Index of wp-content uploads 2017 08

HƯỚNG DẪN CỦA ASEAN THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC MỤC LỤC GIỚI THIỆU CÁC KHÁI NIỆM 2.1 Tương đương bào chế (pharmaceutical equivalence) 2.2 Thế phẩm bào chế (pharmaceutical alternatives) 2.3 Sinh khả dụng (bioavailability = BA = SKD) 2.4 Tương đương sinh học (bioequivalence = BE = TĐSH) 2.5 Dược phẩm tương đồng (esentially similar products) 2.6.Tương đương trị liệu (therapeutic equivalence) THIẾT KẾ VÀ THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU 3.1 Thiết kế nghiên cứu 3.2 Người tình nguyện 3.2.1 Lựa chọn người tình nguyện 3.2.2 Tiêu chuẩn hóa nghiên cứu 3.2.3 Sử dụng bệnh nhân 3.2.4 Kiểu hình có tính di truyền 3.3 Các trường hợp đặc biệt nghiên cứu 3.4 Phân tích hóa học 3.5 Thuốc thử thuốc đối chiếu 3.6 Phân tích liệu 3.6.1 Phân tích thống kê 3.6.2 Khoảng chấp nhận thông số dược động học 3.6.3 Xử lý sai lệch so với kế hoạch nghiên cứu 3.6.4 Ghi tương đương sinh học cá thể dân số 3.7 Độ hòa tan in vitro bổ sung cho nghiên cứu tương đương sinh học 3.8 Báo cáo kêt ÁP DỤNG CHO DƯỢC PHẨM CHỨA DƯỢC CHẤT MỚI 4.1 Sinh khả dụng 4.2 Tương đương sinh học ÁP DỤNG CHO DƯỢC PHẨM CHỨA DƯỢC CHẤT ĐƯỢC PHÉP DÙNG LÀM THUỐC 5.1 Nghiên cứu TĐSH 5.1.1 Những dạng thuốc uống phóng thích nhanh có tác dụng tòan thân 5.1.2 Dung dịch uống 5.1.3 Dạng phóng thích nhanh khơng dùng uống có tác dụng tòan thân 5.1.4 Dạng thuốc phóng thích biến đổi dạng hấp thu qua da 5.1.5 Các chế phẩm phối hợp với tỷ lệ cố định 5.1.6 Dung dịch tiêm 5.1.7 Các loại khí 5.1.8 Sản phẩm dùng chỗ 5.2 Thử nghiệm độ hòa tan in vitro 5.3 Trường hợp có thay đổi 5.4 Tỷ lệ liều dạng thuốc uống phóng thích nhanh 5.5 Sinh khả dụng vượt trội (Suprabioavailability) GIỚI THIỆU Để tạo tác động trị liệu tối ưu, dược chất phải đưa tới nơi tác động với nồng độ có hiệu lực trì khoảng thời gian mong muốn Để dự đốn xác hiệu trị liệu thuốc, cần xác định đặc tính hiệu dạng bào chế chứa dược chất Trong khứ, tai biến xảy điều trị liên quan tới khác biệt sinh khả dụng (đó trường hợp digoxin, phenytoin, primidon) chứng cho thấy cần thiết phải xác định hiệu cuả dạng thuốc việc chuyển giao dược chất từ dạng bào chế tới tuần hoàn chung tới nơi tác động Do đó, sinh khả dụng dược chất dạng thuốc cần phải xác định rõ tái tạo Đặc biệt trường hợp chế phẩm chứa dược chất sử dụng thay cho thuốc phát minh Trong trường hợp đó, sản phẩm phải tạo hiệu trị liệu giống lâm sàng Nói chung, đánh giá điều nghiên cứu lâm sàng khó khăn phức tạp So sánh hiệu trị liệu dược phẩm chứa loại dược chất cách để đánh giá khả thay thuốc phát minh thuốc tương đồng khác Người ta cho rằng, đối tượng, nồng độ thuốc huyết tương khơng khác nhau, nồng độ nơi tác động sẻ tương tự cho hiệu tương tự nhau, liệu dược động học thay kết trị liệu dùng để thiết lập tương đương: tương đương sinh học Mục tiêu hướng dẫn xác định, chế phẩm tác dụng toàn thân, cần nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học thiết lập yêu cầu thiết kế, thực đánh giá nghiên cứu Đồng thời, xem xét dự kiến khả sử dụng nghiên cứu in vitro thay cho nghiên cứu in vivo mà phải dựa vào thông số dược động học Hướng dẫn nên sử dụng với tham khảo thêm hướng dẫn khác quy định tương lai ASEAN, EU ICH, đặc biệt về: - Nghiên cứu dược động học người - Các dạng thuốc uống phóng thích biến đổi dạng hấp thu qua da: phần I (Đánh giá dược động học lâm sàng) - Các dạng thuốc uống phóng thích biến đổi dạng hấp thu qua da: phần II (chất lượng) - Nghiên cứu dược chất bất đối - Các chế phẩm phối hợp với tỷ lệ cố định - Những yêu cầu lâm sàng cho chế phẩm tác dụng chỗ, dùng chỗ có chứa thành phần biết - Nghiên cứu tương tác thuốc - Nghiên cứu phát triển dạng bào chế - Hướng dẫn thẩm định qui trình sản xuất theo ASEAN (Process Validation Guidelines) - Sản xuất dạng thuốc (Manufacture of the Finished Dosage Form) - Hướng dẫn thẩm định phương pháp phân tích ASEAN (ASEAN Analytical Validation Guidelines) - Bố cục nội dung báo cáo nghiên cứu lâm sàng - Structure and Content of Clinical Study Reports (ICH topic E3) - Thực hành lâm sàng tốt (GCP): Good Clinical Practice: Consolidated Guideline (ICH topic E6) - Xem xét tổng quát cho thử nghiệm lâm sàng - General Considerations for Clinical Trials (ICH topic E8) - Nguyên tắc thống kê thử nghiệm lâm sàng - Statistical Principles for Clinical Trials (ICH topic E9) - Lựa chọn nhóm đối chứng thử nghiệm lâm sàng - Choice of Control Group in Clinical Trials (ICH topic El 0) - Tài liệu kỹ thuật chung Asean - ASEAN Common Technical Document - Dược phẩm đa nguồn gốc (thuốc generic): Hướng dẫn yêu cầu đăng ký để thiết lập khả thay lẫn (WHO) – Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on registration Requirements to establish Interchangeability (WHO) Với dược phẩm không nhằm hấp thu vào tuần hồn chung, khơng thể áp dụng phương pháp đánh giá sinh khả dụng tồn thân thơng thường Trong trường hợp này, xác định sẵn sàng chỗ, cần đo lường có tính định lượng phản ánh có mặt hoạt chất nơi tác động phương pháp lựa chọn đặc biệt (xem mục 5.1.8) Trong trường hợp này, trường hợp khác, cần phải có phương pháp thay dùng phương pháp đánh giá hiệu dược lực Ngồi ra, có u cầu đặc biệt loại sản phẩm khác nhau, ngoaị lệ hợp lý đề cập Hướng dẫn không áp dụng cho sản phẩm sinh học CÁC KHÁI NIỆM 2.1 Tương đương bào chế (pharmaceutical equivalence): dược phẩm coi tương đương bào chế thuốc chứa lượng loại dược chất dạng bào chế đạt mức tiêu chuẩn giống tương đương Tương đương bào chế khơng đủ để bảo đảm TĐSH, khác biệt tá dược và/ qui trình sản xuất làm cho độ hòa tan/ hấp thu khác (nhanh hay chậm hơn) 2.2 Thế phẩm bào chế (pharmaceutical alternatives): Những chế phẩm coi phẩm bào chế chứa nhóm có hoạt tính giống khác dạng hố học (base, muối hay ester ) khác dạng thuốc hay hàm lượng 2.3 Sinh khả dụng (bioavailability = BA = SKD): đặc tính biểu thị tốc độ mức độ hấp thu dược chất nhóm có tác dụng vào tuần hồn chung sẵn sàng nơi tác động Trong phần lớn trường hợp dược chất có tác dụng tồn thân, thêm định nghĩa thực tiễn lưu ý đến thực tế dược chất tuần hoàn chung trao đổi với dược chất nơi tác động Sinh khả dụng hiểu mức độ tốc độ dược chất nhóm có tác dụng dược chất chuyển giao từ dạng thuốc sẵn có tuần hòan chung Cần phân biệt “sinh khả dụng tuyệt đối” dạng bào chế so sánh với sinh khả dụng xem 100% thuốc tiêm tĩnh mạch (ví dụ dung dịch uống so với thuốc tiêm tĩnh mạch), “sinh khả dụng tương đối” so với dạng khác đường dùng khác đường dùng đường tiêm tĩnh mạch (ví dụ viên nén so với dung dịch dùng uống) 2.4 Tương đương sinh học (bioequivalence = BE = TĐSH): hai dược phẩm TĐSH chúng chế phẩm tương đương bào chế phẩm bào chế có SKD tương tự sau dùng liều thuốc Với mức sinh khả dụng tương tự hiệu trị liệu cuả chúng (bao gồm hiệu lực an toàn) giống Thay cho nghiên cứu SKD truyền thống dùng phương pháp đo thông số dược động để đánh giá TĐSH, loại nghiên cứu khác thực hiện, ví dụ nghiên cứu lâm sàng hiệu dược lực người, nghiên cứu dùng mơ hình động vật nghiên cứu in vitro phương pháp chứng minh phù hợp và/hoặc thẩm định 2.5 Thuốc tương đồng (thuốc phiên bản): chế phẩm tương đồng so với dược phẩm gốc thoả mãn tiêu chuẩn có số lượng loại dược chất thành phần, dạng bào chế tương đương sinh học trừ có chứng khoa học chứng tỏ khác với sản phẩm gốc tính an toàn hiệu Mở rộng hơn, người ta cho với chế phẩm phóng thích tức nhanh, khái niệm tương đồng áp dụng cho dạng thuốc uống khác (viên nén nang) có chứa dược chất Nhu cầu nghiên cứu sinh khả dụng so sánh để chứng tỏ tương đương sinh học xác định mục 5.1 Nguyên nhân khác chế phẩm tương đồng sử dụng tá dược phương pháp bào chế khác nhau, hệ gây ảnh hưởng đến độ an toàn hiệu qủa chế phẩm Nghiên cứu TĐSH phương cách chấp nhận rộng rãi để chứng tỏ khác khơng có ảnh hưởng đến tính chế phẩm mặt tốc độ mức độ hấp thu dạng thuốc phóng thích tức Các tá dược mong muốn khơng có ảnh hưởng sử dụng an toàn chúng đảm bảo khuyến cáo thích hợp ghi nhãn khơng gây ảnh hưởng đến q trình phóng thích hấp thu dược chất Một chế phẩm tương đồng dùng thay cho chế phẩm phát minh Một chế phẩm phát minh thuốc lưu hành với đầy đủ tài liệu, bao gồm tài liệu hóa học, sinh học, dược học, độc tính – dược lý liệu lâm sàng Một chế phẩm đối chứng phải chế phẩm phát minh (xem phần 3.5) Nếu thuốc phát minh khơng sẵn có thị trường nước nghiên cứu, dùng thuốc tương đương phê duyệt thay 2.6 Tương đương trị liệu (therapeutic equivalence): Một dược phẩm coi tương đương trị liệu với chế phẩm khác chứa dược chất nhóm có tác dụng trị liệu giống lâm sàng, thể hiệu lực độ an toàn giống chế phẩm phạm vi hiệu lực độ an tồn cơng nhận Trên thực tế, nói chung xác định TĐSH phương pháp thích hợp để chứng minh tương đương trị liệu cuả dược phẩm tương đương bào chế phẩm bào chế với điều kiện chứa tá dược thơng thường khơng ảnh hưởng đến độ an tồn hiệu lực, đáp ứng yêu cầu ghi nhãn tá dược Tuy nhiên, số trường hợp mức độ hấp thu tương tự tốc độ hấp thu khác nhau, sản phẩm coi tương đương trị liệu khác khơng liên quan tới điều trị Khi cần thiết, thực NC lâm sàng để chứng minh khác tốc độ hấp thu không liên quan đến tác dụng điều trị THIẾT KẾ VÀ THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU Các phần đưa yêu cầu thiết kế thực nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học Giả thiết người nghiên cứu có hiểu biết lý thuyết dược động học đặc biệt nghiên cứu sinh khả dụng Thiết kế nghiên cứu phải dựa kiến thức hợp lý dược lực học và/ dược động học dược chất nghiên cứu Để có sở dược động học cho nghiên cứu này, cần tham khảo tài liệu khuyến cáo “Nghiên cứu dược động học người” Thiết kế thực nghiên cứu nên tuân theo qui định ICH/ EU Thực hành lâm sàng tốt (GCP), phải thông qua Hội đồng Đạo đức Nghiên cứu phải tôn trọng quan tâm đặc biệt đến quyền tham dự, an tồn lợi ích cho tất người tình nguyện (NTN) Một nghiên cứu tương đương sinh học nghiên cứu sinh khả dụng so sánh thiết kế để thiết lập sư tương đương cuả thuốc thử thuốc đối chứng Các phần chủ yếu áp dụng cho nghiên cứu tương đương sinh học Vì nghiên cứu sinh khả dụng chất so sánh, nên hướng dẫn với điều chỉnh cần thiết cho phù hợp với mục tiêu nghiên cứu cụ thể áp dụng cho loại nghiên cứu Khi cần thiết, hướng dẫn đặc biệt nghiên cứu sinh khả dụng cung cấp Có thể sử dụng phương pháp luận nghiên cứu tương đương sinh học để đánh giá khác thông số dược động học nghiên cứu dược động học tương tác thuốc - thuốc thuốc - thức ăn để đánh giá khác chủng tộc người Trong trường hợp nên theo hướng dẫn có liên quan, việc lựa chọn người tình nguyện, thiết kế phân tích thống kê nên thay đổi cho phù hợp 3.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu nên thiết kế cho phân biệt ảnh hưởng công thức thuốc với ảnh hưởng khác Nếu cần so sánh chế phẩm, thiết kế chéo, trình tự, giai đoạn xem lựa chọn tốt Tuy nhiên, số trường hợp định, với điều kiện nghiên cứu phương pháp phân tích thống kê phù hợp, khoa học, thực thiết kế song song dược chất có thời gian bán thải dài thiết kế lặp lại phân bố dược chất có độ biến thiên cao Nói chung, cần thực nghiên cứu liều đơn đủ, số trường hợp cần nghiên cứu trạng thái ổn định (steady – state) - Có thể u cầu, ví dụ trường hợp: o Dược động học phụ thuộc liều thời gian; o Một vài chế phẩm phóng thích biến đổi (bổ sung cho nghiên cứu liều đơn) - Có thể xem xét: o Nếu xác định nồng độ thuốc huyết tương sau dùng liều đơn độ nhạy phương pháp không đáp ứng; o Nếu nồng độ thuốc huyết tương cá thể dễ biến thiên không ổn định làm hạn chế khả đánh giá tương đương sinh học nghiên cứu cỡ liều đơn biến thiên giảm trạng thái ổn định Trong nghiên cứu trạng thái ổn định thế, cách dùng thuốc nên theo chế độ liều thường dùng khuyến cáo Số người tình nguyện yêu cầu xác định dựa vào: a) biến thiên sai số liên quan tới tính chất ước tính từ thí nghiệm thăm dò (pilot), từ nghiên cứu trước tài liệu công bố, b) Mức ý nghĩa thống kê mong muốn, c) Độ lệch mong muốn so với thuốc đối chứng phù hợp với tương đương sinh học (delta, tức phần trăm sai khác so với 100%) d) Hiệu lực thống kê yêu cầu Các tiêu chuẩn lâm sàng phân tích áp dụng ảnh hưởng tới số người tình nguyện xác định thống kê Tuy nhiên, nói chung số lượng tối thiểu người tình nguyện khơng nên nhỏ 12, trừ thuyết minh hợp lý Giai đoạn rửa giải (thời gian nghỉ giai đoạn - washout) Thời gian thời kỳ dùng thuốc phải đủ dài để liều dùng thời kỳ trước thải loại hết trước dùng liều sau (thời gian đủ để thải loại hết) Trong nghiên cứu trạng thái ổn định, thời gian thải loại liều cuối dùng trước chồng lên q trình tích lũy (build – up) liều thứ 2, miễn thời kỳ tích lũy đủ dài (ít dài gấp lần thời gian bán thải) Lấy mẫu Thời điểm khoảng thời gian lấy mẫu phải lập cho ước lượng Cmax bao phủ đường cong nồng độ thuốc huyết tương theo thời gian đủ để ước lượng xác mức độ hấp thu Nói chung, điều đạt giá trị AUC tính từ số liệu đo 80% giá trị AUC ngoại suy tới vơ Nếu cần phải ước tính xác thời gian bán thải, cần lấy - mẫu đoạn logarit tuyến tính pha thải trừ Với hầu hết thuốc, 12-18 mẫu đủ, ví dụ điểm lúc thời gian 0, điểm trước Cmax, 4-5 điểm xung quanh C max, 7-8 điểm pha thải trừ Tuy nhiên, thời gian bán thải thuốc nguyên thủy hoạt chất dài, nên lấy mẫu máu 72 Để nghiên cứu sinh khả dụng trạng thái ổn định biết có khác liều buổi sáng tối đêm, (có nghĩa biết nhịp thời gian ngày có ảnh hưởng tới sinh khả dụng), nên lấy mẫu theo chu kỳ trọn 24 Với thuốc có thời gian bán thải dài, ước tính sinh khả dụng tương đối cách sử dụng phần AUC khoảng thời gian lấy mẫu thuyết minh hợp lý Trong trường hợp thời gian lấy mẫu nên đủ để đảm bảo so sánh trình hấp thu 3.2 Người tình nguyện 3.2.1 Lựa chọn người tình nguyện Người tình nguyện nghiên cứu tương đương sinh học chọn cho hạn chế đến mức tối thiểu biến thiên cho phép phát khác biệt dược phẩm Do đó, người tình nguyện khỏe mạnh thường chọn cho nghiên cứu Các tiêu chuẩn chấp nhận loại bỏ phải nêu rõ ràng đề cương Người tình nguyện thuộc hai giới, nhiên nên lưu ý tới rủi ro phụ nữ có tiềm mang thai trường hợp cụ thể Nói chung, nên chọn người tình nguyện độ tuổi từ 18-55, có khả viết cam kết cân nặng khoảng trung bình tính theo bảng giá trị BMI chấp nhận 18-30 Thông thường số BMI cho người châu Á 18 - 25 Người tình nguyện cần kiểm tra lâm sàng, xem xét tiền sử bệnh, xét nghiệm toàn diện Tùy thuộc vào nhóm điều trị thơng tin an tồn thuốc, phải thực kiểm tra y tế đặc biệt trước, sau hoàn thành nghiên cứu Tốt chọn người tình nguyện khơng hút thuốc khơng có tiền sử nghiện rượu ma túy Nếu tuyển người nghiện thuốc trung bình (dưới 10 điếu thuốc/1 ngày), nên ghi rõ người có nghiện thuốc nên có bàn luận kết nghiên cứu 3.2.2 Tiêu chuẩn hóa nghiên cứu Điều kiện thử nghiệm nên tiêu chuẩn hóa để giảm tối thiểu khác biệt tất yếu tố liên quan trừ yếu tố thuộc mẫu thuốc thử nghiệm Vì thế, chế độ ăn, đồ uống hoạt động thể lực cần tiêu chuẩn hóa Người tình nguyện phải nhịn đói đêm trước dùng thuốc Nếu có khuyến cáo đặc biệt liên quan sử dụng thực phẩm tương tác với thực phẩm nghiên cứu phải thiết kế cách phù hợp Thời gian ăn ngày nên xác định rõ thể tích nước uống nên định (ít 150ml), lượng nước uống ảnh hưởng nhiều tới việc vận chuyển dạng thuốc uống qua dày Tất bữa ăn đồ uống sau dùng thuốc nên tiêu chuẩn hóa thực đơn thời gian dùng suốt thời kỳ lấy mẫu Trước pha nghiên cứu, (1) người tình nguyện uống nước theo nhu cầu, khơng uống vòng tiếng trước sau uống thuốc; (2) uống nước ấm nước hoa sau dùng thuốc tiếng; (3) bữa ăn tiêu chuẩn giai đoạn nghiên cứu dùng không sớm sau dùng thuốc Liều thử nghiệm đơn vị tương ứng với hàm lượng cao đưa thị trường liều thường dùng lâm sàng Trường hợp định lượng nồng độ huyết tương thấp, dùng liều cao không vượt mức liều tối đa ghi nhãn Tuy nhiên, tác dụng phụ lớn nhiều nguy cơ, phép dùng mức liều thấp Người tình nguyện khơng nên uống thuốc khác khoảng thời gian phù hợp trước nghiên cứu, nên kiêng loại thức ăn đồ uống có ảnh hưởng tới tuần hồn, tiêu hóa, chức gan, thận (ví dụ thức uống có cồn có chứa xanthine loại nước hoa ) Khi sinh khả dụng dược chất từ chế phẩm phụ thuộc vào thời gian vận chuyển qua đường tiêu hóa lưu lượng máu khu vực, cần tiêu chuẩn hóa hành động hoạt động thể lực NTN 3.2.3 Sử dụng bệnh nhân Nếu dược chất nghiên cứu biết có tác dụng phụ tác dụng dược lý có nguy coi khơng an tồn cho người tình nguyện khỏe mạnh, nên nghiên cứu bệnh nhân với thận trọng giám sát phù hợp Trong trường hợp người nghiên cứu phải nêu rõ lý thay 3.2.4 Kiểu hình có tính di truyền Nên xem xét kiểu hình và/ kiểu gen người tình nguyện nghiên cứu khảo sát sâu sinh khả dụng tất nghiên cứu dùng thiết kế song song Có thể lưu ý nghiên cứu chéo (ví dụ tương đương sinh học, tỷ lệ liều, nghiên cứu tương tác thức ăn v…v…) an toàn lý dược động học Nếu thuốc biết tùy thuộc vào đa hình thái có tính di truyền, nghiên cứu thực với nhóm người tình nguyện có kiểu hình kiểu gen có hình thái phù hợp 3.3 Các trường hợp đặc biệt nghiên cứu Trong hầu hết trường hợp, đánh sinh khả dụng tương đương sinh học dựa xác định nồng độ hợp chất nguyên thủy (thuốc mẹ) Tuy nhiên, đơi phải xác định chất chuyển hóa có hoạt tính khơng có hoạt tính thay cho việc xác định thuốc nguyên thủy, việc xác định chất chuyển hóa đánh giá mức độ thuốc hấp thu dễ dàng Ví dụ nồng độ dược chất mẫu dịch sinh học q thấp khơng thể đo xác (khó khăn chủ yếu phương pháp phân tích, sản phẩm không bền dịch sinh học thời gian bán thải thuốc nguyên thủy ngắn), hệ làm tăng đáng kể mức biến thiên Đánh giá tương đương sinh học dựa chất chuyển hóa cần thuyết minh trường hợp, nên ý mục đích nghiên cứu tương đương sinh học nhằm so sánh hiệu thuốc thử thuốc đối chứng thể sống (in vivo) Đặc biệt, chất chuyển hóa đóng góp đáng kể vào hoạt tính dược chất hệ thống dược động học khơng tuyến tính, cần phải đo nồng độ thuốc nguyên thủy lẫn chất chuyển hóa có hoạt tính huyết tương đánh giá riêng loại Trong nghiên cứu sinh khả dụng, hình dạng diện tích đường cong nồng độ thuốc huyết tương theo thời gian thường sử dụng nhiều để xác định mức độ tốc độ hấp thu Có thể sử dụng số liệu tiết qua nước tiểu để đánh giá mức độ hấp thu thuốc trường hợp thuốc tiết chủ yếu qua thận, phải thuyết minh hợp lý dùng để đánh giá tốc độ hấp thu Thời điểm khoảng cách lấy mẫu chọn cho số liệu nồng độ theo thời gian xác định đủ để ước lượng thơng số liên quan Từ số liệu gốc, tính tốn thông số sinh khả dụng theo yêu cầu, như: AUCt, AUC∞, Cmax, tmax, Aet, Ae∞ , thông số khác (Phụ lục 1) Phương pháp để tính giá trị AUC nên xác định Để cung cấp thêm thơng tin, xác định t ½ MRT Trong nghiên cứu trạng thái ổn định, nên xác định AUCτ, Cmax, Cmin độ dao động Trong nghiên cứu tương đương sinh học AUC t phản ánh mức độ hấp thu đáng tin cậy Không khuyến cáo ước lượng thông số dựa mơ hình ngăn Nếu so sánh hiệu ứng dược lực, đo lường phải thực khoảng thời gian chi tiết đủ để đánh giá, giá trị ban đầu giai đoạn phải so sánh đường biểu diễn tác dụng theo thời gian phải mức thấp đáp ứng sinh lý tối đa 10 Tính đặc hiệu, độ xác tính lặp lại phương pháp đảm bảo phù hợp Nếu tương quan liều - đáp ứng khơng tuyến tính, cần ý xem xét việc hiệu chỉnh đường (mức bản) phân tích liệu 3.4 Phân tích hóa học Phần phân tích mẫu dịch sinh học thử nghiệm tương đương sinh học nên tiến hành dựa theo nguyên tắc ứng dụng thực hành phòng thí nghiệm tốt (GLP) (GLP OECD, tiêu chuẩn GLP WHO hay ISO/ IEC 17025/ 1999) Các phương pháp phân tích sinh học dùng để xác định dược chất và/hoặc chất chuyển hoá huyết tương, huyết thanh, máu nước tiểu dịch thích hợp khác phải đủ đặc hiệu, thẩm định đầy đủ có hồ sơ để cung cấp kết đáng tin cậy Mục đích việc thẩm định phương pháp để đánh giá mức độ tin cậy phương pháp dùng xác định nồng độ chất cần phân tích dịch sinh học định Các đặc tính phương pháp phân tích sinh học cần thiết để đảm bảo chấp nhận hiệu độ tin cậy kết nghiên cứu là: (1) ổn định dung dịch chuẩn gốc chất phân tích dịch sinh học điều kiện tiến hành trình bảo quản, (2) tính đặc hiệu, (3) xác, (4) độ (5) giới hạn định lượng (6) hàm đáp ứng Việc thẩm định chấp nhận phương pháp phân tích sinh học nên bao gồm giai đoạn riêng biệt: (1) giai đoạn trước nghiên cứu, xác định phép định lượng đáp ứng tính chất nêu (2) giai đoạn nghiên cứu áp dụng phương pháp phân tích dịch sinh học thẩm định để phân tích thực mẫu từ nghiên cứu sinh học để khẳng định độ ổn định, xác Cần phải thiết lập đường chuẩn cho lần phân tích lơ (mỗi ngày) xác định nồng độ chất cần phân tích mẫu thử dựa đường chuẩn Nên phân tích số mẫu kiểm tra (quality control – QC) chuẩn bị riêng đồng thời với mẫu thử theo qui trình, xen kẽ vào thời điểm dựa tổng số mẫu thử cần phân tích cho lơ Bên cạnh đó, cần phải thẩm định phương pháp xử lý giữ mẫu sinh học Tất qui trình cần thực theo SOP xây dựng Các quy trình có liên quan công thức dùng để thẩm định phương pháp phân tích sinh học nên đệ trình thảo luận Bất thay đổi phương pháp phân tích dịch sinh học trước q trình phân tích mẫu nghiên cứu cần phải thẩm định lại đầy đủ; nên báo cáo lại tất thay đổi giải thích rõ mục tiêu việc thẩm định lại Theo yêu cầu hướng dẫn “Nghiên cứu hoạt chất bất đối” (Investigation of Chiral Active Substances), nghiên cứu tương đương sinh học phục vụ cho cấp phép thuốc tương đồng có chứa hoạt chất bất đối nên dựa phương pháp phân tích sinh học chất đối quang (enantiomer) trừ (1) chế phẩm chứa dạng đồng phân hình học bền vững; (2) chế phẩm chứa dạng racemic đồng phân hình học có dược động học tuyến tính 11 3.5 Thuốc thử nghiệm thuốc đối chứng Trong đánh giá thuốc generic, thuốc thử nghiệm thường so sánh với dạng bào chế tương ứng thuốc phát minh (thuốc đối chứng) (xem phần 2.5) Thuốc đối chứng người nghiên cứu lựa chọn quan có thẩm quyền chấp thuận Thuốc thử dùng nghiên cứu TĐSH phải sản xuất theo quy định GMP Nên báo cáo kết kiểm tra lô thuốc thử Trong trường hợp dạng thuốc rắn dùng đường uống có tác dụng tồn thân, thuốc thử thường lấy từ lơ 1/10 qui mô sản xuất 100.000 đơn vị (tùy theo giá trị lớn hơn), xác định theo qui định khác Qui trình sản xuất lơ có sản phẩm dùng để thử phải đảm bảo khả thi với qui mô công nghiệp; trường hợp lô sản xuất nhỏ 100.000 đơn vị, yêu cầu lô sản xuất theo qui mô thực tế (full production batch) Nếu sản phẩm dự định cho qui mô lớn hơn, cần phải thẩm định đầy đủ Mẫu lô sản xuất theo qui mô đầy đủ cần so sánh với mẫu lơ thuốc đem thử, phải có biểu đồ hòa tan in vitro tương tự nhau, áp dụng điều kiện thử độ hòa tan thích hợp (xem phụ lục II) Nhà tài trợ nghiên cứu phải lưu đủ số lượng mẫu thuốc dùng nghiên cứu thêm năm sau hết tuổi thọ đăng ký năm sau hoàn nghiệm phê duyệt, tùy theo thời gian lâu để thử lại quan có thẩm quyền yêu cầu Trong thử nghiệm tương đương sinh học, thuốc thử thuốc đối chứng phải đóng gói riêng cho người tình nguyện Cần có biện pháp để việc dùng thuốc thử thuốc đối chứng cho người tình nguyện dễ dàng, ví dụ ghi nhãn có khía để xé 3.6 Phân tích liệu Mối quan tâm đánh giá tương đương sinh học định lượng khác sinh khả dụng thuốc thử thuốc đối chứng để chứng tỏ khơng có khác biệt quan trọng lâm sàng 3.6.1 Phân tích thống kê Phương pháp thống kê cho thử nghiệm sinh khả dụng tương đối (ví dụ tương đương sinh học) xác định khoảng tin cậy 90% tỷ lệ giá trị trung bình thuốc thử/ thuốc đối chứng, với thơng số cần quan tâm Phương pháp tương ứng với phương pháp hai test phía (two one-sided test) với giả thuyết Không không tương đương sinh học mức có ý nghĩa 5% Phân tích thống kê (ví dụ ANOVA) nên xem xét nguồn biến thiên cho có ảnh hưởng đến biến số đáp ứng Hiệu trình tự có ý nghĩa thống kê nên xử lý thích hợp 12 Các thơng số dược động học tính từ giá trị nồng độ đo được, ví dụ AUC, Cmax nên phân tích ANOVA Nên chuyển liệu sang logarit trước tính tốn thống kê Nếu tính thống kê giá trị Tmax theo phương pháp không tham số áp dụng với số liệu không chuyển đổi sang logarit Với tất thông số dược động học quan tâm, khoảng tin cậy 90% dùng để so sánh thuốc, cần đưa thêm giá trị thống kê trung bình, giá trị tối thiểu giá trị tối đa 3.6.2 Khoảng chấp nhận thông số dược động học Các thông số dược động học cần phải xác định, qui trình thử nghiệm khoảng chấp nhận phải nêu trước đề cương Trong nghiên cứu xác định tương đương sinh học trung bình, khoảng chấp nhận cho thơng số sau: Tỷ lệ AUC: Khoảng tin cậy 90% cho giá trị sinh khả dụng tương đối nên khoảng 0,80-1,25 Trong trường hợp đặc biệt thuốc có khoảng điều trị hẹp, khoảng chấp nhận phải hẹp Trong mốt số trường hợp, chấp nhận khoảng lớn dựa thuyết minh có sở lâm sàng Tỷ lệ Cmax: Khoảng tin cậy 90% cho giá trị sinh khả dụng tương đối nên khoảng 0,80-1,25 Trong trường hợp đặc biệt thuốc có khoảng điều trị hẹp, khoảng chấp nhận phải nhỏ Trong số trường hợp cụ thể chấp nhận khoảng lớn Khoảng nên định rõ, ví dụ 0,75-1,33 cần giải thích rõ đặc biệt an toàn hiệu lực trường hợp bệnh nhân thay đổi loại thuốc Các thông số khác: Đánh giá thống kê giá trị tmax có ý nghĩa có thơng tin điều trị lâm sàng thuốc giải phóng nhanh tác động hay dấu hiệu có liên quan tới hiệu phụ Khoảng tin cậy 90% Tmax theo phép tính phi tham số nghiên cứu sinh khả dụng tương đối nên khoảng xác định có ý nghĩa lâm sàng Các thông số dược động học khác (xem 3.3.) so sánh liên quan tới sinh khả dụng (ví dụ Cmin, độ dao động, t1/2, vv.) xem xét tương tự với thông số AUC, Cmax tmax, dùng liệu có không chuyển đổi logarit, tương ứng 3.6.3 Xử lý sai lệch so với kế hoạch nghiên cứu Nên hoạch định phương pháp phân tích đề cương Đề cương nên nêu rõ phương pháp xử lý trường hợp rút lui đánh giá trường hợp bất thường không thuyết phục mặt sinh học Sự loại bõ bất thường sau thử nghiệm thường không chấp nhận Nếu khơng có lý đủ thuyết phục lỗi kỹ thuật loại bỏ trường hợp bất thường khơng chấp nhận Nên phân tích trường hợp có lẫn trường hợp loại bõ liệu ảnh hưởng lên kết cuối nên bàn luận Cần có giải thích dược động học y học quan sát bất thường 13 3.6.4 Ghi tương đương sinh học cá thể quần thể Cho tới nay, hầu hết nghiên cứu tương đương sinh học thiết kế để đánh giá tương đương sinh học trung bình Kinh nghiệm nghiên cứu tương đương sinh học cá thể quần thể hạn chế Do vậy, khơng có khuyến cáo đặc biệt vấn đề 3.7 Độ hòa tan in vitro bổ sung cho nghiên cứu tương đương sinh học Nên báo cáo kết thử nghiệm độ hòa tan in vitro thu lô thuốc thử nghiệm thuốc đối chứng dùng nghiên cứu tương đương sinh học Kết nên báo cáo dạng biểu đồ phần trăm lượng hòa tan theo thời gian Tiêu chuẩn thử độ hòa tan in vitro chế phẩm nên xây dựng dựa kết độ hòa tan lơ thuốc thử nghiệm có tương đương sinh học với thuốc đối chứng dự tính tương tự với độ tan thuốc đối chứng (xem phụ lục 11) Với thuốc giải phóng tức thời, đặc tính hòa tan thuốc nghiên cứu không tương tự với thuốc đối chứng liệu in vivo chấp nhận được, phương pháp thử hòa tan nên đánh giá lại tối ưu hóa Trong trường hợp khơng có phương pháp thử thích hợp xây dựng phản ánh tương đương sinh học in vivo, thiết lập tiêu chuẩn hòa tan khác cho thuốc nghiên cứu 3.8 Báo cáo kêt Báo cáo nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học phải có đầy đủ tài liệu theo đề cương, thực đánh giá tuân theo nguyên tắc GCP hướng dẫn liên quan EU ICH E3 Theo hướng dẫn này, tính xác thực tồn báo cáo xác nhận chữ ký nghiên cứu viên Người nghiên cứu chịu trách nhiệm nên ký vào phần tương ứng, cần thiết Nên ghi rõ tên chức danh nghiên cứu viên chịu trách nhiệm, nơi tiến hành nghiên cứu thời gian thực Nên cung cấp tên số lô thuốc dùng nghiên cứu thành phần, tiêu chuẩn sản phẩm kết so sánh độ hòa tan Hơn nữa, người đăng ký nên đệ trình cam kết mẫu thuốc thử dùng nghiên cứu giống chế phẩm thuốc đệ trình để xin cấp phép thị trường Tất kết phải trình bày rõ ràng nên có liệu người tình nguyện rút lui Phải có hồ sơ đầy đủ trường hợp người tình nguyện rút lui Phương pháp dùng để xác định thông số dược động học từ liệu gốc cần xác định Phải báo cáo liệu dùng để tính AUC Nếu sử dụng mơ hình dược động học để đánh giá thơng số sử dụng phần mềm tính tốn, cần phải thuyết minh rõ Việc xóa liệu phải thuyết minh Tất liệu người tình nguyện nên cung cấp đường cong nồng độ thuốc huyết tương theo thời gian cá thể phải trình bày theo 14 thang đường thẳng/ đường thẳng log/đường thẳng Báo cáo phân tích nên bao gồm kết cho tất mẫu chuẩn mẫu kiểm tra (QC) Nên đưa vào báo cáo số sắc ký đồ đại diện số liệu gốc khác bao quát khoảng nồng độ cho tất mẫu chuẩn mẫu QC mẫu huyết tương NTN Báo cáo thẩm định phương pháp phân tích cần đệ trình Báo cáo phân tích thống kê phải đủ chi tiết để tính tốn lại, ví dụ phép ngẫu nhiên, liệu NTN, giá trị thông số dược động học người tình nguyện, tính thống kê cho thuốc giai đoạn Phân tích ANOVA chi tiết và/ phân tích khơng tham số, ước tính điểm khoảng tin cậy tương ứng kể phương pháp đánh giá nên nêu rõ ÁP DỤNG ĐỐI VỚI CÁC DƯỢC PHẨM CÓ CHỨA HOẠT CHẤT MỚI 4.1 Sinh khả dụng Khi dược chất sử dụng với tác dụng toàn thân, cần phải xác định đặc tính dược động học bao gồm việc xác định khả sẵn sàng tuần hoàn chung dược chất từ dạng bào chế dự kiến so với dùng đường tiêm tĩnh mạch Nếu khơng thể xác định (VD lý kỹ thuật an tòan), nên xác định sinh khả dụng tương đối so với hỗn dịch dung dịch uống thích hợp Nếu thuốc tiền dược, nên dùng dung dịch đối chứng dạng tiêm tĩnh mạch 4.2 Tương đương sinh học Trong trình phát triển sản phẩm, nghiên cứu TĐSH cần thiết nghiên cứu bắc cầu (1) công thức thử lâm sàng giai đoạn sớm công thức mới, (2) công thức thử lâm sàng, đặc biệt cơng thức dùng nghiên cứu tìm liều, với chế phẩm đưa thị trường; (3) so sánh khác tùy vào tình hình Những nghiên cứu miễn khơng khác biệt hiệu in vivo thuyết minh thỏa đáng dựa số liệu in vitro (xem phần 5.1.1 5.2) ÁP DỤNG CHO CHẾ PHẨM CHỨA DƯỢC CHẤT ĐÃ ĐƯỢC DÙNG LÀM THUỐC 5.1 Nghiên cứu TĐSH Nghiên cứu TĐSH in vivo cần thiết có nguy khác sinh khả dụng dẫn đến khơng tương đương trị liệu Loại nghiên cứu thực thay đổi tùy loại sản phẩm, sau: 5.1.1 Những dạng thuốc uống giải phóng nhanh có tác dụng tòan thân Phần liên quan tới dạng thuốc viên nén, viên nang hỗn dịch uống xem xét tiêu chí theo nguyên tắc cuả hệ thống phân loại sinh dược, độ tan cao, tính thấm cao dược chất, tốc độ hòa tan cao chế phẩm Những tiêu chí với trường hợp khoảng điều trị không tới hạn xem xét đầu tiên; vậy, đặc tính sau phải xem xét kỹ để thuyết minh 15 yêu cầu xin miễn thử TĐSH in vivo Khi đó, phải cung cấp đủ số liệu để thuyết minh miễn thử TĐSH a, Những đặc tính liên quan tới dược chất: - Nguy phản ứng có hại khơng đạt hiệu điều trị: Nguy tùy thuộc vào yêu cầu thận trọng đặc biệt tính xác liều dùng dược chất, cần có nồng độ tới hạn thuốc huyết tương - Nguy khơng TĐSH: có chứng số dược chất đặc biệt có vấn đề sinh khả dụng khơng TĐSH - Độ tan: Nói chung, dược chất tan cao nước, sản phẩm miễn thử TĐSH, trừ xem xét đặc tính khác thấy miễn thử dẫn đến nguy cao Khi đa hình cỡ tiểu phân yếu tố định tốc độ hòa tan, cần đặc biệt ý Một dược chất coi tan cao nước lượng dược chất tương ứng với hàm lượng cao dạng giải phóng nhanh hòa tan 250 ml số dung dịch đệm có pH từ – 37 oC (thường dùng pH khoảng 1,0 ; 4,6 6,8) - Đặc tính dược động học: Sự hấp thu hoàn toàn tuyến tính chứng tỏ dược chất có tính thấm cao, nên dạng thuốc giải phóng nhanh chứa nhóm dược chất ảnh hưởng tới sinh khả dụng thuốc b, Những tính chất liên quan tới chế phẩm thuốc: - Độ hòa tan nhanh: trường hợp miễn thử TĐSH, liệu in vitro phải chứng tỏ biểu đồ hòa tan thuốc thử tương tự với thuốc đối chứng ba dung dịch đệm có pH khoảng – 37 oC (thường dùng pH 1,0; 4,6 6,8) Tuy nhiên, trường hợp 85% dược chất hòa tan vòng 15 phút, biểu đồ hòa tan chấp nhận tương tự - Tá dược: Những tá dược thông thường dùng cơng thức chế phẩm thường khơng có tương tác, ảnh hưởng tới dược động học dược chất Trường hợp dùng tá dược biết với số lượng nhiều có tá dược mới, cần phải trình thêm tài liệu bổ sung - Bào chế: Phương pháp bào chế thành phẩm liên quan tới đặc tính hóa lý quan trọng dược chất (như dạng thù hình, kích thước tiểu phân) phải nêu rõ ghi hồ sơ phát triển dược phẩm 5.1.2 Dung dịch uống Nếu chế phẩm sử dụng dạng dung dịch nước để uống có chứa dược chất có nồng độ với dung dịch chế phẩm phép lưu hành, khơng u cầu thử TĐSH, cần chứng minh tá dược có thành phần khơng ảnh hưởng tới vận chuyển thuốc qua đường tiêu hóa, hấp thu độ ổn định dược chất thể Trong trường hợp có yêu cầu xác định sinh khả dụng tương đối dung dịch uống thử so với dạng uống phóng thích tức thời, trừ thuyết minh xin miễn thử 16 5.1.3 Dạng giải phóng nhanh khơng dùng đường uống có tác dụng tòan thân Nói chung, cần phải thử TĐSH 5.1.4 Các dạng thuốc hấp thu qua da dạng phóng thích biến đổi Thử TĐSH theo hướng dẫn qui định 5.1.5 Các chế phẩm phối hợp với tỷ lệ cố định Những chế phẩm phối hợp nói chung đánh giá SKD TĐSH dược chất (trường hợp phối hợp mới) dạng phối hợp có Các tiêu mục 5.1.1 áp dụng với chất Nghiên cứu dạng phối hợp cần phải thiết kế cho phát khả tương tác dược động học thuốc – thuốc 5.1.6 Dung dịch tiêm Không cần thử TĐSH cho dung dịch thuốc nước dùng đường tiêm tĩnh mạch có chứa dược chất nồng độ với chế phẩm phép lưu hành Trường hợp dùng đường tiêm khác, tiêm bắp tiêm da, sản phẩm loại dung dịch (nước dầu), có chứa nồng độ dược chất, có tá dược loại tá dược tương đương chế phẩm phép lưu hành khơng u cầu thử TĐSH 5.1.7 Các loại khí Khơng yêu cầu thử TĐSH cho dạng thuốc dạng dùng để hít 5.1.8 Sản phẩm dùng chỗ a, Tác động chỗ: Với sản phẩm dùng chỗ (sau uống, nhỏ mũi, hít, nhỏ mắt, bơi da, dùng đường trực tràng, âm đạo vv) dự định khơng có hấp thu tồn thân khơng thể đánh giá TĐSH dựa phương pháp đo nồng độ thuốc máu nguyên tắc dùng phương pháp nghiên cứu lâm sàng so sánh đánh giá dược lực học Nếu không thực phải thuyết minh (xem Hướng dẫn riêng) Nếu thuốc nhằm tác động chỗ hấp thu tồn thân, dược phẩm có nguy gây phản ứng phụ tòan thân, cần xác định lượng thuốc hấp thu vào tuần hoàn chung b, Tác dụng toàn thân: Khi sản phẩm dùng chỗ có tác dụng tồn thân, ln ln phải thử TĐSH 5.2 Độ hòa tan in vitro Ln ln u cầu thử nghiệm độ hòa tan Thử độ hòa tan in vitro sở để đánh giá yêu cầu miễn thử TĐSH dựa tiêu chuẩn nêu phần 5.1 Thử độ hòa tan phải tuân theo hướng dẫn ghi Phụ lục II 17 5.3 Trường hợp có thay đổi Nếu chế phẩm bào chế lại sở công thức duyệt NSX thay đổi phương pháp bào chế theo cách xem có ảnh hưởng đến SKD dạng thuốc, cần thiết phải thử TĐSH trừ thuyết minh Mọi thuyết minh nên dựa xem xét chung, phần 5.1.1 sở tương quan in vitro – in vivo chấp nhận thiết lập Trong trường hợp sinh khả dụng chế phẩm xác định có biến đổi, tương quan in vitro – in vivo thiết lập chấp nhận được, miễn thử TĐSH in vivo tốc độ hòa tan chế phẩm tương tự với tốc độ hoà tan thuốc duyệt điều kiện thử nghiệm dùng xác định tương quan (xem phụ lục II) Tất trường hợp khác, yêu cầu thử TĐSH Khi có thay đổi với thuốc phát minh, thuốc đối chứng dùng nghiên cứu TĐSH độ hồ tan thường sản xuất theo cơng thức, phương pháp bào chế, đóng gói hành duyệt chế phẩm sản xuất theo dây chuyền với thay đổi đề nghị thử so với chế phẩm đối chứng Khi có thay đổi thuốc tương đồng, thuốc đối chứng dùng thử TĐSH phải thuốc phát minh 5.4 Tỷ lệ liều dạng thuốc uống giải phóng nhanh Nếu thuốc đăng ký có nhiều hàm lượng khác nhau, chấp nhận thử TĐSH với hàm lượng Tuy nhiên, chọn hàm lượng để thử cần phải xem xét dựa sở dược động học, độ an tồn khả phân tích Ngồi ra, phải có đủ điều kiện sau: - Thuốc phải sản xuất NSX với qui trình bào chế - Lượng thuốc vào thể phải tuyến tính khoảng liều điều trị (nếu khơng vậy, dùng hàm lượng có độ nhạy lớn để nhận khác chế phẩm) - Các thành phần công thức bào chế thuốc có hàm lượng khác phải giống nhau, trừ lượng chất màu chất thơm - Tỷ lệ lượng dược chất tá dược phải nhau, trường hợp chế phẩm có chứa lượng dược chất (dưới 5%), tỷ lệ lượng tá dược phải tương tự - Biểu đồ hòa tan điều kiện thử độ hòa tan hàm lượng khác phải tương tự với biểu đồ hòa tan hàm lượng dùng thử TĐSH Nếu hàm lượng (trong khoảng liều duyệt) áp dụng sở thuốc duyệt đáp ứng điều kiện nêu, khơng cần thử TĐSH 18 5.5 Sinh khả dụng vượt trội (Suprabioavailability) Nếu xác định thuốc thử có sinh khả dụng cao hơn, có nghĩa có mức độ hấp thu lớn sản phẩm đối chứng, nên xem xét bào chế lại hàm lượng thấp Trong trường hợp này, phát triển sở sinh dược nên báo cáo cần đệ trình nghiên cứu SKD so sánh cuối thuốc bào chế lại với thuốc cũ duyệt Trong trường hợp không bào chế lại, liều dùng khuyến cáo cho sản phẩm có SKD vượt trội phải dựa vào nghiên cứu lâm sàng Một thuốc không chấp nhận tương đương trị liệu với thuốc chứng có Nếu phép lưu hành, chế phẩm coi dược phẩm Để tránh nhầm lẫn cho thầy thuốc bệnh nhân, người ta khuyên tên chế phẩm có SKD vượt trội phải thay đổi cho có khả chống nhầm lẫn với thuốc cũ duyệt Không thể ghi nhãn chế phẩm có SKD vượt trội tương đồng (xem phần 2.5) với thuốc phát minh/ thuốc so sánh =============== 19 PHỤ LỤC I Giải thích ký hiệu dùng phần 3.3 Cmax Nồng độ thuốc tối đa huyết tương Cmin Nồng độ thuốc tối thiểu huyết tương Cav Nồng độ thuốc trung bình huyết tương Tmax Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa huyết tương AUCt Diện tích đường cong từ dùng thuốc đến thời điểm t AUC∞ Diện tích đường cong ngoại suy đến vô AUCτ AUC khoảng liều trạng thái ổn định MRT Thời gian lưu trú trung bình Aet Lượng thuốc tiết tích lũy nước tiểu từ dùng thuốc đến thời điểm t Ae∞ Lượng thuốc tiết tích lũy nước tiểu ngoại suy đến vô T1/2 Thời gian bán thải huyết tương Độ Dao động (Cmax – Cmin)/ Cav (Fluctuation) Độ chuyển (Cmax-C min) /Cmin dịch (Swing) 20 APPENDIX II THỬ NGHIỆM ĐỘ HÒA TAN Mỗi dạng thuốc gồm có dược chất tá dược Tỷ lệ dược chất – tá dược, loại tá dược, kỹ thuật bào chế lựa chọn dựa hàm lượng, tính chất hóa lý tính chất chung thuốc đặc tính hấp thu Tồn yếu tố làm cho chế phẩm có đặc tính hòa tan riêng Khi phát triển chế phẩm thuốc, phép thử độ hòa tan dùng công cụ để xác định yếu tố bào chế ảnh hưởng quan trọng tới sinh khả dụng thuốc Khi thành phần phương pháp bào chế xác định phép thử độ hòa tan dùng kiểm tra chất lượng lô nâng cấp lô sản xuất để đảm bảo đồng lơ biểu đồ hòa tan tương tự với độ hòa tan lơ thử lâm sàng Hơn nữa, phép thử độ hòa tan dùng để chứng minh cho sinh khả dụng thuốc mới, TĐSH chế phẩm tương đồng có thay đổi Do đó, nghiên cứu độ hòa tan dùng với mục đích sau: i Đảm bảo chất lượng + Để có thơng tin lô thử dùng nghiên cứu SKD/ TĐSH nghiên cứu lâm sàng chủ yếu để cung cấp tiêu chuẩn chất lượng + Được dùng công cụ kiểm tra chất lượng để chứng minh ổn định sản xuất + Để có thơng tin lơ thuốc đối chứng dùng nghiên cứu SKD/ TĐSH nghiên cứu lâm sàng ii Đánh giá thay cho thử TĐSH invivo + Để chứng minh tương tự thuốc đối chứng nước thành viên ASEAN + Để chứng minh tương tự chế phẩm khác dược chất (bao gồm thuốc có thay đổi thuốc mới, thuốc tương đồng) thuốc đối chứng + Để thu thập thông tin đồng lô chế phẩm (thử đối chứng) dùng sở cho việc lựa chọn lơ thích hợp nghiên cứu in vivo Phương pháp thử nên theo yêu cầu cuả dược điển trừ chứng tỏ không phù hợp Những PP thay xem xét thuyết minh pp chuyên biệt phát khác biệt lơ chế phẩm có hiệu in vivo chấp nhận không chấp nhận Nếu dược chất coi có độ tan cao, dự đốn khơng gây vấn đề SKD, nữa, dạng thuốc hòa tan nhanh khoảng pH 21 sinh lý sau dùng Trong trường hợp này, miễn thử TĐSH, dựa trường hợp có tương tự biểu đồ hòa tan qua phép thử phân biệt miễn đáp ứng tiêu chí khác phần 5.1.1 tương tự cần thuyết minh biểu độ hòa tan bao gồm điểm, môi trường khác (thường từ khoảng pH – 6,8, trường hợp xem xét khoảng pH – 8) Trong trường hợp thuốc tá dược khơng nhạy cảm với pH, cần thử môi trường Nếu dược chất coi có độ tan thấp tính thấm cao, tốc độ hấp thu bị giới hạn tốc độ hòa tan dạng thuốc Đây trường hợp nhiều tá dược kiểm soát phóng thích dược chất sau đến độ hòa tan dược chất Trong trường hợp này, thay đổi điều kiện thử khuyến cáo nên lấy đủ mẫu 90% thuốc hòa tan đạt đến tiệm cận Sự hiểu biết đặc tính hòa tan điều kiện khác pH, khuấy trộn, hàm lượng ion, chất diện hoạt, độ nhớt, áp suất thẩm thấu quan trọng biểu hệ rắn in vivo thiết yếu độ hòa tan thuốc khơng phụ thuộc vào đặc tính lý hóa dược chất Một thiết kế thống kê thực nghiệm thích hợp dùng để nghiên cứu thơng số tới hạn để tối ưu hóa điều kiện Bất pp để chứng minh tương tự biểu đồ hòa tan chấp nhận chúng thuyết minh Mức độ tương tự so sánh pp mơ hình độc lập phụ thuộc ví dụ hồi qui tuyến tính phần trăm hòa tan thời điểm xác định, so sánh thống kê thông số hàm Weibull cách tính hệ số tương tự, ví dụ sau: f2 = 50 log [ + (1/n) ∑t= 1n (Rt - Tt)2]-0,5 100 Trong biểu thức f2 hệ số tương đương, n số thời điểm lấy mẫu, R(t) % trung bình thuốc hòa tan thuốc đối chứng T(t) trung bình % độ hòa tan thuốc thử thời điểm t Đánh giá tương đương dựa điều kiện của: - Tối thiểu điểm lấy mẫu (không bao gồm điểm không) - 12 giá trị cho điểm lấy mẫu thuốc - Không giá trị trung bình > 85% hòa tan cho thuốc - Độ lệch chuẩn trung bình thuốc cần phải nhỏ 10% từ điểm thứ đến điểm cuối - Giá trị F2 = 50 – 100 gợi ý cho thấy biểu đồ hòa tan tương tự Trong trường hợp 85% hai thuốc hòa tan vòng 15 phút, biểu đồ hòa tan chấp nhận tương tự mà không cần phải đánh giá thêm 22 BIỂU MẪU BÁO CÁO Tên báo cáo Tên nhà tài trợ Tên địa labo lâm sàng (nơi lấy mẫu) Tên địa labo phân tích Ngày lấy mẫu: bắt đầu - kết thúc Trang chữ ký Tên nghiên cứu viên người phụ trách lâm sàng Ngày, ký tên Danh sách nghiên cứu viên khác Đề cương nghiên cứu  Giới thiệu/ đặt vấn đề  Mục tiêu nghiên cứu  Các chế phẩm nghiên cứu  Phương pháp nghiên cứu  Thông tin thuốc thử thuốc đối chứng: Tên, số lô, cỡ lô (thuốc thử) công thức, dược chất, hạn dùng, tiêu chuẩn, biểu đồ độ hòa tan so sánh Kết phần lâm sàng, an toàn Phương pháp phân tích, thẩm định PPPT Mơ tả phương pháp phân tích Qui trình thẩm định kết Phân tích thống kê Kết bàn luận Kết luận Phụ lục: Đề cương NC Bản chấp thuận HĐĐĐ 23 ... of the Finished Dosage Form) - Hướng dẫn thẩm định phương pháp phân tích ASEAN (ASEAN Analytical Validation Guidelines) - Bố cục nội dung báo cáo nghiên cứu lâm sàng - Structure and Content of. .. Principles for Clinical Trials (ICH topic E9) - Lựa chọn nhóm đối chứng thử nghiệm lâm sàng - Choice of Control Group in Clinical Trials (ICH topic El 0) - Tài liệu kỹ thuật chung Asean - ASEAN Common... mục tiêu việc thẩm định lại Theo yêu cầu hướng dẫn “Nghiên cứu hoạt chất bất đối” (Investigation of Chiral Active Substances), nghiên cứu tương đương sinh học phục vụ cho cấp phép thuốc tương đồng