Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô nano artesunat poly (acid lactic co glycolic)

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ SAO MÃ SINH VIÊN: 1201514 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ NANO ARTESUNATPOLY (ACID LACTIC-CO-GLYCOLIC) KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI 2017 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ SAO MÃ SINH VIÊN: 1201514 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ NANO ARTESUNATPOLY (ACID LACTIC-CO-GLYCOLIC) KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến Nơi thực hiện: Viện công nghệ Dƣợc phẩm Quốc Gia Bộ môn Bào chế HÀ NỘI 2017 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin đƣợc bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến, ngƣời thầy giàu kinh nghiệm, nhiệt huyết tận tình bảo, hƣớng dẫn, giúp đỡ suốt thời gian qua Tôi xin chân thành cảm ơn ThS NCS Hồ Hoàng Nhân, ngƣời anh hỗ trợ, giúp đỡ thời gian làm thực nghiệm Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Hóa lý, Bộ môn Bào chế, Bộ môn Công nghiệp Dƣợc, toàn thể cán công nhân viên Viện công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia tạo điều kiện thuận lợi giúp hoàn thành khóa luận Nhân dịp này, muốn gửi lời cảm ơn chân thành tới toàn thể cán bộ, giảng viên trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội – Những ngƣời tận tình bảo, hƣớng dẫn, dìu dắt, giúp đỡ suốt thời gian học tập dƣới mái trƣờng Cuối xin đƣợc bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới cha mẹ, ngƣời thân, bạn bè động viên, khuyến khích, giúp đỡ suốt trình học tập nhƣ thực khóa luận Hà Nội, tháng 03 năm 2017 Sinh viên Nguyễn Thị Sao MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN .2 1.1 Tổng quan artesunat………………………………………………………2 1.1.1 Công thức 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Định tính 1.1.4 Định lượng .2 1.1.5 Dược động học 1.1.6 Tác dụng dược lý 1.2 Tổng quan nano polyme………………………………………………… 1.2.1 Đặc điểm 1.2.2 Một số phương pháp bào chế tiểu phân nano polyme .4 1.2.3 Đặc điểm phân bố tiểu phân nano dùng tiêm tĩnh mạch 1.2.4 Vài nét chất mang PLGA .6 1.3 Kỹ thuật đông khô……………………………………………………………7 1.3.1 Khái niệm 1.3.2 Các giai đoạn trình đông khô .8 1.4 Thuốc tiêm đông khô……………………………………………………… 1.4.1 Khái niệm 1.4.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng nanopolyme đông khô 1.5 Các nghiên cứu hệ nano ART-PLGA thuốc tiêm đông khô nano ARTPLGA……………………………………………………………………….11 1.5.1 Các nghiên cứu hệ nano ART-PLGA 11 1.5.2 Các nghiên cứu thuốc tiêm hỗn dịch nano liposome nước 14 CHƢƠNG NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu……………………………………… 15 2.1.1 Nguyên vật liệu .15 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 15 2.2 Nội dung nghiên cứu……………………………………………………… 16 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu……………………………………………………16 2.3.1 Phương pháp bào chế 16 2.3.2 Phương pháp đánh giá 19 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Kết xây dựng đƣờng chuẩn biểu thị mối tƣơng quan diện tích pic nồng độ artesunat………………………………………………………… 24 3.2 Kết bào chế hỗn dịch nano ART-PLGA……………………………….25 3.2.1 Ảnh hưởng công suất máy siêu âm đến đặc tính tiểu phân nano ARTPLGA 25 3.2.2 Ảnh hưởng thiết bị tinh chế đến đặc tính nano ART-PLGA .25 3.3 Kết bào chế bột đông khô nano ART-PLGA………………………… 27 3.3.1 Kết lựa chọn tá dược tỷ lệ tá dược .27 3.3.2 Kết ảnh hưởng số thông số quy trình bào chế .29 3.4 Kết đánh giá tƣơng tác dƣợc chất-tá dƣợc trạng thái vật lý dƣợc chất bột đông khô nano ART-PLGA…………………………………31 3.4.1 Kết đánh giá tương tác dược chất tá dược .31 3.4.2 Kết đánh giá trạng thái vật lý dược chất bột đông khô nano ART-PLGA .32 3.5 Kết đánh giá sơ độ ổn định bột đông khô nano ART-PLGA sau tháng bảo quản…………………………………………………………… 33 3.6 Kết đánh giá độ ổn định hỗn dịch nano ART-PLGA sau pha…35 3.6.1 Trong vòng bảo quản nhiệt độ - oC 35 3.6.2 Sau tuần bảo quản .36 3.7 Đề xuất tiêu chất lƣợng thuốc tiêm đông khô nano ART-PLGA….……36 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 39 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril ART Artesunat DC Dƣợc chất DCM Dicloromethan DĐVN Dƣợc điển Việt Nam DHA Dihydroartemisinin HPLC High Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) KLPT Khối lƣợng phân tử KTTP Kích thƣớc tiểu phân PDI Polydispersity index (chỉ số đa phân tán) PEG Polyethylen glycol PGA Poly acid glycolic PLA Poly acid lactic PLGA Poly (acid lactic-co-glycolic) Sf /Si Là tỉ lệ KTTP sau thử nghiệm – Sf KTTP trƣớc thử nghiệm – Si TB Trung bình DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 2.1 Danh mục nguyên vật liệu, hóa chất sử dụng 15 Bảng 3.1 Mối tƣơng quan diện tích pic nồng độ ART 25 Bảng 3.2 KTTP, PDI nano ART-PLGA với công suất máy khác 26 Bảng 3.3 Kết tinh chế hỗn dịch nano ART-PLGA 27 Bảng 3.4 Kết lựa chọn tá dƣợc tỷ lệ tá dƣợc 28 Bảng 3.5 Kết ảnh hƣởng số thông số quy trình bào chế 30 Bảng 3.6 Kết độ ổn định bột đông khô nano ART-PLGA sau tháng 34 Bảng 3.7 Độ ổn định hỗn dịch nano ART-PLGA vòng sau 35 pha Bảng 3.8 Độ ổn định hỗn dịch nano ART-PLGA tuần sau 36 pha Bảng 3.9 Đề xuất tiêu chất lƣợng thuốc tiêm đông khô nano ART-PLGA 37 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo artesunat Hình 1.2 Sự khác siêu vi cầu siêu vi nang Hình 1.3 Cấu trúc hóa học thủy phân PLGA Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế tiểu phân nano ART-PLGA 17 Hình 2.2 Sơ đồ quy trình tinh chế cột lọc tiếp tuyến 18 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan diện tích pic nồng độ 25 ART Hình 3.2 Phổ hồng ngoại ART, PLGA, saccarose bột đông khô 31 Hình 3.3 Phổ nhiễu xạ tia X ART, PLGA [22] 32 Hình 3.4 Hình ảnh phổ nhiễu xạ tia X bột đông khô 33 ĐẶT VẤN ĐỀ Artesunat (ART) nhƣ dẫn chất khác artemisinin đƣợc sử dụng phổ biến điều trị bệnh sốt rét, đặc biệt sốt rét thể não Plasmodium falciparum Bên cạnh đó, nhiều nghiên cứu gần cho thấy ART có tác dụng chống ung thƣ nhiều dòng tế bào ung thƣ khác nhƣ bạch cầu, đại tràng, ung thƣ vú, ung thƣ tuyến tiền liệt… [12], [15], [20] Nhằm làm tăng sinh khả dụng tác dụng chống ung thƣ, công nghệ nano với việc sử dụng chất mang polyme đƣợc nghiên cứu … [16], [22] Một polyme phân hủy sinh học hiệu bào chế hệ nano poly (acid lactic-co-glycolic) (PLGA) có khả kiểm soát trì giải phóng dƣợc chất, độc tính thấp, tƣơng thích sinh học với nhiều mô tế bào [19], [25]… Tuy nhiên, độ ổn định tiểu phân nano ART mối quan tâm lớn thay đổi KTTP, PDI, hàm lƣợng dƣợc chất bảo quản thời gian dài Nhằm khắc phục nhƣợc điểm tiến hành chuyển thuốc từ dạng hỗn dịch sang dạng đông khô Kỹ thuật đông khô giải pháp công nghệ ngành dƣợc, cho phép làm khô thuốc chế phẩm sinh học nhạy cảm với nhiệt độ độ ẩm Đồng thời tạo sản phẩm có tốc độ hòa tan, phân tán nhanh Dƣợc chất ổn định, bền vững, kéo dài tuổi thọ sản phẩm Kỹ thuật đông khô đƣợc ứng dụng để sản xuất loại kháng sinh, vaccin, vitamin, thuốc chống viêm… Xuất phát từ yêu cầu thực tiễn trên, bƣớc đầu tiến hành đề tài ―Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô nano artesunat-poly (acid lactic-coglycolic)‖ với mục tiêu sau: Xây dựng đƣợc công thức quy trình bào chế bột đông khô nano ARTPLGA Đề xuất số tiêu chất lƣợng thuốc tiêm đông khô nano ART-PLGA KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Đề tài đạt đƣợc mục tiêu đề Xây dựng đƣợc công thức quy trình bào chế bột đông khô nano ART-PLGA lọ bột đông khô nano ART-PLGA có công thức nhƣ sau: - + ART: 10 mg + PLGA: 25 mg + Saccarose: 500 mg - Thông số kỹ thuật trình đông khô: + Thời gian đông lạnh (-70oC): + Thời gian sấy khô sơ cấp (-48 ± 2oC, 0,120 ± 0,02 mbar): 20 Đề xuất số tiêu chất lƣợng thuốc tiêm đông khô nano ART-PLGA Kiến nghị - Tiếp tục đánh giá độ ổn định bột đông khô nano ART-PLGA - Đánh giá tác dụng in vitro tế bào ung thƣ biệt lập 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y tế (2010), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y học, Hà Nội Bộ Y tế (2007), Dược lý học tập 2, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 199 Hoàng Thị Hƣơng (2016), Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano artesunatpoly (acid lactic-co-glycolic) bao polyethylen glycol, Luận văn thạc sĩ Dƣợc học, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội Lê Nho Đán (2015), Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô liposome amphotericin B, Khóa luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội Nguyễn Văn Lâm (2012), Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm liposom Doxorubin đánh giá tác dụng khối u động vật, Luận văn thạc sĩ Dƣợc học, Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội Nguyễn Văn Long (2010), Kỹ thuật đông khô, ứng dụng bào chế thuốc (Tài liệu học tập dùng cho sinh viên cao học), tr 1-17 Phạm Xuân Chung (2014), Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô Pantoprazol, Luận án tiến sĩ Dƣợc học, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội Phạm Xuân Chung (2004), Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô chứa Artesunat, Luận văn thạc sĩ Dƣợc học, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội Võ Xuân Minh Phạm Thị Minh Huệ (2013), Kỹ thuật nano liposome ứng dụng dược phẩm-mỹ phẩm, Nhà xuất Y học, Hà Nội TIẾNG ANH 10 Abdelwahed Wassim, Degobert Ghania, et al (2006), "Freeze-drying of nanoparticles: formulation, process and storage considerations", Advanced drug delivery reviews, 58(15), pp 1688-1713 11 Bedu-Addo Frank Kofi (2004), "Understanding lyophilization formulation development", Pharmaceutical Technology, 20, pp 10-19 12 Crespo-Ortiz Maria P, Wei Ming Q (2011), "Antitumor activity of artemisinin and its derivatives: from a well-known antimalarial agent to a potential anticancer drug", BioMed Research International, 2012, pp 13 Chen Chengjun, Han Dandan, et al (2010), "An overview of liposome lyophilization and its future potential", Journal of Controlled Release, 142(3), pp 299-311 14 Davis Timothy ME, Phuong Hoang Lan, et al (2001), "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous artesunate in severe falciparum malaria", Antimicrobial agents and chemotherapy, 45(1), pp 181-186 15 Efferth T et al (2001), "The anti-malarial artesunate is also active against cancer", International journal of oncology, 18, pp 767-773 16 Ho Hoang Nhan, Tran Tuan Hiep, et al (2015), "Optimization and characterization of artesunate-loaded chitosan-decorated poly (D, L-lactideco-glycolide) acid nanoparticles", Journal of Nanomaterials, 16(1), pp 383 17 Langer K, Balthasar S, et al (2003), "Optimization of the preparation process for human serum albumin (HSA) nanoparticles", International journal of pharmaceutics, 257(1), pp 169-180 18 Library US National (2014), “Artesunate", Pubchem Compound 19 Makadia Hirenkumar K, Siegel Steven J (2011), "Poly lactic-co-glycolic acid (PLGA) as biodegradable controlled drug delivery carrier", Polymers, 3(3), pp 1377-1397 20 Michaelis Martin, Kleinschmidt Malte C, et al (2010), "Anti-cancer effects of artesunate in a panel of chemoresistant neuroblastoma cell lines", Biochemical pharmacology, 79(2), pp 130-136 21 Nagavarma BVN, Yadav Hemant KS, et al (2012), "Different techniques for preparation of polymeric nanoparticles—a review", Asian J Pharm Clin Res, 5(3), pp 16-23 22 Nguyen Hanh Thuy, Tran Tuan Hiep, et al (2015), "Enhancing the in vitro anti-cancer efficacy of artesunate by loading into poly-D, L-lactide-co- glycolide (PLGA) nanoparticles", Archives of pharmacal research, 38(5), pp 716-724 23 Pikal Michael J (2002), "Freeze drying", Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker, New York, 1299, pp 1326 24 Saez A, Guzman M, et al (2000), "Freeze-drying of polycaprolactone and poly (D, L-lactic-glycolic) nanoparticles induce minor particle size changes affecting the oral pharmacokinetics of loaded drugs", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 50(3), pp 379-387 25 Tabatabaei Mirakabad, Fatemeh Sadat, et al (2014), "PLGA-Based Nanoparticles as Cancer Drug Delivery Systems", Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 15(2), pp 517-535 26 Torchilin Vladimir, Weissig Volkmar (2003), Liposomes: a practical approach, Oxford University Press, tr 27 Tran Tuan Hiep, Nguyen Tuan Duc, et al (2016), "Targeted and controlled drug delivery system loading artersunate for effective chemotherapy on CD44 overexpressing cancer cells", Archives of pharmacal research, 39(5), pp 687-694 28 USP (2010), “Artesunate”, USP’s Non-US Monographs Guideline, tr 29 Vauthier Christine, Bouchemal Kawthar (2009), "Methods for the preparation and manufacture of polymeric nanoparticles", Pharmaceutical research, 26(5), pp 1025-1058 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ IR Phụ lục 2: Phổ X-ray Phụ lục 3: Kết KTPT/PDI mẫu tối ƣu Phụ lục 4: Dự thảo quy trình bào chế thuốc tiêm đông khô nano artesunat-poly (acid lactic-co-glycolic) Phụ lục 1: Phổ IR Phụ lục 1.1 Phổ IR bột đông khô nano ART-PLGA Phụ lục 1.2 Phổ IR ART Phụ lục 1.3 Phổ IR PLGA Phụ lục 1.4 Phổ IR saccarose Phụ lục 2: Phổ X-ray Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker 2000 1900 1800 1700 1600 1500 1400 1300 Lin (Cps) 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: SaoDHDuoc.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 1.000 ° - End: 60.010 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: s - 2-Theta: 1.000 ° - Theta: 0.500 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: 0.0 mm Phụ lục 2.1 Phổ X-ray bột đông khô ART-PLGA 60 Phụ lục 3: Kết KTPT/PDI zeta tiểu phân nano ART-PLGA mẫu tối ƣu môi trƣờng nƣớc pha tiêm Phụ lục 3.1 KTTP/PDI tiểu phân nano ART-PLGA Phụ lục 3.2 Thế zeta tiểu phân nano ART-PLGA Phụ lục QUY TRÌNH BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ NANO ARTESUNATPOLY (ACID LACTIC-CO-GLYCOLIC) MỤC LỤC Nguyên vật liệu, thiết bị sử dụng Sơ đồ giai đoạn bào chế Mô tả trình bào chế Nguyên vật liệu, thiết bị sử dụng 1.1 Nguyên vật liệu STT Tên nguyên liệu Artesunat (ART) Poly (acid lactic-co-glycolic ) 50:50, KLPT 7000-17000 Dalton (PLGA) Nguồn gốc Tiêu chuẩn Sao Kim DĐVN IV Evonik (Đức) Nhà sản xuất Dicloromethan (DCM) Trung Quốc USP 38-NF 33 Tween 80 Trung Quốc USP 38-NF 33 Việt Nam DĐVN IV Mỹ USP 38-NF 33 1.2 Nƣớc tinh khiết Nƣớc pha tiêm Saccarose Thiết bị sử dụng STT Tên thiết bị Nguồn gốc Máy khuấy từ WiseStir Hàn Quốc Máy siêu âm Sonics & Materials, Inc Mỹ Tủ lạnh sâu Unicryo Mỹ Máy đông khô Christ Alpha 1-LD Đức Cột lọc tiếp tuyến PS 50 kDa Mỹ Máy bơm nhu động Flocon 1003 Đức Nồi hấp tiệt trùng ALP Nhật Tủ an toàn sinh học Top Safe 1.5 Italia Máy siết nắp 10 Tủ sấy 11 Một số thiết bị, dụng cụ khác Việt Nam Đức Sơ đồ giai đoạn bào chế Lọ thủy tinh, ART, PLGA/ Tween 80/ Cột lọc tiếp nút cao su DCM Nƣớc tuyến Lọc tiệt khuẩn Lọc tiệt khuẩn Rửa Rửa Tạo hỗn dịch Tiệt khuẩn Tinh chế Phồi hợp Sấy khô Sấy khô Rửa Nắp nhôm Tiệt Tiệt khuẩn Đóng lọ, đậy nút hờ Hòa tan Đông khô Saccarose Đóng nắp nhôm Mô tả trình bào chế 3.1 Xử lý lọ thủy tinh, nút cao su - Rửa nƣớc tinh khiết - Rửa natri lauryl sulfat 0,01% - Rửa nƣớc tinh khiết - Nƣớc pha tiêm (2 lần) - Tiệt khuẩn ẩm 121oC/15 phút - Sấy 80oC/30 phút - Chuyển vào tủ an toàn sinh học 3.2 Xử lý nắp nhôm - Rửa nƣớc tinh khiết - Sấy 80oC/30 phút 3.3 Xử lý cột lọc tiếp tuyến ống dẫn - Rửa nƣớc tinh khiết - Rửa nƣớc pha tiêm (2 lần) - Tiệt khuẩn ẩm 121oC/15 phút - Chuyển toàn thiết bị, dụng cụ sấy hấp tiệt khuẩn vào tủ an toàn sinh học - Các thiết bị dụng cụ khác không hấp tiệt khuẩn, đƣợc rửa cồn 70o tiếp tục rửa lại nƣớc pha tiêm - Tiệt khuẩn lại toàn thiết bị dụng cụ tia UV trong tủ an toàn sinh học 3.4 Pha chế hỗn dịch Các nguyên liệu đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất Công thức pha chế: 200 ml thành phẩm - ART: 80,0 mg - PLGA: 200,0 mg - DCM: 20 ml - Tween: g - Nƣớc pha tiêm: 200 ml Hòa tan PLGA ART vào DCM, lọc qua màng lọc PTFE 0,2 µm; sau dung dịch đƣợc phối hợp nhỏ giọt từ từ micropipet vào dung dịch tween 80 1,5% đƣợc lọc qua màng CA 0,2 µm Đồng máy siêu âm công suất 175 W 20 phút (chia thành lần, phút/lần, lần cách phút, phối hợp ml pha dầu/lần để ổn định nhiệt độ trình phối hợp) trì nhiệt độ - 10oC nƣớc đá kết hợp khuấy từ Nhũ tƣơng thu đƣợc tiếp tục đƣợc khuấy từ nhiệt độ phòng để loại hết dung môi hữu Quy trình bào chế đƣợc tiến hành tủ an toàn sinh học, đƣợc mô tả nhƣ sau: Pha nƣớc Tween 80/Nƣớc Pha dầu ART, PLGA/DCM Siêu âm, đồng hóa Nhũ tƣơng Bốc dung môi Hỗn dịch chứa nano ART-PLGA 3.5 Tinh chế Hỗn dịch đƣợc bơm tuần hoàn với tốc độ 60 vòng/phút qua cột lọc tiếp tuyến kết hợp điều chỉnh áp suất cột cách di chuyển lăn Kiểm tra hàm lƣợng ART hỗn dịch 3.6 Phối hợp tá dược bảo vệ Pha chế dung dịch saccarose 40%: Hòa tan g saccarose vào nƣớc pha tiêm vừa đủ 10 ml, đóng vào lọ thủy tinh xử lý, sau hấp tiệt khuẩn 121oC/15 phút Phối hợp dung dịch đƣờng saccarose 40%, hỗn dịch tinh chế vào lƣợng nƣớc pha tiêm cho ml hỗn dịch chứa mg ART, 500 mg saccarose 3.7 Đóng lọ Dùng micropipet hút ml hỗn dịch cho vào lọ xử lý lọ đƣợc đậy hờ nút cao xu xẻ rãnh xử lý 3.8 Đông khô Các lọ đóng thuốc đậy nắp hờ đƣợc chuyển vào tủ lạnh sâu Tiến hành đông khô theo quy trình: - Đông lạnh (-70oC): - Sấy khô sơ cấp (-48 ± 2oC, 0,120 ± 0,02 mbar): 20 Sau đông khô xong đậy nút cao su 3.9 Đóng nắp nhôm Lọ thuốc đƣợc đậy nắp nhôm xiết chắt máy siết Nắp xiết chặt, không nhăn nhúm ... lượng nanopolyme đông khô 1.5 Các nghiên cứu hệ nano ART-PLGA thuốc tiêm đông khô nano ARTPLGA……………………………………………………………………….11 1.5.1 Các nghiên cứu hệ nano ART-PLGA 11 1.5.2 Các nghiên cứu. .. khô nano artesunat- poly (acid lactic- coglycolic)‖ với mục tiêu sau: Xây dựng đƣợc công thức quy trình bào chế bột đông khô nano ARTPLGA Đề xuất số tiêu chất lƣợng thuốc tiêm đông khô nano ART-PLGA... ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ SAO MÃ SINH VIÊN: 1201514 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ NANO ARTESUNATPOLY (ACID LACTIC- CO- GLYCOLIC) KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn khoa