Giá trị nồng độ MR-proANP trong chẩn đoán và tiên lượng trên bệnh nhân khó thở cấp (TT)

GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Đặt vấn đề Khó thở là một trong những tình trạng cấp cứu nội khoa thường gặp nhất tại các đơn vị cấp cứu. Nguyên nhân chủ yếu là do các bệnh lý tim và phổi chiếm khoảng 73% các trường hợp khó thở nhập vào khoa cấp cứu. Nổi bật nhất trong các nguyên nhân gây khó thở là do bệnh lý tim mạch.. Nhiễm trùng (đặc biệt nhất là viêm phổi) là một yếu tố khởi phát suy tim cấp thường gặp nhất. Như vậy, vấn đề đặt ra là phải nhận biết được trường hợp khó thở do viêm phổi trên nền bệnh nhân không có suy tim hay là suy tim nặng lên do đợt nhiễm trùng phổi là rất quan trọng. Năm 1981 Bold và cộng sự (CS) đã phát hiện ra ANP. Trong quá trình phóng thích từ tế bào, prohormone này phân chia thành ANP và N-terminal-proANP. Nồng độ NT-pro Atrial natruretic peptide (NT- proANP) tăng cao trong suy tim; nồng độ peptide này có mối tương quan nghịch với phân suất tống máu (Ejection fraction: EF), và tương quan thuận với mức độ nặng của suy tim. Tuy nhiên, NT- ProANP bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố trong tuần hoàn như bị thoái hóa bởi enzym, tương tác với một số protein khác trong máu… Vì vậy, người ta tìm cách khắc phục những nhược điểm này bằng việc sử dụng phương pháp miễn dịch mới phát hiện đoạn peptide trong phân tử NT-proANP có tên là Midregional-proANP: MR-proANP peptide này có khoảng 38 acid amin (aa). Có nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng chỉ dấu sinh học vùng giữa này không những giúp cho bác sĩ lâm sàng chẩn đoán nguyên nhân khó thở cấp do suy tim mà còn dự hậu được khả năng sống còn của bệnh nhân. Theo tìm hiểu của chúng tôi, thì xét nghiệm này chưa được nghiên cứu tại Việt Nam. Vì vậy chúng tôi nghiên cứu nồng độ MR- proANP trên BN khó thở cấp với những mục tiêu cụ thể như sau: 1) Xác định nồng độ MR-proANP trên bệnh nhân khó thở do suy tim, viêm phổi, suy tim kèm viêm phổi. 2) Xác định giá trị của MR-proANP trong chẩn đoán khó thở do suy tim 3) Xác định giá trị của MR-proANP trong theo dõi tử vong trên các nhóm đối tượng trên.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN CHÍ THANH GIÁ TRỊ NỒNG ĐỘ MR-proANP TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƢỢNG TRÊN BỆNH NHÂN KHÓ THỞ CẤP Chuyên ngành : Hóa sinh y học Mã số : 62720112 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Thành phố Hồ Chí Minh-2017 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Đặt vấn đề Khó thở tình trạng cấp cứu nội khoa thường gặp đơn vị cấp cứu Nguyên nhân chủ yếu bệnh lý tim phổi chiếm khoảng 73% trường hợp khó thở nhập vào khoa cấp cứu Nổi bật nguyên nhân gây khó thở bệnh lý tim mạch Nhiễm trùng (đặc biệt viêm phổi) yếu tố khởi phát suy tim cấp thường gặp Như vậy, vấn đề đặt phải nhận biết trường hợp khó thở viêm phổi bệnh nhân suy tim suy tim nặng lên đợt nhiễm trùng phổi quan trọng Năm 1981 Bold cộng (CS) phát ANP Trong trình phóng thích từ tế bào, prohormone phân chia thành ANP N-terminal-proANP Nồng độ NT-pro Atrial natruretic peptide (NTproANP) tăng cao suy tim; nồng độ peptide có mối tương quan nghịch với phân suất tống máu (Ejection fraction: EF), tương quan thuận với mức độ nặng suy tim Tuy nhiên, NT- ProANP bị ảnh hưởng nhiều yếu tố tuần hoàn bị thoái hóa enzym, tương tác với số protein khác máu… Vì vậy, người ta tìm cách khắc phục nhược điểm việc sử dụng phương pháp miễn dịch phát đoạn peptide phân tử NT-proANP có tên Midregional-proANP: MR-proANP peptide có khoảng 38 acid amin (aa) Có nhiều nghiên cứu dấu sinh học vùng giúp cho bác sĩ lâm sàng chẩn đoán nguyên nhân khó thở cấp suy tim mà dự hậu khả sống bệnh nhân Theo tìm hiểu chúng tôi, xét nghiệm chưa nghiên cứu Việt Nam Vì nghiên cứu nồng độ MRproANP BN khó thở cấp với mục tiêu cụ thể sau: 1) Xác định nồng độ MR-proANP bệnh nhân khó thở suy tim, viêm phổi, suy tim kèm viêm phổi 2) Xác định giá trị MR-proANP chẩn đoán khó thở suy tim 3) Xác định giá trị MR-proANP theo dõi tử vong nhóm đối tượng 2 Tính cấp thiết đề tài Khó thở cấp tính triệu chứng suy tim sung huyết hầu hết nguyên nhân bệnh phổi Tình trạng khó thở tim suy tim cấp khó thở bệnh lý đường hô hấp viêm phổi thường khó phân biệt chồng chéo tiền sử triệu chứng lâm sàng, đối tượng người cao tuổi Các bác sĩ khoa cấp cứu cần phải có chẩn đoán nhanh nguyên nhân khó thở tim hay không tim để có hướng điều trị thích hợp cho bệnh nhân (BN) Theo thống kê từ số khảo sát giới, viêm phổi yếu tố thúc đẩy suy tim cấp thường gặp với tỷ lệ dao động từ 6,5% đến 15,3% Nhiều nghiên cứu số tác Maisel, Ravi.Shah phân tích rõ ý nghĩa nồng độ MRproANP chẩn đoán, tiên lượng BN khó thở cấp Hơn nữa, tác giả nhận thấy dấu sinh học có số ưu điểm so với BNP/NT-proBNP phân tích nhóm Tuy nhiên, hồi cứu lại y văn, chưa thấy nghiên cứu khảo sát nhóm đối dượng suy tim cấp có yếu tố viêm phổi kèm Thiết nghĩ nhóm BN thường gặp cần phải chẩn đoán xác, lẽ có liệu pháp điều trị định cho suy tim lại chống định cho viêm phổi ngược lại Chính tiến hành nghiên cứu vai trò MR-proANP chẩn đoán tiên lượng BN khó thở cấp suy tim, viêm phổi, suy tim kèm viêm phổi Những đóng góp luận án - Xác định nồng độ MR-proANP bệnh nhân khó thở suy tim, viêm phổi, suy tim kèm viêm phổi - Xác định giá trị MR-proANP chẩn đoán khó thở suy tim - Xác định giá trị MR-proANP theo dõi tử vong nhóm đối tượng Bố cục luận án Luận án có 122 trang Ngoài phần đặt vấn đề, mục tiêu, kết luận kiến nghị, có chương, bao gồm: tổng quan tài liệu (40 trang), Đối tượng phương pháp nghiên cứu (15 trang), kết (31 trang), Bàn luận (30 trang), Kết luận (1 trang), Kiến nghị (1 trang) Có 53 bảng, hình, sơ đồ, 19 biểu đồ 200 tài liệu tham khảo (13 tiếng Việt 187 tiếng Anh) Trong có 49 tài liệu vòng năm Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN KHÓ THỞ CẤP Theo nghiên cứu Lighezan CS có 25,9% trường hợp khó thở nhập vào khoa cấp cứu suy tim, 25,3% hen phế quản, 14,3% bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, 7,4% viêm phổi, 4,3% nguyên nhân chức 2% thuyên tắc phổi Bảng 1.1 Các nguyên nhân khó thở cấp Quy luật 10P Tỷ lệ (%) Pneumonia: viêm phổi 7,4 Pneumothorax: tràn khí màng phổi Pulmonary constriction/asthma: co thắt phổi/hen PQ Peanut (or other foreign body): hạt đậu (dị vật đường thở) 39,6 Pulmonary embolus: thuyên tắc động mạch phổi Pericardial tamponade: chèn ép tim 30% Tham chiếu NYHA IV 3,41 1,04 – 11,16 0,043 NYHA II – III Tham chiếu CURB-65 ≥ 1,78 0,54 – 5,83 0,34 CURB-65 = Tham chiếu Bảng 3.40 Mô hình hồi quy Cox đa biến số yếu tố liên quan đến nguy tử vong ngắn hạn (mô hình 2) Các yếu tố (n=230) HR KTC 95% p MR-proANP ≥ 392 pmol/l 7,29 1,28 – 41,52 0,025 Tuổi ≥ 65 3,83 1,02 – 14,36 0,047 18 Giới nữ 0,63 0,17 – 2,41 0,499 NYHA IV 3,48 0,16 – 78,19 0,43 EF < 30% 0,28 0,03 – 3,14 0,308 Bảng 3.43 Các mô hình tiên lượng tử vong ngắn hạn qua phân tích AIC Mô hình tiên lượng AIC NYHA IV + EF < 30% + CURB-65≥3 + 83,56 MR-proANP ≥ 392 pmol/l NYHA IV + EF < 30% + MR-proANP ≥ 392 79,94 pmol/l EF < 30% + MR-proANP ≥392 pmol/l 78,81 MR-proANP ≥ 392 pmol/l 78,5 Nhận xét: Mô hình biến số MR-proANP ≥ 392 pmol/l mô hình tối ưu dự báo nguy tử vong ngắn hạn 3.4.2 NỒNG ĐỘ MR-proANP TRONG THEO DÕI DÀI HẠN (12 THÁNG) Trong trình theo dõi, dấu 14 BN, chiếm tỷ lệ 6,1% Khi kết thúc nghiên cứu, có 35 BN tử vong, chiếm tỷ lệ 15,2% Bảng 3.44 Nồng độ MR-proANP (pmol/l) nhóm BN theo dõi dài hạn Nhóm BN Nồng độ p Tử vong Còn sống MR-proANP (n = 35) (n = 181) X ± SD 609,5 ± 481,2 255,5 ± 195,2 Logarit nepe Trung vị Khoảng tứ phân vị 6,2 429 313,8 – 726,8 5,2 224 91,1 – 388,7 < 0,001 Bảng 3.45 Mức nồng độ MR-proANP (pmol/l) chẩn đoán tử vong thời điểm 12 tháng Điểm cắt Độ nhạy Độ đặc hiệu 316 82% 61% 19 AUC = 0,8 KTC 95%: 0,72 – 0,93 p < 0,001 Độ nhạy 1-độ đặc hiệu Biểu đồ 3.34 Đường cong ROC nồng độ MR-proANP chẩn đoán tử vong dài hạn Tứ phân vị thứ Tần suất tồn sinh Tứ phân vị thứ hai Tứ phân vị thứ ba Log rank test = 37,5 p < 0,001 Thời gian (tháng) Biểu đồ 3.31 Đường biểu diễn sống Kaplan meier BN theo dõi dài hạn Tứ phân vị thứ tư 20 Bảng 3.46 Mô hình hồi quy Cox đơn biến yếu tố nguy tử vong dài hạn Phân tầng yếu tố HR KTC 95% Giá trị p (n = 216) MR-proANP ≥ 316 pmol/l 4,6 30% Tham chiếu NYHA IV 3,3 1,63 – 6,56 0,001 NYHA II – III Tham chiếu CURB-65 ≥ 1,46 0,23 0,78 – 2,7 CURB-65 = Tham chiếu Nhận xét: Nồng độ MR-proANP điểm cắt, EF giảm nặng (≤ 30%), NYHA IV có liên quan đến tử vong dài hạn Viêm phổi nặng không liên quan đến biến cố tử vong Bảng 3.48 Mô hình hồi quy Cox đa biến số yếu tố liên quan đến nguy tử vong dài hạn (mô hình 2) Các yếu tố (n = 216) HR KTC 95% p MR-proANP (*) 3,93 2,21 – 6,98 < 0,001 Tuổi ≥ 65 0,69 0,36 – 1,32 0,25 Giới nữ 1,19 0,64 – 2,21 0,59 NYHA IV 0,22 0,05 – 0,98 0,047 EF ≤ 30% 3,41 1,07 – 10,88 0,04 (*): Nồng độ MR-proANP chuyển sang dạng logarit nepe Bảng 3.50 Các mô hình tiên lượng tử vong dài hạn qua phân tích AIC Mô hình tiên lƣợng AIC NYHA IV + EF ≤30% + CURB-65 ≥ + 176,75 MR-proANP ≥ 316 pmol/l CURB-65 ≥ + EF ≤30% + MR-proANP 174,91 ≥ 316 pmol/l EF ≤ 30% + MR-proANP ≥ 316 pmol/l 173,67 Nhận xét: Mô hình với biến số phân suất tống máu thất trái giảm nặng (EF ≤ 30%) MR-proANP ≥ 316 pmol/l mô hình tối ưu dự báo nguy tử vong dài hạn 21 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU Trong 230 BN tham gia nghiên cứu, có 155 BN chẩn đoán suy tim, có độ tuổi trung bình 64 ± 16, tuổi trung bình BN nhập viện khó thở cấp suy tim nghiên cứu tác giả Alain Maisel CS 71,2 ± 13,8 Tuổi trung bình nghiên cứu tương tự nghiên cứu tác giả Trần Ngọc Thái Hòa 190 BN nhập khoa cấp cứu khó thở cấp, tuổi trung bình 64 ± 17, Vương Anh Tuấn 68 ± 13 tương đồng với nghiên cứu Tăng Thị Bút Trà có tuổi trung bình 67 ± 13,5, thấp so với nghiên cứu Nguyễn Tiến Đức 4.2 ĐẶC ĐIỂM NỒNG ĐỘ MR-proANP TRONG NGHIÊN CỨU 4.2.1 Đặc điểm nồng độ MR-proANP bệnh nhân suy tim Nồng độ MR-proANP nghiên cứu cao so với Maisel CS Hay nghiên cứu Alfon Gegen Huber CS 137 BN nhập viện khó thở cấp suy tim có giá trị MRproANP trung vị 338, với khoảng phân vị từ 234 – 521 pmol/l Sự khác biệt nghiên cứu tiến hành bệnh viện tuyến cuối nên phần lớn bệnh nhân nhập viện nặng, từ bệnh viện tuyến chuyển lên nên nhiều làm cho nồng độ MR-proANP cao Hơn nữa, yếu tố thúc đẩy nhóm suy tim cấp mà thu thập phần lớn viêm phổi 4.2.2 Đặc điểm nồng độ MR-proANP BN viêm phổi Nồng độ MR-proANP nghiên cứu nhỏ so với nghiên cứu tác giả khác giới, đặc biệt nghiên cứu tác giả Stefen Kruger, B.Muller Sự khác biệt chọn nhóm viêm phổi làm nhóm đối chứng việc chẩn đoán khó thở suy tim hay viêm phổi (một yếu tố thúc đẩy thường gặp BN suy tim) nên yếu tố làm tăng thêm nồng độ MR-proANP nhóm đối tượng 4.2.3 Đặc điểm nồng độ MR-proANP BN suy tim kèm viêm phổi Nồng độ trung vị MR-proANP nhóm 407 pmol/l với độ dao động khoảng tứ phân vị 311,8 – 537,7 Nồng độ MR-proANP không tăng tình trạng suy tim mà tăng bệnh lý viêm phổi Chính thế, yếu tố 22 tồn BN làm cho giá trị dấu sinh học tăng nhiều 4.3 GIÁ TRỊ XÉT NGHIỆM MR-proANP TRONG CHẨN ĐOÁN SUY TIM Điểm cắt chẩn đoán suy tim nồng độ MR-proANP mức 153 pmol/l; với độ nhạy độ đặc hiệu 93%; 85%; diện tích đường cong ROC 0,93 Trên giới tác giả sử dụng mức nồng độ MR-proANP 120 pmol/l để chẩn đoán, nghiên cứu này, ngưỡng nồng độ để xác định nguyên nhân khó thở cấp có nguồn gốc từ tim cao (153 pmol/l) Chúng thiết nghĩ có khác biệt dân số chọn mẫu Tác giả Maisel CS nghiên cứu 1641 BN nhập viện khó thở cấp từ năm 2007 đến 2008, bao gồm nhiều nguyên nhân gây triệu chứng suy tim cấp, hen phế quản, viêm phổi, đột quỵ, đái tháo đường có biến chứng cấp….Còn nghiên cứu này, dân số chọn mẫu hẹp hơn, thu thập đối tượng khó thở cấp bệnh lý tim, phổi 4.4 ĐẶC ĐIỂM NỒNG ĐỘ MR-proANP TRONG TIÊN LƢỢNG TỬ VONG TRÊN BỆNH NHÂN KHÓ THỞ CẤP Trong trình theo dõi, số tử vong khoảng 30 ngày năm 11 35 BN Theo tìm hiểu chúng tôi, hầu hết liệu có sẵn gợi ý tử vong bệnh viện hội chứng suy tim cấp dao động từ 3- 7% Nguyễn Tiến Đức nghiên cứu 70 BN nhập viện, nhận thấy có 13 BN tử vong, chiếm tỷ lệ 18,6%, cao nghiên cứu tác giả lựa chọn đối tượng khó thở suy tim chẩn đoán phù phổi cấp Đây bệnh lý cấp cứu nội khoa thường gặp, có tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong nội viện lên tới 20% Nồng độ MR-proANP cao làm tăng nguy tử vong BN khó thở cấp Những mô hình phân tầng nguy công cụ lâm sàng quan trọng giúp xác định nguy BN khía cạnh: BN có nguy cao nên giám sát cẩn thận, chẩn đoán điều trị sớm nhằm cải thiện tỷ lệ tử vong, BN có nguy thấp theo dõi, làm đầy đủ cận lâm sàng khác cần 23 thiết Ngoài ra, phân tầng nguy giúp xác định mục tiêu sinh lý bệnh cho điều trị Trong nghiên cứu này, gia tăng nồng độ MR-proANP yếu tố tiên đoán nguy tử vong độc lập Kết tương tự tác giả khác Theo đó, tác giả Ravi khảo sát 560 BN nhận thấy MR-proANP yếu tố liên quan độc lập với tử vong cho BN qua phân tích đa biến Tác giả Waney L Miller CS 187 BN nhập viện suy tim cấp từ tháng 06/2001 đến tháng 01/2004, đa số NYHA III, IV, theo dõi tháng, làm lại xét nghiệm MR-proANP tái khám, nhận thấy nồng độ MR-proANP yếu tố nguy độc lập biến cố tử vong hay phải ghép tim Bảng 4.61 Mô hình tiên lượng qua nghiên cứu Nghiên cứu Biến số CW.Yancy BUN, creatinin, huyết áp tâm thu CS Auble T Eva CS O’Connor CM CS Salah K CS Nhồi máu tim, sung huyết phổi, tràn dịch màng phổi BUN, nhịp thở, nhịp tim, albumin, ĐTĐ, cholesterol, tiền sử nhập viện suy tim NT-proBNP lúc nhập viện, tuổi, phù ngoại biên, huyết áp tâm thu, natri máu, ure, mức độ suy tim theo NYHA Scrutinio D Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, huyết áp tâm thu, natri CS máu, hemoglobin, phân suất tống máu, hở van ba lá, NTproBNP Chúng Tuổi, NYHA, MR-proANP, EF, mức độ nặng viêm phổi theo thang điểm CURB-65 Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sống BN Tuy nhiên thực hành lâm sàng hàng ngày, đặc biệt khoa cấp cứu, người bác sĩ cần phải phân tầng nguy cho BN cho tiên lượng nhanh nhất, xác nhất, để đưa 24 hướng điều trị nhằm cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 230 BN khó thở cấp bệnh viện Chợ Rẫy, có vài kết luận theo mục tiêu đặt sau: 1./ Nồng độ MR-proANP (pmol/l) BN khó thở suy tim: trung bình 421,2 ± 311,2; trung vị: 377,2; khoảng tứ phân vị: 235,7- 491,5 Nồng độ MR-proANP (pmol/l) BN khó thở viêm phổi: trung bình 105 ± 96; trung vị: 83; khoảng tứ phân vị: 48 – 111 Nồng độ MR-proANP (pmol/l) BN khó thở suy tim kèm viêm phổi: trung bình 502 ± 368; trung vị: 407; khoảng tứ phân vị: 312 – 538 Nồng độ MR-proANP nhóm suy tim kèm viêm phổi có giá trị cao nhất, sau nhóm suy tim thấp nhóm viêm phổi 2./ Nồng độ MR-proANP mức 153 pmol/l có giá trị tốt chẩn đoán khó thở suy tim Khoa Cấp cứu, với độ nhạy độ đặc hiệu theo thứ tự là: 93 85% 3./ Qua theo dõi 30 ngày 12 tháng, kết luận sau:  30 ngày: nồng độ MR-proANP mức 392 pmol/l có giá trị tốt tiên lượng tử vong với độ nhạy, độ đặc hiệu theo thứ tự 82 72%  12 tháng: nồng độ MR-proANP mức 316 pmol/l có giá trị tốt tiên lượng tử vong với độ nhạy, độ đặc hiệu theo thứ tự 82 61%  MR-proANP yếu tố nguy tiên đoán tử vong độc lập nghiên cứu KIẾN NGHỊ Dựa kết bàn luận phần trên, xin có vài kiến nghị sau: 1./ Tử vong ngắn hạn dài hạn BN khó thở cấp mức cao, cần phải xây dựng mô hình tiên lượng để đánh giá nguy cho BN nhằm cải thiện tỷ lệ tử vong giảm tần suất nhập viện 2./ Thiết nghĩ cần tiến hành định lượng MR-proANP tất đối tượng khó thở cấp, để từ có sở đánh giá việc chẩn đoán tiên lượng cho BN  ... cứu nồng độ MRproANP BN khó thở cấp với mục tiêu cụ thể sau: 1) Xác định nồng độ MR-proANP bệnh nhân khó thở suy tim, viêm phổi, suy tim kèm viêm phổi 2) Xác định giá trị MR-proANP chẩn đoán khó. .. TRONG TIÊN LƢỢNG TỬ VONG TRÊN BỆNH NHÂN KHÓ THỞ CẤP 3.4.1 NỒNG ĐỘ MR-proANP TRONG THEO DÕI NGẮN HẠN (30 NGÀY) Bảng 3.36 Đặc điểm nồng độ MR-proANP (pmol/l) nhóm BN theo dõi ngắn hạn Nồng độ MR-proANP. .. thần Poisons: ngộ độc Bảng 1.2 Độ nhạy /độ đặc hiệu triệu chứng khó thở chẩn đoán suy tim Đặc điểm khó thở Mant Wang Khó thở 83/54 Khó thở gắng sức 34/84 Khó thở nằm 44/89 50/77 Khó thở kịch phát