ĐỘT BIẾN NHIỄM SẮC THỂ VÀ CÁC HỘI CHỨNG Ở NGƯỜI

DI TRUYỀN Y HỌC ( ĐỘT BIẾN NHIỄM SẮC THỂ) Đột biến NST là những biến đổi về mặt hình thái (cấu trúc), số lượng NST. Các biến đổi NST gây ra bệnh NST thường xuất hiện lặp lại mà không phải do thế hệ trước truyền lại.Các thay đổi bất thường của NST có tác dụng lớn nhất ở thời kì thai nhi vì chúng có tần số cao và là nguyên nhân chủ yếu của sẩy thai (khoảng 50% trường hợp sẩy thai do kiểu nhân khác thường).

ĐỘT BIẾN NST VÀ CÁC HỘI CHỨNG LIÊN QUAN Ở

NGƯỜI

MỤC LỤC……… Trang

I KHÁI NIỆM ĐỘT BIẾN NST……… 4

II CÁC DẠNG ĐỘT BIẾN NST……… 4

1 ĐỘT BIẾN SỐ LƯỢNG NST……… 4

2 ĐỘT BIẾN CẤU TRÚC NST……… 7

III ĐẶC ĐIỂM BỘ NST NGƯỜI……… 13

IV CÁC BỆNH HỌC NST Ở NGƯỜI……… 15

1 Bệnh do đột biến NST thường……… 15

1.1 Hội chứng Down………

1.2 Hội chứng Edwards………

1.3 Hội chứng Patau………

1.4 Các thể ba nhiễm khác………

1.4.1 Thể ba nhiễm 8………

1.4.2 Thể ba nhiễm 9………

1.4.3 Thể ba nhiễm 22………

1.5 Hội chứng 5p- ( hội chứng mất nhánh ngắn NST số 5)………

1.6 Một số hội chứng mất đoạn khác………

1.7 Nhiễm sắc thể Philadelphia ( Ph¹)………

2 Bệnh do rối loạn NST giới tính……… 22

2.2 Hội chứng Klinefelter………

2.3 Hội chứng Noonan………

2.4 Hội chứng 47,XYY………

2.5 Hội chứng 47,XXX………

2.6 Rối loạn lưỡng giới………

2.6.1 Rối loạn lưỡng giới giả………

2.6.1.1 Rối loạn lưỡng giới nam………

2.6.1.2 Rối loạn lưỡng giới nữ………

2.6.2 Rối loạn lưỡng giới thật………

2.7 Rối loạn cấu NST X và Y………

I KHÁI NIỆM:

Đột biến NST là những biến đổi về mặt hình thái

(cấu trúc), số lượng NST Các biến đổi NST gây ra

bệnh NST thường xuất hiện lặp lại mà không phải do thế hệ trước truyền lại

Các thay đổi bất thường của NST có tác dụng lớn nhất ở thời kì thai nhi vì chúng có tần số cao và là nguyên nhân chủ yếu của sẩy thai (khoảng 50% trường hợp sẩy thai do kiểu nhân khác thường)

 Khái niêm: Đột biến đa bội là dạng đột biến làm

tăng một số nguyên lần bộ nhiễm sắc thể đơn bội của loài và lớn hơn 2n Gồm đa bôi chẳn và đa bội lẻ như: 3n,4n,5n,6n,…

 Cơ chế:

- Thụ tinh các giao tử bất thường: Bình thường sau

giảm phân 2 mỗi giao tử chứa bộ NST đơn bội n Vì 1

nguyên nhân nào đó, các NST không phân li, cả 2 bộ NST đi vào 1 giao tử tạo giao tử bất thường 2n => thụ tinh n×2n= hợp tử 3n, thụ tinh 2n×2n=4n

- Sự phân chia bất thường của hợp tử:

 Trong những lần phân chia sớm, bộ NST 2n nhân đôi nhưng tế bào chất không chia theo nên hình thành các tế bào 4n, sau đó các tế bào này tiếp tục nhân đôi tạo ra các phôi bào 4n -> cơ thể 4n hoặc trong các lần phân bào sớm hợp tử 2n có sự phân chia không đều NST tạo ra phôi bào 1n và phôi bào 3n, phôi bào 1n tiêu đi -> phôi bào 3n phát triển thành cơ thể 3n

 Hợp tử 3n phân chia theo 3 cực cho 3 phôi bào

khác nhau: 1n,2n,3n Phôi 1n bị tiêu biến còn phôi bào 2n phát triển thành thể khảm 2n/3n

 Hợp tử 4n cũng phân chia theo 3 cực trên cũng tạo

ra cơ thể 2n/3n

- Sự thụ tinh kép hoặc sự xâm nhập của tế bào cực

 Thụ tinh kép: 1 trứng n + 2 tinh trùng n -> hợp tử 3n

 Sự xâm nhập của tế bào cực vào 1 phôi ở giai đoạn

2 phôi bào tạo nên thể khảm 2n/3n

 Hiện tượng đa bội ở sinh giới: NST đã nhân lên mà tế

bào chất không phân chia, tế bào 2n hình thành tế bào 4n, 4 NST cùng cặp vẫn xếp cạnh nhau Ở thực vật và

động vật đều gặp, ở người thường gặp ở tế bào

lympho nuôi cấy hoặc mô ung thư

 Cơ chế

o NST không phân li trong giảm phân: Một cặp

NST nào đó không phân li trong giảm phân -> cùng đi vào 1 giao tử tạo các giao tử lệch bội : có giao tử thừa 1 NST, giao tử thiếu 1 NST -> thụ tinh tạo hợp tử lệch bội Sự không phân li có thể xảy ra ở sự sinh tinh hoặc sinh trứng, lần phân bào

1 hoặc 2, NST thường hoặc giới tính

o NST không phân li trong quá trình phân cắt

hợp tử



 Sự phân li xảy ra ở lần phân cắt thứ 1 của hợp tử, 2 phôi bào khác nhau tạo thành, 1 có

47 NST với 1 có 45 NST -> tạo 2 dòng tế bào lệch bội 47/45, dòng 45 bị tiêu đi ->chỉ còn dòng 47 NST

 Sự không phân li ở lần phân cắt thứ 2 của hợp tử tạo 3 dòng tế bào 47/46/45 Dòng tế bào 45 tiêu đi -> thể khảm 47/46 NST Sự không phân li xảy ra nhiều trong quá trình phân cắt sẽ tạo cơ thể khảm phức tạp hơn

o Thất lạc NST: Ở kì sau 1 NST nào đó không bám

vào thoi vô sắc -> không di chuyễn về cực của tế bào -> tiêu đi do vậy 1 tế bào con bị thiếu 1 NST Hiện tượng này xảy ra trong giảm phân hoặc trong phân cắt hợp tử, thường xảy ra trên NST giới tính

2 ĐỘT BIẾN CẤU TRÚC NST

* Nguyên tắc cơ bản:

o Phần lớn tác động lên NST ở giai đoạn gian kỳ

o Các dạng cấu trúc lại NST đều khởi đầu bằng đứt

gãy NST

o Hai đầu mút NST tương đối bền vững, đảm bảo NST ổn định về số lượng hình thái Sau khi đứt,

các đoạn đứt thường nối lại với nhau đúng như

cũ, chỉ có 1 số nhỏ tạo nên các NST cấu trúc lại

a Đột biến cấu trúc kiểu chromatid

- Biểu hiện trên 1 chromatid của NST, được hình

thành do sự tác động vào NST khi NST đã nhân đôi

Các dạng:

o Khuyết màu đơn: 1 vị trí nào đó của 1 chromatid không bắt màu, độ lớn chổ nhạt màu thường không vượt quá đường kính chromatid

o Đứt đơn: 1 đoạn của 1 chromatid bị đứt, phần bị đứt tách ra xa chromatid còn lại và thường lệch trục với phần còn lại

o Trao đổi chromatid: các NST có 2 hoặc nhiều chromatid bị đứt, các chromatid bị đứt ghép lại với nhau tạo thành hình 3 cánh hoặc 4 cánh

- Khuyết đơn và đứt đơn là các dạng rối loạn có thể

gặp ở NST của 1 số người bình thường Dạng trao đổi chromatid rất hiếm gặp ở người bình thường

- Dạng đứt đơn chu kỳ tế bào trước có thể tạo 1 NST

mất đoạn ở chu kỳ tế bào sau

o Đứt kép: đứt xảy ra ở cả 2 chromatid vị trí giống nhau

* Tùy số lần đứt, vị trí đứt trên 1,2 hoặc 3 NST mà hình tành 6 dạng rối loạn NST cấu trúc lại:

- Mất đoạn: NST thiếu 1 đoạn, có 2 kiểu là mất đoạn

cuối và mất đoạn giữa

o Mất đoạn cuối: do đứt 1 chổ của các nhánh, đoạn không tâm tiêu đi Mất đoạn cuối có thể xảy ra ở 2 nhánh ở phần cuối, 2 đoạn không tâm tiêu đi, phần mang tâm uốn cong lại với nhau tạo NST hình vòng

có tâm

o Mất đoạn giữa: do 2 chổ đứt của cùng 1 nhánh, đoạn nằm giữa chổ đứt tiêu đi hoặc tạo vòng không tâm 2 phần còn lại của NST nối lại với nhau tại chổ đứt tạo 1 NST mới bị mất đoạn

o NST mất đoạn ngắn hơn NST đồng dạng, các gen trên đoạn bị đứt mất đi -> gen lặn ở đoạn còn lại trên NST tương đồng được biểu hiên

- Đảo đoạn:

o 1 đoạn NST bị đứt ở 2 chổ, đoạn bị đứt quay 180 độ

và 2 mỏm đứt nối lại theo trật tự mới

Có 2 kiểu:

 Đảo đoạn ngoài tâm: 2 chổ đứt xảy ra trên cùng

1 nhánh, sau khi nối lại chiều dài và vị trí của

tâm NST vẫn như cũ, do vậy khó nhận ra

 Đảo đoạn quanh tâm: 2 chổ đứt xảy ra trên 2 nhánh ở 2 bên tâm, nếu 2 chổ đứt cách tâm

không bằng nhau thì NST mới được tạo thành có

chỉ số tâm thay đổi

o Đảo đoạn vẫn đủ gen, trật tự sắp xếp của những ổ

gen bị thay đổi ở phần đảo đoạn Để các phần tương ứng nhau 2 NST tương đồng khi giảm phân, NST có đảo đoạn phải tạo thành vòng, còn

NST kia tạo thành 1 chổ lồi bao bọc vòng đó

- Nhiễm sắc thể 2 tâm

2 NST bị đứt ở 2 chổ, các phần không tâm tiêu đi còn 2 phần có tâm nối lại với nhau tạo NST 2 tâm, gặp trong 1 số trường hợp nhiễm xạ Nếu đứt xảy ra trên

3 NST khác nhau, 3 phần có tâm của 3 NST đó nối với nhau tạo nên NST 3 tâm là trường hợp rất hiếm

- Chuyễn đoạn:

Là hiện tượng trao đổi các đoạn NST Có các dạng sau:

o Chuyển đoạn tương hỗ: là hiện tượng trao đổi đoạn

ở giữa 2 NST Mỗi NST đứt 1 chỗ, trao đổi đoạn đứt cho nhau và hình thành 2 NST mới Cả 2 đều thay đổi hình thái nếu những đoạn trao đổi khác nhau về

kích thước

 Trong giảm phân 1,2 NST chuyển đoạn tiếp hợp với 2 NST tương đồng nguyên vẹn, để cho tất cả các phần tương ứng tiếp hợp chúng phải ghép thành hình chữ thập Trong kì sau của giảm phân, từ chữ thập chuyển đoạn có thể xảy ra 7

kiểu phân li sinh 14 loại giao tử

 Đặc điểm: số lượng NST không đổi, trong bộ NST có 2 NST không bình thường, tổng số chất liệu di truyền không mất mà chỉ chuyển vị trí, như vậy tế bào và cơ thể mang 2 NST chuyển đoạn này ở trạng thái cân bằng -> không quan sát

được thay đổi kiểu hình

 Người mang NST chuyển đoạn tương hổ có thể

truyền cho con NST chuyển đoạn

o Chuyển đoạn hòa hợp tâm: chỉ xảy ra với NST tâm đầu 2 NST bị đứt ngang miền gần tâm, các đoạn đứt chuyển đoạn cho nhau, kết quả tạo 1 NST bất thường và 1 NST rất nhỏ, NST nhỏ bị tiêu biến nên

chất liệu di truyền cũng mất đi

 Trong kì đầu giảm phân, NST chuyển đoạn sắp xếp với

2 NST tương đồng tạo hình 3 cánh, từ đó có 4 kiểu

phân li tạo 8 loại giao tử

của NST tâm đầu không chứa gen quan trọng

o Chuyển đoạn không tương hổ: 1 NST bị đứt ở 2 chỗ trên cùng 1 nhánh, trên 1 NST khác nhau có 1 chỗ đứt, sau đó có sự chuyển đoạn bị đứt sang NST

kia nhưng không có hiện tượng ngược lại => 1

NST mất 1 đoạn và 1 NST thêm 1 đoạn

- Nhân đoạn ( lập đoạn)

1 đoạn nào đó của NST được tăng lên 2,3,4 lần… Có 2

dạng:

o Nhân đoạn nguyên phát: xảy ra khi ghép đôi và bắt chéo giữa 2 NST tương đồng trong kì đầu giảm phân, các locus trên NST tương đồng xếp không tương ứng nhau do đó có sự chuyển 1 đoạn nào đó

của NST này sang NST kia

o Nhân đoạn thứ phát: xảy ra ở NST đã đảo đoạn khi ghép đôi và bắt chéo giữa các NST tương đồng ở kì đầu giảm phân Do đó có sự ăn khớp của 1 số gen giữa 2 NST đó nên có sự chuyển đoạn của NST này

sang NST kia

- NST đều: Bình thường 2 chromatid sẽ tách dọc nốt

phần tâm để tạo 2 NST, nhưng trường hợp này phần tâm lại tách theo chiều vuông góc với chiều dọc của chromatid, kết quả tạo 2 NST bất thường, mỗi NST này có 2 cánh đối xứng hoàn toàn với nhau về kích thước và nội dung, gọi là NST đều

c Trao đổi chromatid chị em

- Gồm 2 quá trình đứt và nối từng phần ở các locus

tương đồng hoặc không tương đồng của 2 chromatid chị em Sự trao đổi đó thể hiện đột biến cấu trúc NST trong trường hợp đoạn trao đổi không tương

đồng Tuy nhiên với tần số trao đổi chromatid chị

em cao thể hiện có tổn thương DNA

- Dùng 5-brom deoxyuridin và phương pháp nhuộm

phân biệt 2 chromatid chị em sau đó quan sát dưới kính hiển vi có thể phá hiện được những trao đổi đoạn của 2 chromatid chị em

- Có thể gặp ở tế bào người bình thường với tần suất

tự nhiên xác định Tác nhân đột biến làm tăng tần suất này

NGƯỜI

Tại hội nghị tổ chức ở Denver (1960), ở London (1963) và Chicago (1966), các nhà di truyền học đã thống nhất với nhau:

46 NST người được xếp thành 7 nhóm, ký hiệu là: A,B,C,D,E,F và G, theo 3 tiêu chuẩn:

+ Kích thước (chiều dài) của NST Chiều dài của NST giảm dần từ đôi số 1 đến đôi số 22 Cặp 23 là cặp NST giới tính

+ Chỉ số tâm: theo công thức

Chỉ số tâm = chiều dài nhánh ngắn / tổng chiều dài NST = p/(p+q)

+ Chiều dài tương đối của NST: đó là tỷ lệ giữa chiều dài của 1 NST nào đó so với chiều dài tổng cộng của bộ

Ở tế bào sooma của người có 46 NST, 46 NST này có thể chia thành 3 nhóm:

+ Nhóm tâm giữa: chiều dài của nhánh ngắn = chiều dài nhánh dài

+ Nhóm tâm lệch: chiều dài của nhánh ngắn ngắn hơn chiều dài của nhánh dài

+ Nhóm tâm đầu: chiều dài của nhánh ngắn rất ngắn như không có

- Nhóm D có 3 cặp NST số 13, 14 và 15 Tất cả NST

thuộc nhóm này có kích thước trung bình và đều là tâm đầu, có vệ tinh gắn vào nhánh ngắn Khó phân biệt giữa chúng với nhau

- Nhóm G có 2 cặp NST số 21 và 22 Các NST có

kích thước ngắn, đều có tâm đầu và có vệ tinh NST

Y cũng được xếp vào nhóm này Hai chromatid của NST Y xếp song song hơn so với NST của nhóm G NST Y không có vệ tinh

1.1 Hội chứng Down

Hội chứng Down hay gặp nhất trong các hội chứng

có biểu hiện rối loạn NST ở trẻ sơ sinh sống

Năm 1846, Seguin lần đầu tiên mô tả những đặc điểm hình thái của bệnh với tên gọi “Furfuraceous Idiocy”

Năm 1866, John Langdon Down đã tả một số bệnh nhân chậm trí tuệ với những dấu hiệu về hình thái rất đặc trưng: mắt tròn, khe mắt xếch, nếp quạt, hình ảnh

Tai nhỏ có khi biến dạng, cổ ngắn, gáy phẳng rộng

+ Nguyên nhân:

Tỷ lệ con mắc bệnh tăng dần theo tuổi mẹ:

- Mẹ 20-29 tuổi tần số sinh con thể ba nhiễm 21 là:

1/2.000

- Mẹ 30-34 tuổi tần số sinh con thể ba nhiễm 21 là:

1/1.200

- Mẹ 35-39 tuổi tần số sinh con thể ba nhiễm 21 là:

- Số tuổi mẹ quá trẻ sinh con bị bệnh cũng cao hơn so

với phụ nữ trong độ tuổi 20-29

- Tuổi bố cao cũng có thể ảnh hưởng đến tần số con

bị bệnh Down, nhưng không đáng kể

1.2 Hội chứng Edwards

Hội chứng thể ba nhiễm sắc thể 18 được Edwards

và cộng sự mô tả vào năm 1960

Khoảng 10% thể chuyển đoạn hoặc ba nhiễm kép, ví dụ như: 48.XXY,+18

* Trẻ sinh ra thường sẽ chết ngay hoặc chỉ sống trung bình khoảng 10 tuần

+ Nguyên nhân:

Tuổi mẹ ảnh hưởng rõ rệt đến tỷ lệ con thể ba nhiễm 18; tuổi bố cũng có ảnh hưởng

1.3 Hội chứng Patau

Hội chứng thể ba nhiễm 13 được Patau và cộng sự

mô tả vào năm 1960

- Thường điếc, thường bị sứt môi hai bên, có thể nứt

khẩu cái.Đôi khi bàn tay vẹo, 6 ngón ở bàn tay hoặc bàn chân

- Tâm thần vận động kém phát triển.Dị tật kèm theo:

thường có dị tật ở tim, ở ống tiêu hóa

- Bạch cầu đa nhân trung tính có nhiều phần phụ lồi

ra có cuống hoặc không có cuống

 Về mặt di truyền tế bào học và nguyên nhân

+ Di truyền tế bào:

Khoảng 80% là thể ba nhiễm thuần: 47,XX(XY),+13; 20% là thể khảm:

46,XX(XY),+13 hoặc chuyển đoạn 13/13 do bố

mẹ truyền cho hoặc mới phát sinh

+ Nguyên nhân: tuổi mẹ cũng ảnh hưởng đến

tần số sinh con thể ba nhiễm 13

và xương sườn Nếp vân ở tay và chân của bệnh nhi

sơ sinh có những nếp rất sâu và đậm

Bệnh nhân có thể sống đến giai đoạn trưởng thành Rất ít trường hợp là thể ba nhiễm thuần, đa số

ở trạng thái thể khảm

1.4.2 Thể ba nhiễm 9

Karyotyp: 47,XX,+9 hoặc 47,XY,+9

Những biểu hiện chính: dị dạng phần đầu mặt: đầu nhỏ và dài, mắt sâu, khe mắt nhỏ và xếch, môi trên trùm lên môi dưới Dị dạng xương khớp, dị dạng tim mạch

Đa số chết trong những tháng đầu

1.4.3 Thể ba nhiễm 22

Karyotyp: 47,XX,+22 hoặc 47,XY,+22

Những biểu hiện chính: đầu nhỏ, tai to và quay ra sau Các ngón tay nhỏ và dài Chậm phát triển thể lực

1.5 Hội chứng 5p- ( mất đoạn nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 5): hội chứng mèo kêu

Hội chứng 5p- đã được mô tả bởi Lejeune vào năm

Đầu nhỏ, mặt tròn như trăng; hai mắt xa nhau, có nếp quạt; lẹm cằm Khi lớn lên khuôn mặt có thể biến đổi nhưng vẫn có tiếng khóc the thé Giảm trương lực cơ Một số triệu chứng trái ngược với triệu chứng của hội chứng Down: khe mắt chếch xuống dưới, không có nếp quạt, lác mắt, gốc mũi rộng, tai ở vị trí thấp, cổ ngắn, có thể có dính ngón

Chậm phát triển trí tuệ: chỉ số IQ từ 20-50

Dị tật kèm theo: thường dị tật ở tim

 Về mặt di truyền học và nguyên nhân

+ Di truyền học:

Đa số là mất đoạn do mới phát sinh; kích thước đoạn mất thay đổi tùy từng trường điểm đứt được xác định là p14; p15 karyotyp là 46,XX,5p- hoặc 46,XX,del(5p) Một số ít trường hợp khảm, NST số 5 hình vòng nhẫn hoặc ở dạng chuyển đoạn di truyền từ bố mẹ

+ Nguyên nhân: Hội chứng này không lien quan đến

sự tăng của tuổi mẹ

18p- Người thấp Mắt: xa mí mắt, có nếp quạt Gốc mũi dẹt

Tai to Bàn tay rộng ngắn, biến dạng xương ta Có khi thoát vị rốn và thoát vị bẹn Thường có tật tim Chậm phát triển trí tuệ

18q- Đầu nhỏ, giảm sản vùng giữa mắt Miệng cá chép vì

môi dưới trề ra và dài hơn môi trên Tai nhô cao và quăn Có hoặc không có tật ở tim Tinh hoàn ẩn, tăng tần số vân vòng Chậm lớn, chậm phát triển trí tuệ và vận động

1.7 Nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph¹)

Trên tiêu bản NST của các bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu tủy mạn tính (Chronic Myeloid Leukemia - CML) thường có một NST rất nhỏ, đó chính là NST 22 bị mất đoạn ở nhánh dài (22q-), NST đó tên là Philadelphia (Ph¹) Trong bệnh bạch cầu tủy mạn tính thường gặp chuyển đoạn tương hổ giữa NST số 9 và số 22 Đoạn đứt

ra của NST 22 thường nối với phần còn lại của NST số 9

ở nhánh dài tạo nên NST chuyển đoạn t(9;22) (q34;11) Bệnh bạch cầu tủy mạn tính xấp xỉ ¼ trong tất cả các