ngồi việc mơ 42 42 tả PK trung bình bệnh nhân người tình nguyện khoẻ mạnh, nghiên cứu PK cần mơ tả khoảng biến thiên cá thể 3.1 Các báo cáo nghiên cứu PK dung nạp ban đầu người khoẻ mạnh Các báo cáo nghiên cứu PK dung nạp ban đầu người khoẻ mạnh nên đưa vào phần 3.2 Các báo cáo nghiên cứu PK dung nạp ban đầu bệnh nhân Các báo cáo nghiên cứu PK dung nạp ban đầu bệnh nhân nên đưa vào phần 3.3 Các báo cáo nghiên cứu PK dân số Các báo cáo nghiên cứu PK dân số dựa mẫu rãi rác thu qua thử nghiệm lâm sàng, kể thử nghiệm đánh giá hiệu tính an tồn cần đưa vào phần Các báo cáo nghiên cứu dược lực học (PD) người Các báo cáo nghiên cứu có mục tiêu chủ yếu xác định tác dụng dược lực học sản phẩm thuốc người nên trình bày phần Tuy nhiên, báo cáo nghiên cứu với mục tiêu chủ yếu xác lập hiệu thu thập liệu an tồn nên trình bày mục Phần nên trình bày báo cáo 1) nghiên cứu đặc tính dược lý biết cho có liên quan đến tác dụng lâm sàng mong đợi (các dấu hiệu sinh học), 2) nghiên cứu ngắn hạn tác dụng lâm sàng chính, 3) nghiên cứu dược lực học đặc tính khác không liên quan đến tác dụng lâm sàng mong đợi Vì mối quan hệ định lượng tác dụng dược lý với liều dùng và/hoặc nồng độ thuốc chất chuyển hoá huyết tương thường quan tâm, thông tin dược lực học thường đựơc thu thập nghiên cứu đáp ứng với liều dùng, với thông tin nồng độ thuốc nghiên cứu dược động học (các nghiên cứu đáp ứng- nồng độ nghiên cứu dược động học/dược lực học) Mối quan hệ tác dụng dược động học dược lực học khơng thu từ nghiên cứu kiểm sốt chặt chẽ thường đánh giá phương pháp thích hợp dùng làm cho sở cho việc thiết kế nghiên cứu liều- đáp ứng, số trường hợp dùng để diễn giải khác nồng độ nhóm dân số Các nghiên cứu xác định liều lượng, dược lực học và/hoặc dược động–dược lực học tiến hành người khoẻ mạnh và/hoặc bệnh nhân, kết hợp nghiên cứu đánh giá tính an toàn hiệu định lâm sàng Các báo cáo nghiên cứu xác định liều lượng, dược lực học và/hoặc dược động- dựơc lực học tiến hành người khoẻ mạnh nên trình bày mục 4.1, báo cáo nghiên cứu tiến hành bệnh nhân nên trình bày mục 4.2 Trong số trường hợp, thông tin dược lực học ngắn hạn, xác định liều và/hoặc dược động- dược lực học có từ nghiên cứu dược lực học tiến hành bệnh nhân cung cấp số liệu đóng góp vào việc đánh giá hiệu quả, chúng cho thấy tác dụng dấu hiệu thay chấp nhận (ví dụ: huyết áp) tiêu chí lợi ích lâm sàng (ví dụ: giảm đau) Tương tự vậy, nghiên cứu dược lực học bao gồm thơng tin an tồn lâm sàng quan trọng Khi nghiên cứu dùng làm phần minh họa cho hiệu tính an tồn, chúng coi nghiên cứu hiệu tính an tồn nên trình bày mục 5, mục 4.1 mạnh 43 Các báo cáo nghiên cứu dược lực học dược động/dược lực học người khoẻ 43 Các nghiên cứu dược lực học và/hoặc dược động/dược lực học có mục đích phi điều trị người khoẻ mạnh cần trình bày phần 4.2 Các báo cáo nghiên cứu dược lực học dựơc động/dược lực học bệnh nhân Các báo cáo nghiên cứu dược lực học dược đông/dược lực học bệnh nhân cần trình bày phần Các báo cáo nghiên cứu hiệu tính an tồn Phần nên có báo cáo tất nghiên cứu lâm sàng hiệu và/hoặc tính an tồn tiến hành với thuốc, thực sở tài trợ hay có cách đó, bao gồm tất nghiên cứu hoàn thành nghiên cứu tiến hành thuốc cho định đề nghị không đề nghị phê duyệt Báo cáo nghiên cứu cần cung cấp chi tiết thích hợp với nghiên cứu nêu rõ vai trò chúng Hướng dẫn ICH E3 mô tả nội dung báo cáo nghiên cứu đầy đủ để đưa chứng tính an tồn hiệu Có thể cung cấp báo cáo tóm tắt cho số nghiên cứu (xem ICH E3 hướng dẫn riêng nước) Trong mục 5, nghiên cứu nên bố cục theo thiết kế (có đối chứng, khơng có đối chứng) số nghiên cứu có đối chứng trình bày theo dạng đối chứng Trong phần, nghiên cứu nên phân nhóm nhỏ theo loại nghiên cứu có báo cáo đầy đủ báo cáo tóm tắt (ICH E3), nghiên cứu có báo cáo đầy đủ trình bày trước Các báo cáo cơng bố mà khơng có có giới hạn liệu bổ sung cho báo cáo sở tài trợ nên trình bày cuối phần Trong trường hợp hồ sơ nộp xin đăng ký nhiều định, báo cáo phải bố cục gồm nhiều mục riêng cho định Trong trường hợp đó, nghiên cứu hiệu lâm sàng liên quan đến định đăng ký, nên trình bày tiểu mục thích hợp mục 5; nghiên cứu hiệu lâm sàng liên quan đến nhiều định báo cáo nghiên cứu nên đưa vào mục phù hợp nêu tham chiếu cần mục khác, ví dụ mục 5A , mục 5B 5.1 Các báo cáo nghiên cứu lâm sàng có đối chứng liên quan đến định đăng ký Các báo cáo nghiên cứu lâm sàng có đối chứng cần xắp xếp theo dạng đối chứng: o Đối chứng với giả dược (placebo) (có thể bao gồm nhóm chứng khác, ví dụ nhóm so sánh dùng thuốc có hoạt lực liều dùng khác) o Đối chứng với nhóm khơng điều trị o Liều-đáp ứng (khơng dùng placebo) o Chất đối chứng có hoạt tính (khơng dùng placebo) o Đối chứng với nghiên cứu khác (đã thực hiện), có điều trị hay khơng Trong dạng đối chứng, để thích hợp với việc đánh giá tác dụng thuốc, nghiên cứu cần bố cục theo thời gian điều trị Các nghiên cứu định khác định đăng ký, có hỗ trợ cho hiệu cách dùng dự kiến nên trình bày mục 5.1 Một nghiên cứu dược lực học đóng góp chứng hiệu nên đưa vào mục 5.1 Thứ tự mà nghiên cứu tiến hành khơng liên quan đến việc trình bày chúng Vì thế, thử nghiệm có đối chứng với placebo dù giai đoạn nghiên cứu nên trình bày mục 5.1 Các nghiên cứu tính an tồn có đối chứng kể nghiên cứu điều kiện khơng liên quan đến mục đích việc xin đăng ký, phải báo cáo mục 5.1 5.2 Các báo cáo nghiên cứu lâm sàng khơng có đối chứng Các báo cáo nghiên cứu nghiên cứu lâm sàng khơng có đối chứng (ví dụ báo cáo từ nghiên cứu an toàn mở) cần đưa vào phần Nó bao gồm nghiên cứu điều kiện không liên quan đến mục đích xin phép lưu hành 44 44 5.3 Các báo cáo phân tích liệu có từ nhiều nghiên cứu Nhiều vấn đề lâm sàng hồ sơ đăng ký đề cập đến việc phân tích liệu có từ nhiều nghiên cứu Kết việc phân tích nhìn chung tóm tắt tài liệu tóm tắt lâm sàng, việc mơ tả trình bày chi tiết kết phân tích lại coi quan trọng giúp cho việc diễn giải kết phân tích Khi phân tích gồm q nhiều chi tiết khơng thể tóm lược vào tài liệu tóm tắt, chúng cần phải trình bày báo cáo riêng Những báo cáo cần trình bày mục 5.3 Ví dụ báo cáo phần gồm: báo cáo phân tích gộp (meta-analysis) thức phân tích thăm dò hiệu diện rộng nhằm xác định ước đoán tổng thể mức hiệu tất bệnh nhân và/hoặc nhóm dân số đặc biệt, báo cáo phân tích tích hợp (integrated analysis) tính an tồn đánh giá yếu tố ví dụ sở liệu tính an tồn đầy đủ hay chưa, ước đốn tỷ lệ biến cố ngoại ý, độ an toàn thay đổi, ví dụ thay đổi liều dùng, nhân học, thuốc dùng đồng thời 5.4 Các báo cáo nghiên cứu lâm sàng khác Phần bao gồm: - Các báo cáo phân tích tạm thời nghiên cứu liên quan đến định đăng ký - Các báo cáo từ nghiên cứu có đối chứng tính an tồn chưa trình bày phần khác - Các báo cáo nghiên cứu có khơng có đối chứng không liên quan đến định đăng ký - Các báo cáo công bố kinh nghiệm lâm sàng sản phẩm thuốc mà chưa đưa vào mục 5.1 Tuy nhiên, tài liệu khoa học có giá trị quan trọng việc minh họa chứng minh hiệu quả, chúng cần phải trình bày phần 5.1 - Các báo cáo nghiên cứu tiến hành Báo cáo kinh nghiệm sau đưa thuốc thị trường Đối với sản phẩm lưu hành, mục cần trình bày báo cáo tóm tắt kinh nghiệm thu thập trình lưu hành thuốc (kể ghi nhận đáng ý an toàn) Mẫu báo cáo liệu danh sách liệu bệnh nhân Các mẫu báo cáo liệu danh sách liệu bệnh nhân mô tả phụ lục 16.3 16.4 hướng dẫn báo cáo nghiên cứu lâm sàng ICH nộp phải để phần này, theo thứ tự báo cáo nghiên cứu lâm sàng dẫn theo nghiên cứu 45 45 Bảng Danh sách nghiên cứu lâm sàng Loại nghiên cứu Mả số nghiên cứu Vị trí báo cáo nghiên cứu Mục tiêu nghiên cứu NC sinh khả dụng (BA) 001 Vol 3, phần Sinh khả 1.1, trang dụng tuyệt 183 đối: IV so với viên nén Thiết kế nghiên cứu kiểu đối chứng Sản phẩm Số lượng nghiên đối tượng cứu; phác nghiên cứu đồ liều; đường dùng Thiết kế Viên nén, 20 chéo (cross- 50mg, liều over) đơn, uống, 10mg IV NC tương đương sinh học (BE) NC dược động học (PK) NC dược lực học (PD) NC hiệu 46 46 Người khỏe mạnh chẩn đoán bệnh nhân Thời gian điều trị Người khỏe Liều đơn mạnh Tình trạng nghiên cứu; loại báo cáo NC hồn tất; báo cáo tóm tắt Phần F: Danh Mục Các Tài Liệu Tham Khảo Chủ Yừu Phần cần trình bày danh mục tài liệu tham khảo, bao gồm báo quan trọng công bố, biên họp thức hướng dẫn hay thông báo quản lý khác Trong bao gồm tất tài liệu tham khảo trích dẫn phần tổng quan lâm sàng tài liệu tham khảo trích dẫn phần tóm tắt lâm sàng hay báo cáo kỹ thuật có phần báo cáo nghiên cứu lâm sàng Điểm cuối cần lưu ý phải có chụp tài liệu tham khảo để trình nộp có yêu cầu 47 47