Nghiên cứu đặc điểm kiểu nhân của các bệnh nhân nghi mắc hội chứng down

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN  HOÀNG THỊ THANH MỘC NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM KIỂU NHÂN CỦA BỆNH NHÂN NGHI MẮC HỘI CHỨNG DOWN LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2016 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN  HOÀNG THỊ THANH MỘC NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM KIỂU NHÂN CỦA BỆNH NHÂN NGHI MẮC HỘI CHỨNG DOWN Chuyên ngành: Di truyền học Mã số: 60 42 01 21 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS Nguyễn Thị Hồng Vân Hà Nội- Năm 2016 LỜI CẢM ƠN Đề tài luận văn đƣợc thực Khoa Di Truyền Sinh học Phân tử bệnh viện Nhi Trung Ƣơng Đầu tiên xin gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS Nguyễn Thị Hồng Vân, trƣởng môn Di truyền học, Khoa Sinh học, Trƣờng Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội Cô hết lòng quan tâm, hƣớng dẫn, bảo tận tình cho em suốt trình nghiên cứu vừa qua Mỗi lúc gặp khó khăn, cô động viên, giúp đỡ em tìm cách giải hợp lý Sự giúp đỡ hƣớng dẫn nhiệt tình cô giúp em hoàn thành đƣợcluận văn tốt nghiệp lần Tôi xin đƣợc cảm ơn đồng nghiệp khoa Di truyền Sinh học Phân tử – Bệnh viện Nhi Trung Ƣơng.Các anh chịvà bạn bè đồng nghiệp nhiệt tình giúp đỡ thời gian thực đề tài nghiên cứu Tôi xin cảm ơn thầy cô giáo giảng dạy trinh học tập Ban lãnh đạo Khoa Sinh học, Trƣờng Đại học Khoa học Tự nhiên tạo điều kiện tốt để thực tốt việc nghiên cứu Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn tới bố mẹ, gia đình bạn bè giúp đỡ, ủng hộ suốt thời gian qua Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày …… tháng …… năm 2016 Học viên HOÀNG THỊ THANH MỘC MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC KÍ HIỆU, TỪ VIẾT TẮT .4 DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Hội chứng Down 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Tỷ lệ mắc hội chứng Down 1.1.3 Các dạng Down thƣờng gặp 11 1.2 Lịch sử nghiên cứu hội chứng Down 13 1.3 Nguyên nhân hình thành hội chứng Down .16 1.3.1 Do tuổi bố mẹ cao 16 1.3.2 Do di truyền từ bố mẹ có biểu rối loạn NST, đặc biệt mang NST chuyển đoạn cân 17 1.3.3 1.4 Các yếu tố liên quan đến hội chứng Down 18 Cơ chế hình thành hội chứng Down 18 1.4.1 Không phân li cặp NST 21 trình giảm phân tạo giao tử .18 1.4.2 Không phân li cặp NST 21 trình nguyên phân hợp tử 19 1.4.3 Bố mẹ ngƣời mang NST chuyển đoạn hòa nhập tâm .20 1.4.4 Bố mẹ mang NST chuyển đoạn 22 1.4.5 Bố mẹ mang NST 21 tâm cân cánh dài i(21q) 23 1.4.6 Các gen liên quan đến hội chứng Down .23 1.5 Nghiên cứu NST .24 1.6 Tình hình nghiên cứu hội chứng Down giới Việt Nam 27 1.6.1 Tình hình nghiên cứu hội chứng Down giới 27 1.6.2 Tình hình nghiên cứu hội chứng Down Việt Nam .29 CHƢƠNG – ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.1 Đối tƣợng 30 2.2 Hóa chất trang thiết bị 30 2.2.1 Hoá chất 30 2.2.2 Dụng cụ thiết bị 31 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 31 2.3.1 Quy trình lấy mẫu máu ngoại vi 31 2.3.2 Nuôi cấy tế bào máu ngoại vi .32 2.3.3 Phƣơng pháp làm tiêu bản, nhuộm băng NST lập NST đồ 34 2.4 Đạo đức nghiên cứu 36 CHƢƠNG – KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 38 3.1 Nghiên cứu phát dạng hội chứng Down 38 3.2 Phân bố vể tuổi giới trẻ Down 45 3.3 Tỷ lệ sinh mắc Down theo tuổi mẹ 48 3.4 Quan hệ số lƣợng mắc hội chứng Down với số thứ tự gia đình 50 KẾT LUẬN .52 KIẾN NGHỊ 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO 54 DANH MỤC KÍ HIỆU, TỪ VIẾT TẮT Chữ viết tắt G Nghĩa tiếng Anh Nghĩa Tiếng Việt Giemsa Giemsa NST ROBs Nhiễm sắc thể Robertsonian translocations Trisomy 21 Thể tam nhiễm 21 WHO World Health Organization PHA Phytohemagglutinin FISH Chuyển đoạn hòa nhập tâm Tổ chức Y tế giới Fluorescent in situ Hybridization Phƣơng pháp lai huỳnh quang chỗ DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Mối tƣơng quan tuổi mẹ với tỷ lệ mắc Down hệ sau .10 Bảng 1.2 Bảng tỷ lệ mắc hội chứng Down số nƣớc vùng lãnh thổ 11 Bảng 1.3 Một số dị tật kết hợp người mắc hội chứng Down 15 Bảng 1.4 Quá trình tạo giao tử hợp tử ngƣời bố (mẹ) mang NST chuyển đoạn t(14q;21q) với ngƣời mẹ (bố) bình thƣờng 21 Bảng 1.5 Một số nghiên cứu hội chứng Down quốc gia giới [15] 27 Bảng 1.6 Các kiểu thể ba nhiễm 21 kết hợp bất thƣờng khác [83] 28 Bảng 2.1 Thành phần môi trƣờng nuôi cấy máu ngoại vi .32 Bảng 2.2 Các dung dịch sử dụng nhuộm băng G 34 Bảng 3.1 Số lƣợng bệnh nhân mắc Down theo biểu lâm sàng 38 Bảng 3.2 Tỷ lệ hội chứng Down năm gần 39 Bảng 3.3 Số lƣợng dạng Down 43 Bảng 3.4 Tỷ lệ dạng Down chuyển đoạn 44 Bảng 3.5 Quan hệ tuổi mẹ với nguy không phân ly giảm phân[48].48 DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Nhiễm sắc thể đồ, mang nhiễm sắc thể 21 (mũi tên) ngƣời mắc hội chứng Down Hình 1.2 Bác sĩ John Langdon Down (1828-1896) Hình 1.3 Sự hình thành hội chứng Down thể khảm[78] 12 Hình 1.4 Sự hình thành NST chuyển đoạn từ NST 21 NST 14 13 Hình 1.5 Một số đặc điểm bên trẻ mắc hội chứng Down .15 Hình 1.6 Cơ chế hình thành Down giảm phân bất thƣờng hình thành giao tử 19 Hình 1.7 Cơ chế hình thành Down nguyên phân hợp tử .20 Hình 1.8 Các dạng hợp tử dạng Down chuyển đoạn [84] 21 Hình 1.9 Cơ chế hình thành chuyển đoạn lặp đoạn NST 21[5] .23 Hình 1.10 Cơ chế hình thành NST 21 nhánh dài[5] 23 Hình 1.11 Năm gen liên quan đến kiểu hình tam nhiễm 21 .24 Hình 2.1 Trang thiết bị nuôi cấy máu ngoại vi 33 Hình 2.2 Qui trình nhuộm băng G 35 Hình 3.1 Tỷ lệ phát hội chứng Down tổng số bệnh nhân nghi mắc Down 38 Hình 3.2 Số lƣợng bệnh nhân mắc Down nhóm phân loại khác 39 Hình 3.3 Nhiễm sắc thể đồ hội chứng Down 40 Hình 3.4 Nhiễm sắc thể đồ hội chứng Down mang chuyển đoạn Roberson .40 Hình 3.5 Nhiễm sắc thể đồ hội chứng Down mang chuyển đoạn t(21;21) 41 Hình 3.6 Nhiễm sắc thể đồ hội chứng Down mang chuyển đoạn t(21;22) 42 Hình 3.7 Nhiễm sắc thể đồ hội chứng Down kèm chuyển đoạn t(1;6) 43 Hình 3.8 Tỷ lệ dạng Down 44 Hình 3.9 Phân bố tỷ lệ mắc Down theo nhóm tuổi 46 Hình 3.10 Phân bố tỷ lệ mắc Down theo giới tính 47 Hình 3.11 Đƣờng cong tuổi mẹ cho thấy gia tăng tỷ lệ phần trăm đẻ bị Down với tuổi mẹ ngày cao[48] 48 Hình 3.12 Phân bố tỷ lệ đẻ mắc hội chứng Down theo nhóm tuổi mẹ49 Hình 3.13 Tỷ lệ mắc hội chứng Down theo số thứ tự gia đình 51 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng Down có tần số cao hội chứng rối loạn nhiễm sắc thể (NST) Theo công bố Tổ chức Y tế giới (WHO) vào năm 2016, tần số mắc hội chứng Down 1/1000 đến 1/1100 trẻ sơ sinh đẻ sống[65], có biểu đặc trƣng hình thái chậm phát triển trí tuệ Ngay từ kỷ XV, tranh đƣợc vẽ để mô tả đứa trẻ mắc hội chứng Down.Tuổi thọ ngƣời mắc hội chứng Down lên đến 60 tuổi, ngoại trừ số ca có dị tật tim mạch trầm trọng (chiếm từ 10% đến 20% tổng số ca) Hội chứng Down gây chậm phát triển tinh thần thể chất cho ngƣời mắc Chỉ số IQ trung bình thấp, từ 25-75, chiều cao khoảng trung bình 150cm[48].Đến chƣa có biện pháp điều trị đặc hiệu bệnh di truyền nói chung hội chứng Down nói riêng, vấn đề sàng lọc nguy mắc đƣợc đặt lên hàng đầu Nguyên nhân gây hội chứng Down đƣợc khẳng định có liên quan chặt chẽ đến tuổi bố mẹ.Đặc biệt, tuổi mẹ cao đóng vai trò việc sinh mắc hội chứng Down Mặt khác số công trình nghiên cứu công bố phát trƣờng hợp trẻ mắc hội chứng Down có tính chất di truyền từ bố mẹ, kiểu hình hoàn toàn bình thƣờng nhƣng nhiễm sắc thể có mang NST chuyển đoạn tƣơng hỗ NST 21 với NST khác nhóm D nhóm G Nguy sinh đứa bị hội chứng Down tùy thuộc vào ngƣời bố ngƣời mẹcó mang NST chuyển đoạn tùy thuộc vào kiểu chuyển đoạn NST Cho đến nhà khoa học lĩnh vực Di truyền học tiếp tục tập trung nghiên cứu nhiều hội chứng Down Trong trình chẩn đoán, việc cung cấp thông tin kiểu nhân (karyotype) bệnh nhân nghi mắc hội chứng Down có giá trị lớn việc xác định xác, đồng thời giúp bác sĩ lâm sàng định hƣớng điều trị phù hợp bệnh nhân Do đó, tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm kiểu nhân bệnh nghi mắc Down “ với hai mục tiêu: Phát dạng hội chứng Down mẫu nghiên cứu lập công thức nhiễm sắc thể trƣớc sinh thích hợp nhằm đảm bảo đứa trẻ bụng hoàn toàn bình thƣờng Sự xác xét nghiệm sàng lọc chẩn đoán trƣớc sinh làm giảm đáng kể tỷ lệ sinh bị mắc hội chứng di truyền nói chung, hội chứng Down nói chung Cuối cùng, kết phản ánh tâm lý chủ quan phận phụ nữ trẻ Một số phụ nữ trẻ, thiếu hiểu biết, mà tâm lý chủ quan với suy nghĩ khả sinh bất thƣờng tuổi thấp nên không tiến hành sàng lọc trƣớc sinh, có làm nhƣng lựa chọn sở không đủ trình độ phát bất thƣờng thai nhi Kết họ mang thai sinh đứa trẻ bị mắc Down; đồng thời trực tiếp làm tăng cách rõ rệt nguy lặp lại bất thƣờng lần mang thai Trong số 362 trƣờng hợp mắc Down có 52 trƣờng hợp làm xét nghiệm sàng lọc trƣớc sinh nhƣ siêu âm tuần thứ 12, double test, triple test Các số liệu lần lời nhắc nhở đến thai phụ, dù độ tuổi nào, nên có kế hoạch theo dõi thai kỳ đầy đủ tốt để tránh sinh đứa trẻ mang bất thƣờng máy di truyền 3.4 Quan hệ số lượng mắc hội chứng Down với số thứ tự gia đình 45% 41.95% 40% 35% 33.66% 30% 25% 20% 17.56% 15% 10% 5.37% 5% 1.46% 0% Con đầu Con thứ hai Con thứ ba 50 Con thứ tư Con thứ năm Hình 3.13 Tỷ lệ mắc hội chứng Down theo số thứ tự gia đình 362 bệnh nhân mắc Down Nhóm có tỷ lệ mắc Downcao nhấttrong số bệnh nhân nghi ngờ nhóm thứ hai gia đình (Hình 3.13) Khoảng 1/3 số trẻ mắc Down đầu Điều đặt yêu cầu tƣ vấn di truyền tốt tới nhà di truyền học/ bác sĩ sản khoa nhằm giúp đỡ cho cặp vợ chồng có đứa khỏe mạnh Việc sàng lọc trƣớc sinh yêu cầu bắt buộc cho sản phụ tất lứa tuổi Ngoài ra, phần lớn đứa trẻ mắc hội chứng Down nhóm thứ ba, thứ tƣ, chí thứ năm gia đình trai Kết lần phản ánh trung thực nhu cầu định phải có trai số lƣợng không nhỏ cặp vợ chồng Mặc dù có gái đầu, họ tiếp tục mang thai với hy vọng sinh đƣợc trai làm ngƣời nối dõi tông đƣờng Bà mẹ lớn tuổi với thiếu hiểu biết sàng lọc/chẩn đoán trƣớc sinh nguyên nhân dẫn đến tƣợng 51 KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu trên, có số kết luận nhƣ sau: 1) Trong số 435 bệnh nhân nghi mắc hội chứng Down đƣợc định làm công thức nhiễm sắc thể từ máu ngoại vi, 362 trƣờng hợp thừa NST số 21 đƣợc phát kết luận mắc hội chứng Down, chiếm tỷ lệ 82,22% Trong đó, có 340 ca (94%) thêm NST số 21 đơn thuần, 13 ca (3,6%) tam nhiễm 21 chuyển đoạn Roberson, ca (1,7%) thể khảm dòng ca (0,7%) tam nhiễm 21 có kèm chuyển đoạn khác, không liên quan đến NST số 21 2) Trong 435 bệnh nhân nghi ngờmắc Down, nhóm tuổi có tỷ lệ mắc nhiều nhóm dƣới tuổi Tỷ lệ giảm dần theo nhóm tuổi lớn 3) Trong 362 bệnh nhân mắc hội chứng Down đƣợc nghiên cứu, độ tuổi mẹ sinh mắc hội chứng Down nhiều số bệnh nhân nghi ngờ mắc Down từ 25-29 tuổi (26,32%), tiếp đến từ 30-34 tuổi (21,33%) 4) Hơn 75% đứa trẻ mắc hội chứng Down số 435 bệnh nhân nghi ngờ nghiên cứu thứ thứ hai gia đình Nhƣ vậy, vấn đề tƣ vấn di truyền trƣớc sinh nhà tƣ vấn di truyền y học bác sĩ lâm sàng cần đƣợc trọng 52 KIẾN NGHỊ Từ kết đạt đƣợc, nghiên cứu đề xuất: 1) Tiến hành lập NST đồ (kiểu nhân) chẩn đoán trƣớc sinh cho thai phụ có nguy cao sinh đứa mắc hội chứng Down (trên 40 tuổi, có tiền sử sinh mắc hội chứng Down…) để xác định thai có mang bất thƣờng NST hay không, từ đƣa lời khuyên cho gia đình 2) Tiếp tục nghiên cứu số lƣợng mẫu lớn để xác định tần số mắc hội chứng Down tỷ lệ dạng hội chứng Down khác dựa vào đặc điểm kiểu nhân riêng ngƣời Việt Nam 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bùi Võ Minh Hoàng (2003), Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật lai chỗ huỳnh quang (FISH) để phát nhanh số bất thường nhiễm sắc thể chẩn đoán trước sinh, Luận văn thạc sỹ Y học, Đại học Y dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh Hoàng Thu Lan (2004), Hoàn chỉnh kỹ thuật lai chỗ huỳnh quang bước dầu ứng dụng chẩn đoán trước sinh hội chứng Down, Luận văn thạc sỹ Y học Đại học Y Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Thị Phƣợng and Lê Minh Hƣơng (1996), "Tìm hiểu nguyên nhân 100 trƣờng hợp bệnh nhân mắc hội chứng Down BVBMTSS từ 1990-1993’", Di truyền học ứng dụng 4, 27-31 Nguyễn Thúy Hồng (2001), Tìm hiểu yếu tố nguy sinh bị hội chứng Down, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Văn Rực (2003), Nghiên cứu đặc điểm karyotype, kiểu hình trẻ Down karyotype bố mẹ, Luận án Tiến sĩ Y học Đại học Y Hà Nội, Hà Nội Tạ Anh Tuấn (1999), Góp phần nghiên cứu chẩn đoán tìm hiểu nguyên nhân hội chứng Down trẻ em, Luận án Thạc sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội Trần Đức Phấn (2015), Hội chứng Down : sàng lọc, chẩn đoán trước sinh tư vấn di truyền, Báo cáo hội thảo quốc tế sử dụng acid folic biện pháp phòng ngừa dị tật bẩm sinh Đại học Y Hà Nội, Hà Nội Al Harasi S M (2010), Down Syndrome in Oman: Etiology, Prevalence and Potential Risk Factors A Cytogenetic, Molecular Genetic and Epidemiological Study, Thesis PhD , Charité University Hospital , Berlin, Germany Al-Awadi S A., Farag T I., Teebi A S., Naguib K K., El-Khalifa M Y and Marafie M J (1991), "Cytogenetic profile of Down syndrome in Kuwait: A decade of experience", The Journal Of The Egyptian Public Health Association 16(suppl), 259–269 10 Alberts B., Bray D., Lewis J., Raff M., Roberts K and Watson J D (1992), Biologie Moleculaire de la cellule 2nd Edition., Flammarion MedecineSciences, 11 Alfarawati S., Fragouli E., Colls P and Wells D (2012), "Embryos of robertsonian translocation carriers exhibit a mitotic interchromosomal effect that enhances genetic instability during early development", PloS Genet 8, 18 54 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Amayreh W., Al Qa’qa’ K., Al Hawamdeh A and Khashashneh I (2012), "Clinical and Cytogenetic Pro le of Down Syndrome at King Hussein Medical Centre", Journal of the Royal Medical Services 19, 14-18 Amoura M (2012), "80.000 children with Down syndrome, in Algeria", Santé‑Mag 4, 16 Antonarakis S E., Lyle R., Dermitzakis E T., Reymond A and Deutsch S (2004), "Chromosome 21 and down syndrome: from genomics to pathophysiology", Nat Rev Genet 5, 725-738 Belmokhtar F., Belmokhtar R and Kerfouf A (2016), "Cytogenetic Study of Down Syndrome In Algeria: Report and Review", Genetic Syndromes & Gene Therapy 7(1), 1-6 Carothers A D., Hecht C A and Hook E B (1999), "International variation in reported livebirth prevalence rates of Down syndrome, adjusted for maternal age", J Med Genet 36, 386-393 Casperson L , Zech E , Modest J., Foley G E., Wagh U and Simonson E (1969), "DNA binding fluorochromes for the study of the organization of the metaphase nucleus", Exp Cell Res 58, 141-152 Chaabouni H., Smaoui N., Maazoul F., Ben Jemaa L and M'Rad R (1999), "Epidemiologic and genetic study of trisomy 21 in Tunisia", La Tunisie Médicale 77(8-9), 407-414 De-Michelena M I (1993), "Paternal age as a risk factor Down syndrome", Am.J.Med Genet 45(6), 679-682 Demirhan O., Tanrıverdi N., Suleymanova D and Cetinel N (2015), "Cytogenetic profiles of 1213 children with Down syndrome in South Region of Turkey", J Mol Genet Med 9, 157-160 El‑Gilany A H., Yahia S., Shoker M and El‑Dahtory F (2011), "Cytogenetic and comorbidity profile of Down syndrome in Mansoura University Children’s Hospital, Egypt", Indian J Hum Genet 17, 157-163 Ford C E., Jones K W., Polani P E., De Almeida J C and Briggs J H (1959), "A sex-chromosome anomaly in a case of gonadal dysgenesis (Turner’s syndrome)", Lancet 1, 711-713 Gardner R., Sutherland G and Shaffer L (2012), Chromosome Abnormalities and genetic Counseling, Fourth edition, Oxford, New York Garduño‑Zarazúa L M., Giammatteo Alois L , Kofman‑Epstein S and Cervantes Peredo A B (2013), "Prevalence of mosaicism for trisomy 21 and cytogenetic variant analysis in patients with clinical diagnosis of Down syndrome: A 24‑year review (1986‑2010) at the Servicio de Genética, Hospital General de México “Dr Eduardo Liceaga”", Bol Med Hosp Infant Mex 70, 29-34 Gartler S M (2006), "The chromosome number in humans: a brief history", Nature Review 7, 655-660 German J (1998), "Cytogenetics aspects of human disease in the Harrison’s principles of internal medicine 14 ed.", 395-403 55 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 Hirchhorn K (1973), "Chromosome identification", Annual review of medicine 24, 67-74 Hirschhorn K (1993), "Chromosome identification", Annual review of medicine, 24, 67-74 Hook E B and Cross D K (1985), "Cigarette smoking and Down syndrome", Am J Hum Genet 37, 1216-1224 Hook E B (1995), "Paternal age and Down syndrome in Brish Columbia", Epidemiology 6, 640-641 Hook E B., Cross P K and Mutton D E (1999), "Female predominance (low sex ratio) in 47,+21 mosaics", Am J Med Genet A 84, 316-319 Huang T., Watt H C and Wald N J (1997), "The effect of difference in the distribution of maternal age in England and Wales on the performance of prenatal screening for Down’s syndrome", Prenat.Diagn 17(7), 615-621 Hulten M A., Jonasson J., Nordgren A and Iwarsson E (2010), "Germinal and Somatic Trisomy 21 Mosaicism: How Common is it, What are the Implications for Individual Carriers and How Does it Come About? ", CurrGenomics 11, 409-419 Jackson-Cook C (2011), "Constitutional and acquired autosomal aneuploidy", Clin Lab Med 31, 481-511 Jacobs P A and Strong J A (1959), " A case of human intersexuality having a possible XXY sex-determining mechanism", Nature 183, 302-303 Janerich D T and Bracken M B (1986), "Epidemiology of trisomy 21 : a review and theoretical analysis", J.Chronic Dis 39, 1079-1093 Jaouad I C., C Deqaqi S., Sbiti A., Natiq A., F Elkerch and Sefiani A (2010), "Cytogenetic and epidemiological profiles of Down syndrome in a Moroccan population: a report of 852 cases", Singapore Medicine Journal 51(2), 133-136 Jeffrey A.K (1997), "Chorionic villus sampling", Prenatal diagnosis & reproductive genetics Mosby, 145-150 Jyothy A., Rao G N., Kuman K S., Rao V B., Uma Devi B and Reddy P P (2002), "Translocation Down syndrome", Indian J Med Sci 56(5), 225229 Kaplan J C and Delpech M (1989), Biologie moleculaire et medecine, Flammarion Medecine- Sciences, Kline S J., Stein Z., Susser M and Warburton M (1980), "Environmental influences on early reproductive loss in a current New York city study", Human embryonic and fetal death.New York Academic Press, 83-109 Korenberg J D., Erickson J D and Corder J F (1990), "Congenital malformations and intrauterine growth retardation: Apopulation study", Pediatries 82(1), 83-90 Korenberg J R (1900), "Molecular definition of a region of chromosome 21 that cause feature of the chromosome phenotyp", Am.J Hum Genet 47, 236246 56 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 Lakshminarayana P (1990), "Translocation Down’s syndrome", Indian J Pediatr 57(2), 265-271 Lejeune J., Gautier M and Turpin R (1959), "Etude des chromosomes somatiques de neuf enfant mongoliens", Compt Rend 248, 1721–1722 Lenman O and Forssman H (1960), "Klinefeter’s syndrome and Mongolism in the same person", Acta Paediantriaen 49, 536-539 Levine H (1971), "Group(21,22) chrommosome anomalies", Clinical cytogenetics, 369-434 Liang C , David Y Z and John N E (2013), Molecular Genetic Pathology, 2nd edtion Chapter 2: Clinical Cytogenetics: Principles, Springer, United States of America Lim H J (2002), "Amniotic fluid interphase fluorescence in situ hybridization (FISH) for ditection of aneuploidy; Experiences in 130 prenatal cases", J Korean Med.Sci 17, 89-92 Loane M., Morris J K., Addor M C., Arriola L., Budd J., Doray B , Garne E., Gatt M., Haeusler M., Khoshnood B., Klungsøyr Melve K., LatosBielenska A., McDonnell B., Mullaney C., O'Mahony M., QueisserWahrendorf A., Rankin J., Rissmann A., Rounding C., Salvador J., Tucker D., Wellesley D., Yevtushok L and Dolk H (2013), "Twenty-year trends in the prevalence of Down syndrome and other trisomies in Europe: impact of maternal age and prenatal screening", Eur J Hum Genet 21, 27-33 Mai C T., Kucik J E., Isenburg J., Feldkamp M L., Marengo L K., Bugenske E M., Phoebe G T., Jodi M J., Adolfo C., Russel R., Alverson C J and Russell S K (2013), "Selected birth defects data from populationbased birth defects surveillance programs in the United States, 2006 to 2010: featuring trisomy conditions", Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 97, 709715 Mandava S., Koppaka N., Bhatia V and Das B R (2010), "Cytogenetic analysis of 1572 cases of Down syndrome: a report of double aneuploidy and novel findings 47,XY, t(14;21)(q13;q22.3)mat,+21 and 45,XX,t(14;21) in an Indian population", Genet Test Mol Biomarkers 14, 499-504 Mayreh W., Al Qa’qa’ K., Al Hawamdeh A and Khashashneh I (2012), "Clinical and cytogenetic profile of Down syndrome at King Hussein Medical Centre", J R Med Ser 19, 14-18 McIntosh G C., Olshan A F and Baird P A (1995), "Paternal age and the risk of birth defects in offspring", Epidemiology 6, 283-288 Micki L.C (1997), "Amniocentesis", Prenatal diagnosis & reproductive genetics, Mosby Mosby, 136-144 Mikkelsen M (1972), "The effect of maternal age on the incidence of Down’s syndrome", Humangenetik 16, 141-146 Morris J K., Alberman E., Mutton D and Jacobs P (2012), "Cytogenetic and epidemiological findings in Down syndrome: England and Wales 1989– 2009", Am J Med Genet A 158A, 1151–1157 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 Munsi A S., Hussain M., Rima R., Biswas R., Mahmud S and Sayeed A (2014), "Pattern of congenital heart diseases among clinically diagnosed Down’s syndrome children", North Int Med Coll J 6, 18-20 Murthy S K., Malhotra A K., Mani S., Shara M E., Al-Rowaished E E., Naveed S., Alkhayat A I and Alali M T (2007), "Incidence of Down syndrome in Dubai, UAE", Med Princ Pract 16, 25-28 Mutton D., Alberman E and Hook E B (1996), "Cytogenetic and epidemiological findings in Down syndrome, England and Wales 1989 to 1993 National Down Syndrome Cytogenetic Register and the Association of Clinical Cytogeneticists", Journal of Medical Genetics 33, 387-394 Nazer J., Hubner M E., Cifuentes L., Ramirez R., Catalan J and Ruiz G (1991), "Increase of Down syndrome and its possible relation with increased maternal age", Rev Med Chil 119(4), 465-471 Niebuhr E (1974), "Down’s syndrome: the possibility of a pathogenetics segment on chromosome", Humangenetik 21, O'Connor C (2008), "Trisomy 21 Causes Down Syndrome", Nature Education 1(1), 42 O'Nuallain S., Flanagan O., Raffat I., Avalos G and Dineen B (2007), "The prevalence of Down syndrome in County Galway", Ir Med J 100, 329-331 Organization World Health (2016), Genes and chromosomal diseases, World Health Organization, United States of America Papavassiliou P., Charalsawadi C., Rafferty K and Jackson-Cook C (2015), "Mosaicism for trisomy 21: a review", Am J Med Genet A 167A, 2639 Patterson D (1994), "La trisomie 21", La genetique humanie Edition Francaices Sientific American, Polani P.E Briggs J.H., Ford C.E., Clarke C.M., Berg J.M (1960), "A Mongol child with 46 chromosomes", The Lancet 1, 721 Seabringt M (1971), "A rapid banding technique for human chromosomes", The Lancet 2, 971 Shaffer L G., Slovak M L and Campbell L J (2009), An International system for Human Cytogenetic Nomenclature, Karger, Basel, Thụy Sĩ Sotonica M., Mackic-Djurovic M., Hasic S., Kiseljakovic E., Jadric R and Slavka I (2016), "Association of Parental Age and the Type of Down Syndrome on the Territory of Bosnia and Herzegovina", Medical Archives 70(2), Spathas D H (1994), "Prenatal detection of trisomy 21 in uncultured amniocytes by fluorescence in situ hybridization: a prospective study", Prenatal Diagn 14(11), 49-54 Staples A J., Sutherland G R., Haan E A and Clisby S (1991), "Epidemiology of Down syndrome in South Australia, 1960-89", The American Journal of Human Genetics 49, 1014-1024 58 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 Stene T (1970), "Detection of higher recurrence risk for age dependent chromosome abnormalities with an application to trisomy G (Down’s syndrome)", Hum.Hered 20, 112-122 Suzanne B C., David A and Whiteman H (1992), "Birth effect and genetic disorders", Pediatrics Ed 2nd, 161-165 Tjio J H and Levan A (1956), "The chromosome number of man", Hereditas 42, 1-6 Trevisan P., Moraes F N , Mattos V F., Graziadio C , Rosa R F and Paskulin G A (2014), "Cytogenetic profile of patients with Down syndrome in southern Brazil", Sao Paulo Med J 132, 253-254 Turnpenny P D and Ellard S (2005), Emery's Elements of Medical Genetics, 12th edition, Elservier Churchill Livingstone, New York Valdehi J., Kalol K R and Kiran K (2002), "Prenatal dectection of aneuploidies using fluorescence in situ hybridization: a Preliminary experience in an Indian set up", J Biosci 27(2), 155-163 Verma I C., Mathews A R., Faquih A., el-Zouki A A., Malik G R and Mohammed F (1990), "Cytogenetic analysis of Down syndrome in Libya", Indian Journal of Pediatrics 57(2), 245-248 Verma I C., Mathew S., Elango R and Shukla A (1991), "Cytogenetic studies in Down syndrome", Indian Pediatrics 28, 991-996 Verma R S (1989), "Human chromosome- Manual of basis techniques", Pergamon Press, 152-159 Zhao W., Chen F., Wu M., Jiang S., Wu B., Luo H., Wen J., Hu C and Yu S (2015), "Postnatal Identification of Trisomy 21: An Overview of 7,133 Postnatal Trisomy 21Cases Identified in a Diagnostic Reference Laboratory in China", PLoS ONE 10(7), 109-115 Zhao W W., Wu M., Chen F., Jiang S., Su H., Liang J., Deng C., Hu C and Yu S (2015), "Robertsonian Translocations: An Overview of 872 Robertsonian Translocations Identified in a Diagnostic Laboratory in China", PloS ONE 10(5), 102-108 Zhu J L., Hasle H., Correa A., Schendel D., Friedman J M., Olsen J and Rasmussen S A (2013), "Survival among people with Down syndrome: a nationwide population-based study in Denmark", Genet Med 15, 64-69 59 PHỤ LỤC Nhiễm sắc thể đồ bệnh nhân Down chuyển đoạn t(14;21) 60 PHỤ LỤC Nhiễm sắc thể đồ bệnh nhân Down chuyển đoạn t(21;21) 61 PHỤ LỤC Nhiễm sắc thể đồ bệnh nhân Down chuyển đoạn t(21;22) 62 PHỤ LỤC Nhiễm sắc thể đồ bệnh nhân Down mang chuyển đoạn t(1;6) 63 PHỤ LỤC Nhiễm sắc thể đồ bệnh nhân Down mang chuyển đoạn t(2;7) 64 ... [10, 40, 82] 26 1.6 Tình hình nghi n cứu hội chứng Down giới Việt Nam 1.6.1 Tình hình nghi n cứu hội chứng Down giới Hội chứng Down hội chứng rối loạn NST đƣợc nghi n cứu từ lâu giới Đã có nhiều... định hƣớng điều trị phù hợp bệnh nhân Do đó, tiến hành đề tài Nghi n cứu đặc điểm kiểu nhân bệnh nghi mắc Down “ với hai mục tiêu: Phát dạng hội chứng Down mẫu nghi n cứu lập công thức nhiễm sắc... 23 1.4.6 Các gen liên quan đến hội chứng Down .23 1.5 Nghi n cứu NST .24 1.6 Tình hình nghi n cứu hội chứng Down giới Việt Nam 27 1.6.1 Tình hình nghi n cứu hội chứng Down giới