Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp, đặc trưng vật liệu tổ hợp cấu trúc nano từ polyme với Ag, Fe3O4 và đánh giá khả năng ứng dụng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 Công trình hồn thành VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 ===***=== Hướng dẫn khoa học: THÁI DOÃN KỲ GS TS Mai Hồng Bàng GS TS Phạm Minh Thông NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ Phản biện 1: GS.TS Nguyễn Bá Đức Phản biện 2: PGS.TS Trần Việt Tú Phản biện 3: PGS.TS Nguyễn Quốc Dũng UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẮC MẠCH HÓA CHẤT SỬ DỤNG HẠT VI CẦU DC BEADS Chuyên nghành: Nội Tiêu hoá Mã số: 62.72.01.43 Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường Vào hồi: ngày tháng năm 2015 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc Gia Hµ Néi 2015 - Thư viện Viện NCKH Y Dược lâm sàng 108 Tiếng Việt BN: CHT: CLVT: ĐM: ĐNCT: ĐƯHT: TMC: THBH: TMTQ: UTTBG: Tiếng Anh AFP: BCLC: CLIP: DEB: HIFU: ECOG: PET/CT: PEI: RECIST: RFA: TACE: CÁC CHỮ VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh nhân Cộng hưởng từ Cắt lớp vi tính Động mạch Đốt nhiệt cao tần Đáp ứng hồn toàn Tĩnh mạch cửa Tuần hoàn bàng hệ Tĩnh mạch thực quản Ung thư biểu mô tế bào gan Alpha fetoprotein Barcelona Clinic Liver Cancer (Viện ung thư gan Barcelona) Cancer of the Liver Italian Programe (Chương trình ung thư gan Italy) Drug- Eluting Beads (Các hạt giải phóng hóa chất) High intensity focused ultrasound (Siêu âm hội tụ cường độ cao) Eastern Cooperation of Oncology Group (Nhóm hợp tác ung thư miền Đông - Hoa Kỳ) Positron Emision Tomography/Computer Tomography (Chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron) Percutaneous Ethanol Injection (Tiêm ethanol qua da) Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Chỉ tiêu đánh giá đáp ứng khối u rắn) Radiofrequency Ablation (Đốt nhiệt sóng cao tần) Trans-Arterial ChemoEmbolization (Tắc mạch hóa chất) Ung thư biểu mơ tế bào gan (UTTBG) loại ung thư phổ biến nước ta nước khác giới Phẫu thuật phương pháp điều trị tối ưu áp dụng cho khoảng 20-30% số BN phần lớn phát bệnh giai đoạn bệnh tiến triển giai đoạn muộn Tắc mạch hóa chất phương pháp điều trị tạm thời cho trường hợp ung thư biểu mô tế bào gan khơng cịn định phẫu thuật, nhiên tỷ lệ hoại tử hoàn toàn khối u thấp, gặp biến chứng nặng nề lên gan tồn thân sau can thiệp Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads phương pháp tắc mạch cải tiến, sử dụng hạt vi cầu vừa chất mang thuốc giải phóng thuốc cách ổn định bên môi trường khối u, vừa tác nhân gây tắc mạch Phương pháp áp dụng nhiều nước giới Tuy nhiên Việt Nam có số Bệnh viện lớn bắt đầu triển khai ứng dụng phương pháp điều trị UTTBG Mục tiêu: - Đánh giá kết điều trị UTTBG phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hat vi cầu DC Beads - Đánh giá tác dụng không mong muốn biến chứng phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads điều trị UTTBG Giới thiệu luận án * Cấu trúc luận án Luận án gồm 134 trang, gồm: Đặt vấn đề mục tiêu nghiên cứu (2 trang), Tổng quan (38 trang), Đối tượng phương pháp nghiên cứu (17 trang), Kết nghiên cứu (35 trang), Bàn luận (39 trang), Kết luận (2 trang) Kiến nghị (1 trang) Luận án có 29 bảng, 20 biểu đồ, 21 mục hình ảnh Luận án có 147 tài liệu tham khảo, 25 tài liệu tiếng Việt 122 tài liệu tiếng Anh * Đóng góp luận án Là nghiên cứu ứng dụng phương pháp điều trị điều trị UTTBG nước ta, cho kết tốt an toàn: tỷ lệ đáp ứng lâm sàng 72,4%; đáp ứng AFP 62,7% Tỷ lệ đáp ứng khối u thời điểm 1-3 tháng 72,4% chụp CHT bao gồm kỹ thuật chụp ảnh song song, hệ thống chênh lệch lực thời điểm 4-6 tháng 50,5% Thời gian sống thêm trung bình đạt 27,9±1,6 với kỹ thuật tăng tốc, kỹ thuật 3D tăng độ phân giải hình ảnh khơng gian tháng thời gian sống thêm không tiến triển đạt 15,3±1,4 tháng Hội chứng sau chiều, chụp CHT tesla tăng tỷ lệ tín hiệu/nhiễu Ngồi phát triển hình tắc mạch chủ yếu mức độ nhẹ diễn biến trung bình 3-4 ngày sau can thiệp, ảnh đối xung lan tỏa chất đối quang từ, đặc biệt chất đối quang tác dụng không mong muốn lên toàn thân, tỷ lệ biến chứng thấp (3,5%) không từ đặc hiệu tế bào, làm tăng hiệu phát mô tả đặc điểm khối u gan có tử vong liên quan đến can thiệp Chụp CHT khuếch tán tiến kỹ thuật có nhiều hứa hẹn chẩn đốn UTTBG Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tế học UTTBG giới Việt Nam Ung thư gan, chủ yếu UTTBG loại ung thư 1.2.4 Chụp PET/CT Chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron (PET/CT) phương pháp có giá trị chẩn đoán UTTBG, đặc biệt chẩn đốn giai đoạn phát tốt di gan thường gặp giới Tỷ lệ mắc khác khu vực, nước 1.2.5 Một số hướng dẫn đồng thuận giới chẩn đoán UTTBG dựa vào giới liên quan đến yếu tố nguy cơ, mà rõ rệt nhiễm vi rút viêm gan B viêm gan C mạn tính Việt Nam nằm số quốc gia có tỷ phương pháp chẩn đốn hình ảnh lệ mắc bệnh cao giới Theo GLOBOCAN năm 2012, nước ta ung thư định chẩn đốn UTTBG mà khơng cần dựa vào phương pháp xâm nhập gan loại ung thư hàng đầu mức độ phổ biến tỷ lệ tử vong, với số mắc khoảng 22.000 người tỷ lệ tử vong gần 21.000 người Hiện có nhiều hướng dẫn đồng thuận chẩn đoán điều trị UTTBG 1.2 Những tiến chẩn đoán hình ảnh UTTBG 1.2.1 Siêu âm cản âm Siêu âm cản âm làm tăng độ nhạy độ đặc hiệu siêu âm chẩn đốn UTTBG Hình ảnh điển hình UTTBG siêu âm cản âm ổ tăng âm mạnh sau tiêm chất cản âm (15-20 giây) giảm âm rõ muộn (2-3 phút) so sánh với nhu mô xung quanh 1.2.2 Chụp cắt lớp vi tính đa dãy: Hiện chụp chụp cắt lớp vi tính (CLVT) đa dãy coi kỹ thuật chuẩn chẩn đốn UTTBG Hình ảnh điển hình UTTBG ngấm thuốc cản quang động mạch, thải trừ thuốc nhanh tĩnh mạch cửa muộn Tiến gần chụp CLVT bệnh lý gan mật chụp tưới máu thể tích 1.2.3 Chụp cộng hưởng từ Chụp cộng hưởng từ (CHT) cung cấp hình ảnh tương phản khối u so với nhu mô gan tốt so với chụp CLVT Những tiến kỹ thuật Với tiến chẩn đốn hình ảnh, cho phép khẳng tham khảo rộng rãi 1.3 Các hệ thống phân chia giai đoạn UTTBG Hiện nay, UTTBG có nhiều hệ thống phân chia giai đoạn đề xuất Các yếu tố đánh giá bao gồm yếu tố khối u, chức gan, AFP huyết số tổng trạng 1.4 Những tiến điều trị UTTBG 1.4.1 Phẫu thuật cắt gan Phẫu thuật cắt gan lựa chọn tối ưu cho trường hợp UTTBG định phẫu thuật Những tiến dụng cụ, kỹ thuật hồi sức giúp làm giảm biến chứng tử vong sau mổ, đồng thời cải thiện đáng kể thời gian sống thêm lâu dài Hiện phẫu thuật cắt gan nội soi ngày ứng dụng rộng rãi nước quốc tế 1.4.2 Ghép gan: Ghép gan cho phương pháp lý tưởng điều trị UTTBG vừa loại bỏ khối u, vừa loại bỏ xơ gan Hiện tiêu Milan thường áp dụng để lựa chọn BN cho định Tỷ lệ sống thêm sau năm sau ghép gan đạt tới 60-70% Ghép gan người cho sống 1.5 Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads tiến phẫu thuật gan mật ghép tạng Tuy nhiên nước ta 1.5.1 Cấu tạo tính chất dược động học hạt DC Beads định ghép gan điều trị UTTBG hạn chế thiếu thốn nguồn cho DC BeadsTM (Biocompatibles UK) dạng vật liệu mềm hình cầu ghép chi phí điều trị cao có kích thước nhỏ (70-900µm) cấu tạo đường đa phân có gắn nhóm 1.4.3 Các phương pháp phá hủy khối u chỗ sulfonat polymer hóa Các hạt gắn kết hóa chất giải phóng Phá hủy khối u chỗ phương pháp điều trị triệt cho hóa chất chống ung thư doxorubicin Sự gắn kết giải phóng hóa chất khỏi trường hợp UTTBG kích thước nhỏ mà khơng phù hợp với phẫu thuật U hạt DC Beads xảy tương tác hóa học, chứng minh gan 5cm không u định tốt cho phương nghiên cứu thực nghiệm động vật pháp phá hủy khối u chỗ Các phương pháp áp dụng tiêm 1.5.2 Cơ chế tác động ethanol qua da (PEI), đốt nhiệt sóng cao tần (RFA), siêu âm hội tụ cường độ Cơ chế tác động tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads cao (HIFU), phá hủy vi sóng (microwave ablation) lazer điều trị UTTBG tương tự tắc mạch hóa chất truyền thống RFA phương pháp áp dụng rộng rãi Tỷ lệ sống thêm sau (sử dụng lipiodol trộn với hóa chất) gây thiếu máu nuôi dưỡng khối u năm đạt 40-60% với hóa chất gây độc tế bào tập trung khối u Trong tắc mạch vi cầu, 1.4.4 Các phương pháp can thiệp qua đường động mạch nhờ tính chất đặc hiệu hạt vi cầu mà cho phép sử dụng liều hóa chất cao Tắc mạch hóa chất (hóa tắc mạch, nút mạch hóa chất, tắc mạch hóa lần can thiệp, lưu giữ hóa chất lâu bên khối u giải phóng dầu , tên tiếng Anh TACE hay TOCE) chấp nhận rộng rãi phương hóa chất cách tương đối ổn định theo thời gian hạn chế pháp điều trị tạm thời cho trường hợp UTTBG khơng cịn định khuếch tán hóa chất tuần hoàn hệ thống Các hạt vi cầu làm tắc nghẽn phẫu thuật, với hiệu lâm sàng chứng minh kiểm soát phát sâu sắc lâu dài mạch máu nuôi khối u Chính hiệu tiêu diệt triển khối u kéo dài thời gian sống thêm cho BN Gần đây, tắc mạch hóa khối u tăng cường, hạn chế độc tính gan tồn thân hóa chất sử dụng hạt vi cầu mang thuốc tắc mạch xạ trị ngày áp chất chống ung thư gây dụng rộng rãi nhiều trung tâm giới 1.5.3 Áp dụng lâm sàng 1.4.5 Điều trị hệ thống Điều trị hóa chất tồn thân mang lại kết độc tính cao Về định chống định điều trị UTTBG: tương tự tắc mạch hóa chất truyền thống Ngồi cịn áp dụng điều trị ung thư gan xơ Hiện điều trị nhắm trúng đích trọng với thuốc gan thứ phát (ví dụ: ung thư đại trực tràng di gan) có trọng lượng phân tử nhỏ kháng thể đơn dịng có tác dụng ngăn chặn 1.5.4 Hiệu lâm sàng biến chứng trình truyền tin tế bào ung thư ức chế trình tăng sinh mạch Các nghiên cứu giới cho thấy tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi Sorafenib chất nghiên cứu nhiều chấp nhận rộng rãi cầu DC Beads phương pháp an tồn có hiệu điều trị UTTBG nhiều nước Nhiều nghiên cứu có đối chứng cho thấy phương pháp cho hiệu đáp ứng Điều trị đa mô thức, phối hợp can thiệp qua da với can thiệp qua đường khối u tốt hơn, độc tính gan tồn thân thấp so với tắc mạch hóa động mạch với thuốc nhắm trúng đích xu hướng áp dụng chất truyền thống Tuy nhiên hiệu sống thêm lâu dài cần rộng rãi tiếp tục khẳng định Ở nước ta có số sở y tế bắt đầu triển khai áp dụng phương pháp chưa có cơng trình đánh giá kết sống 2.2 Phương pháp nghiên cứu thêm lâu dài BN UTTBG điều trị phương pháp tắc mạch hóa 2.2.1 Thiết kết nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, can thiệp không đối chứng, chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads theo dõi dọc 2.2.3 Phương tiện nghiên cứu - Các máy móc xét nghiệm, phương tiện chẩn đốn hình ảnh Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU đại sử dụng thường quy Bệnh viện, máy chụp mạch số hóa xóa Hóa chất doxorubicin (Ebewe Pharma, Austria) Hạt DC-BeadsTM 2.1 Đối tượng nghiên cứu: Gồm 105 BN chẩn đoán xác định UTTBG, (Biocompatibles, Surrey, UK) với loại kích cỡ hạt: 100-300μm, 300-500μm điều trị nội trú Bệnh viện TƯQĐ 108 Thời gian nghiên cứu tính từ tháng 500-700μm 6/2011 đến tháng 2/2015 2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 2.2.4.1 Chuẩn bị bệnh nhân: Thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng - Các BN chẩn đoán xác định UTTBG tế bào học * Cận lâm sàng: và/hoặc mơ bệnh học; dựa chẩn đốn hình ảnh điển hình theo - Xét nghiệm máu thường quy (cơng thức máu, sinh hóa, miễn dịch) hướng dẫn đồng thuận quốc tế - Chẩn đốn hình ảnh: siêu âm, chụp CLVT đa dãy - Các BN chẩn đoán UTTBG tái phát sau phẫu thuật cắt gan, sau điều trị * BN giải thích phương pháp điều trị, viết giấy cam đoan tiêu hủy khối u qua da (tiêm ethanol qua da RFA) tái phát sau điều trị 2.2.4.2 Tiến hành kỹ thuật: theo bước quy trình kỹ thuật tắc mạch tắc mạch hóa chất truyền thống với thời gian tối thiểu 12 tháng trước tuyển hóa chất truyền thống, tham khảo thêm hướng dẫn đồng thuận Châu Âu chọn vào nghiên cứu quy trình kỹ thuật tắc mạch với hạt vi cầu DC-Beads năm 2011 - Tuổi 18-80 Chỉ số thể trạng (ECOG) từ 0-2 2.2.4.3 Theo dõi sau can thiệp: - Chức gan xếp loại Child - Pugh A B * Theo dõi hội chứng sau tắc mạch - Khơng có huyết khối thân tĩnh mạch cửa, khơng có di gan * Theo dõi biến chứng can thiệp Khơng có bệnh nặng kết hợp (suy tim, suy thận, suy hô hấp…) Bệnh nhân đồng * Theo dõi định kỳ 1-3 tháng sau can thiệp: khám lâm sàng, định lượng AFP, ý tham gia nghiên cứu công thức máu, sinh hố tồn bộ, đơng máu Siêu âm gan chụp CLVT ổ 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bụng đánh giá thay đổi kích thước tính chất u gan; đánh giá tái - Xơ gan Child C Thể trạng (ECOG ≥3) - Có di ngồi gan có huyết khối thân nhánh tĩnh mạch cửa Đang chảy máu vỡ giãn tĩnh mạch thực quản Rối loạn đông máu: tỷ lệ prothrombin < 60%; tiểu cầu < 50 G/l Có bệnh nặng kết hợp Phụ nữ có thai cho bú - Bệnh nhân không đồng ý phương pháp điều trị định Các bệnh nhân không theo dõi phát gan di gan Các trường hợp phát tổn thương cịn sót tái phát tiến hành can thiệp tắc mạch vi cầu lại lựa chọn phương pháp điều trị khác phù hợp tuỳ theo đặc điểm u gan chẩn đốn hình ảnh, tình trạng tồn thân chức gan * Các trường hợp bệnh tiến triển, tái phát di xa mà khơng cịn phù hợp với định điều trị tắc mạch hay can thiệp qua da chuyển 10 sang điều trị liệu pháp tồn thân (hóa chất, Nexavar, liệu pháp miễn + Thay đổi số xét nghiệm máu: công thức máu, chức gan dịch…) chăm sóc giảm nhẹ Theo dõi thời gian sống thêm toàn thận, transaminase, bilirubin (đánh giá thời điểm 2-5 ngày sau can thiệp 2.3 Các tiêu nghiên cứu 4-8 tuần sau can thiệp) 2.3.1 Các thông số lâm sàng cận lâm sàng BN trước điều trị + Tác dụng phụ toàn thân hóa chất: rụng tóc, giảm bạch cầu… * Lâm sàng: * Biến chứng sau can thiệp: Viêm túi mật cấp, suy gan cấp, suy thận cấp, áp xe + Tuổi, giới Các yếu tố nguy hóa khối u, tràn dịch màng phổi, nhiễm khuẩn huyết, xuất huyết tiêu hóa….và tử + Điều trị trước: phẫu thuật cắt gan, đốt nhiệt sóng cao tần, tiêm etanol vong liên quan đến kỹ thuật qua da, chưa can thiệp điều trị trước 2.3.3 Các thơng số kết điều trị + Triệu chứng năng, thực thể * Đáp ứng lâm sàng: đánh giá 1-3 tháng sau điều trị can thiệp lần 1, chủ yếu dựa + Tổng trạng bệnh nhân theo số ECOG vào triệu chứng chủ quan người bệnh, chia nhóm: tốt, cũ xấu * Các xét nghiệm cận lâm sàng: IU/ml), * Thay đổi hàm lượng AFP sau điều trị: giảm, không đổi, tăng so với trước điều + Xét nghiệm cơng thức máu, sinh hóa trị Đánh giá đáp ứng AFP huyết BN có tăng AFP trước điều trị + AFP huyết thanh: chia nhóm: bình thường (≤ 20 ng/ml hay 18,4 (được coi có đáp ứng AFP huyết bình thường giảm tăng (20-200ng/ml) tăng cao (>200ng/ml) Quy đổi Iu/ml=0,92ng/ml + Đánh giá chức gan theo bảng phân loại Chuld-Pugh * Các thông số khối u dựa kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh: + Vị trí u gan, kích thước, hình thái, xâm lấn mạch * Phân chia giai đoạn bệnh theo Okuda, CLIP Barcelona *Kết giải phẫu bệnh lý: độ biệt hóa tế bào (cao, vừa, thấp) 2.3.2 Các thông số kỹ thuật can thiệp * Số lần can thiệp hoá tắc mạch * Các mức độ can thiệp: thùy, phân thùy, hạ phân thùy, tắc tuần hoàn bàng hệ gan, tắc THBH kết hợp tắc ĐM gan * Liều lượng hoá chất: liều doxorubicin /lần can thiệp (mg) * Loại kích cỡ hạt DC Beads: (100-300µm, 300-500µm, 500-700µm) * Diễn biến lâm sàng sau can thiệp: + Hội chứng sau tắc mạch: đau, sốt, mệt mỏi, buồn nôn-nôn Chia thành mức độ: nặng - vừa - nhẹ Thời gian bị trung bình (ngày) 50% giá trị so với trước điều trị) * Tỷ lệ đáp ứng khối u thời điểm 1-3 tháng 4-6 tháng sau can thiệp lần đầu: theo tiêu đánh giá đáp ứng khối u rắn cải tiến (Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors-mRECIST) Hội Gan Mật Hoa Kỳ (AASLD): Gồm: đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng phần, bệnh ổn định bệnh tiến triển * Đánh giá tái phát thời điểm thống kê: trường hợp đạt đáp ứng hoàn toàn sau can thiệp: gồm tái phát chỗ tái phát khối mới, hai * Đánh giá di gan * Đánh giá tỷ lệ sống thêm thời điểm năm, năm năm Thời gian sống thêm trung bình + Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh: khoảng thời gian tính từ bắt đầu điều trị đến bệnh tiến triển, tái phát di + Thời gian sống thêm toàn bộ: khoảng thời gian tính từ bắt đầu điều trị đến kết thúc nghiên cứu (nếu BN sống) đến BN tử vong (nếu tử vong trước kết thúc nghiên cứu) 11 12 + Phân tích thời gian sống thêm khơng tiến triển thời gian sống thêm tồn nhóm theo yếu tố tiên lượng giai đoạn bệnh, tình 3.1.4 Một số xét nghiệm cận lâm sàng Các số transaminase trước điều trị: GOT: 65,5 ± 37,4 U/l; trạng đáp ứng sớm u gan AFP huyết GPT: 50,4 ± 33,5 U/l; bilirubin: 15,5 ± 6,6 µmol/l Các số bạch cầu, hồng * Đánh giá tỷ lệ tử vong nguyên nhân tử vong cầu, huyết sắc tố, tiểu cầu giới hạn bình thường Tỷ lệ BN có AFP bình thường 43,8%; AFP tăng từ 21-200ng/ml 2.4 Phân tích xử lý số liệu Số liệu xử lý phần mềm thống kê SPSS 20.0 22,9% AFP tăng cao 200 U/l 33,3% - Kết coi có ý nghĩa thống kê với giá trị p < 0,05 Bảng 3.6 Một số đặc điểm hình thái u gan trước điều trị Số lượng BN Đặc điểm u gan (n=105) Tỷ lệ % Thùy phải 95 90,5 Thùy trái 1,9 Cả thùy 7,6 60 57,1 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm LS, CLS bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị Vị trí 3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới: - Tuổi trung bình 56,4 ± 11,7 Nhóm tuổi 31-70 chiếm 83,8% (trong 1ổ Số lượng u nhóm tuổi 51-70 chiếm 55,2%) - Tỷ lệ nam/nữ 100/5 (95,2%/4,8%) 3.1.2 Các yếu tố nguy cơ: viêm gan B (85,7%), viêm gan C (2,9%), nghiện rượu (1%), viêm gan kết hợp nghiện rượu (4,8%) Không rõ yếu tố nguy (5,7%) Hình thái ≥2ổ 45 42,9 Thể khối 93 88,6 Thể lan tỏa 12 11,4 Có 11 10,5 thuật cắt gan (8,6%), can thiệp qua da (4,8%), điều trị hóa tắc mạch truyền thống Xâm lấn TMC (huyết khối nhánh) Khơng 94 89,5 (3,8%) Shunt ĐM-TM Có 3,8 khối u Khơng 101 96,2 Độ biệt hóa Biệt hóa cao 23 33,8 tế bào Biệt hóa vừa 32 47,1 (n=68) Biệt hóa thấp 13 19,1 ≤ 5cm 13 12,4 5,1-7,9cm 51 48,6 ≥ 8cm 41 39 3.1.3 Điều trị trước nhập viện lần đầu: Chưa điều trị (82,9%), phẫu 80 60 40 20 79 63.8 41 51.4 46.7 30 2.9 5.7 1.9 1.9 18.1 Nhóm KT u Kích thước u TB Biểu đồ 3.3 Triệu chứng lâm sàng trước điều trị 7,8 ± 2,5 cm (4,0-14,3cm) 13 3.1.5 Phân chia giai đoạn bệnh chức gan: Giai đoạn bệnh: Okuda: 78,1%; Okuda II 21,9%; CLIP 0-2: 92,4% ; CLIP 3-4: 7,6%; BCLC A 11,4%; BCLC B 78,1%; BCLC C 10,5% Chức gan: Child-Pugh A (94,3%), Child-Pugh B (5,7%) 3.2 Một số đặc điểm kỹ thuật can thiệp - 105 BN với tổng cộng 198 lần can thiệp Số lần can thiệp trung bình BN: 1,8± 0,9 Trong làm 1-2 lần chiếm 77,1% - Mức độ can thiệp tắc mạch: tắc ĐM hạ phân thùy 26,3%; tắc ĐM phân thùy 30,3%; tắc ĐM thùy phải ĐM thùy trái 27,8%; tắc THBH đơn 10,6% tắc THBH kết hợp tắc ĐM gan 5% 14 3.3 Biến đổi số xét nghiệm - Các số công thức máu ngoại vi thay đổi có ý nghĩa 2-5 ngày sau can thiệp hồi phục thời điểm xét nghiệm 4-8 tuần - Các số transaminase bilirubin tăng có ý nghĩa sau can thiệp hồi phục thời điểm xét nghiệm 4-8 tuần sau điều trị - Các số albumin prothrombin giảm có ý nghĩa sau can thiệp nằm giới hạn bình thường hồi phục thời điểm 4- tuần - Có trường hợp (1%) bị giảm bạch cầu 0,05) 3.3.4 Thay đổi AFP sau điều trị Sau can thiệp lần đầu, có 50/105 (47,6%) giảm AFP huyết thanh, 41/105 (39,1%) AFP không thay đổi 14/105 (13,3%) AFP tăng so với trước điều trị Xét riêng nhóm có tăng AFP trước điều trị, tỷ lệ đáp ứng AFP huyết Biểu đồ 3.9 Đường cong sống thêm không tiến triển sống thêm tồn nhóm nghiên cứu 62,7% không đáp ứng 37,3% - Thời gian sống thêm khơng tiến triển có liên quan đến đặc điểm hìn thái u gan, xâm lấn mạch, mức độ biệt hóa tế bào, giai đoạn bệnh theo Okuda theo Barcelona 17 18 - Thời gian sống thêm trung bình tỷ lệ sống thêm thời điểm ng/ml Một số nghiên cứu cho thấy mức tăng AFP có liên quan đến kích theo dõi khơng khác có ý nghĩa nhóm BN chẩn đốn BN tái thước u giai đoạn bệnh Tuy nhiên số nghiên cứu khác lại khơng thấy phát (trung bình đạt 26 tháng, p > 0,05) có mối liên quan rõ rệt - Thời gian sống thêm trung bình tỷ lệ sống thêm thời điểm 4.1.3 Một số đặc điểm hình thái u gan trước điều trị theo dõi có liên quan đến đặc điểm hình thái u gan tình trạng tăng AFP Đặc điểm hình thái u gan yếu tố quan trọng để xét huyết trước điều trị Tăng AFP huyết trước điều trị, u gan đa ổ, thể định điều trị 57,1% BN nghiên cứu có khối u gan, 42,9% số BN có lan tỏa, xâm lấn mạch, độ biệt hóa tế bào yếu tố tiên lượng xấu từ khối u gan trở lên Phần lớn số trường hợp có u gan thể khối (88,6%), chưa đến kết sống thêm lâu dài sau điều trị có xâm lấn TMC (89,5%) Có 68 BN chẩn đốn tế bào mô bệnh - Thời gian sống thêm trung bình tỷ lệ sống thêm thời điểm học cho kết UTTBG biệt hóa cao 33,8%; biệt hóa vừa 47,1% biệt hóa theo dõi có liên quan đến chức gan theo Child Pugh, giai đoạn bệnh 19,1% 87,6% số BN có u gan kích thước lớn 5cm, kích thước u trung theo Okuda Barcelona bình nhóm 7,8 ± 2,5cm - Đáp ứng sớm khối u AFP huyết sau can thiệp yếu tố dự báo tích cực đến kết sống thêm lâu dài sau điều trị 4.1.4 Đánh giá giai đoạn trước điều trị Phần lớn số trường hợp nghiên cứu giai đoạn Okuda I (78,1%), CLIP từ 0-2 (94,3%), giai đoạn BCLC B (78,1%) Có 12 BN (11,4%) giai Chương đoạn sớm BCLC A không phù hợp với định phẫu thuật (tuổi cao, chức BÀN LUẬN gan kém, u gan vùng rốn gan) có trường hợp từ chối phẫu thuật Có 11 4.1 Đặc điểm chung BN nghiên cứu trước điều trị BN (10,5%) giai đoạn BCLC C (có huyết khối nhánh TMC) 4.1.1 Triệu chứng lâm sàng số xét nghiệm CLS 4.2 Một số đặc điểm kỹ thuật can thiệp Có 81,9% số BN có triệu chứng lâm sàng nhập viện (81,9%) cho 4.2.1 Số lần can thiệp thấy phần lớn phát bệnh khơng cịn giai đoạn sớm Các triệu chứng lâm Tổng cộng có 198 lần can thiệp, trung bình 1,8 lần/1 BN Chủ yếu sàng thường gặp: đau hạ sườn phải (79%), mệt mỏi (63,8%), sút cân (51,4%), BN làm 1-2 lần (77,1%) Các nghiên cứu tắc mạch hóa chất truyền gan to (47,6%) Kết phù hợp với kết nghiên cứu khác thống nước cho thấy số lần can thiệp trung bình dao động từ 1,2 đến nước lần Nguy suy gan tăng lên với số lần can thiệp Hầu hết số trường hợp có số tổng trạng tốt từ 0-1 điểm (98,1%) 4.2.2 Mức độ can thiệp tắc mạch có xét nghiệm máu ngoại vi nằm giới hạn bình thường Xét nghiệm Mức độ can thiệp tắc mạch phụ thuộc vào đặc điểm nguồn cấp máu khối transaminase tăng nhẹ phản ánh bệnh gan mạn tính kèm theo Tuy nhiên u, chức gan lưu thông TMC Xu hướng thực 90% số BN nghiên cứu có chức gan Child Pugh A, có 5,7% Child kỹ thuật chọn lọc siêu chọn lọc Trong nghiên cứu chúng tơi gần 60% số B khơng có trường hợp xơ gan Child C (do lựa chọn đầu vào) lần can thiệp mức hạ phân thùy phân thùy Có 15,6% tắc THBH ngồi 4.1.2 Xét nghiệm AFP huyết gan ni khối u có khơng với tắc nhánh ĐM gan Có 43,8% số BN có giá trị AFP bình thường, 56,2% số BN có tăng AFP huyết trước điều trị, có 33,3% AFP tăng cao 200 19 4.2.3 Liều lượng hóa chất kích cỡ hạt DC Beads Đối với tắc mạch hóa chất truyền thống, liều doxorubicin trung bình 20 4.3 Diễn biến lâm sàng kết sớm sau can thiệp 4.3.1 Tác dụng phụ biến chứng từ 20-60 mg/ lần can thiệp Liều doxorubicin trung bình nghiên cứu Hội chứng sau tắc mạch thường gặp: đau hạ sườn phải chúng tơi 72,5mg Theo lý thuyết, nhờ tính chất đặc hiệu hạt vi (71,7%), sốt (67,2%), mệt mỏi 54% Tuy nhiên phần lớn số trường hợp triệu cầu mà cho phép sử dụng liều hóa chất cao so nhằm làm tăng độc chứng mức độ nhẹ vừa, thời gian kéo dài trung bình 3-4 ngày Các tính hóa chất e ngại tác dụng phụ tồn thân nghiên cứu có đối chứng cho hội chứng sau tắc mạch vi cầu thường nhẹ nhàng Về kích cỡ hạt vi cầu DC Beads, thị trường có loại so với hội chứng sau tắc mạch truyền thống, đặc biệt đau hạ sườn phải kích cỡ hạt khác từ 70-900µm Các hạt kích cỡ nhỏ có khả di Theo dõi biến đổi số xét nghiệm máu sau can thiệp, chuyển xa hơn, gây tắc nghẽn sâu sắc hơn, thời gian tải giải phóng thấy tạu thời điểm 2-5 ngày sau can thiệp có thay đổi có ý nghĩa, hóa chất nhanh Trong nghiên cứu sử dụng chủ yếu loại nhiên nằm giới hạn bình thường Các số hồi phục thời hạt kích cỡ nhỏ (100-300µm) vừa (300-500µm) (81,4%) Kết bước đầu điểm 4-8 tuần sau can thiệp cho thấy tỷ lệ đáp ứng khối u sau lần can thiệp cao nhóm sử Tổn thương gan vấn đề cần lưu ý điều trị tắc mạch hóa chất cho dụng hạt kích cỡ nhỏ so với nhóm sử dụng loại hạt kích cỡ lớn Tuy UTTBG Tăng transamnase bilirubin tạm thời biểu thường gặp nhiên khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Trong nghiên cứu tuần lễ đầu sau can thiệp Kết nghiên cứu cho thấy có 7,5% số lần can thiệp chúng tơi cần sử dụng sponge để tắc bổ sung số transaminase tăng gấp 3-4 lần bilirubin tăng gấp 1,2 lần so với trước hạt vi cầu không đủ gây tắc hồn tồn nhánh mạch ni khối u điều trị hồi phục thời điểm 4-8 tuần sau can thiệp Các nghiên cứu 4.2.4 Điều trị kết hợp nước cho thấy tỷ lệ tăng transaminase sau tắc mạch vi cầu thấp so với Một xu hướng tất yếu điều trị ung thư nói chung điều trị UTTBG nói riêng điều trị kết hợp đa mô thức Đối với UTTBG, tắc mạch hóa chất phương pháp điều trị tạm thời, tỷ lệ hoại tử hoàn toàn khối u sau tắc mạch hóa chất truyền thống Chúng tơi gặp trường hợp rụng tóc (1,5%) trường hợp bị giảm bạch cầu độ I Đây tác dụng khơng mong muốn lên tồn thân thấp cần phải thực nhiều lần, nguy gây suy gan tăng lên với số Trong 198 lần can thiệp, gặp trường hợp bị biến chứng lần can thiệp Trong nhiều trường hợp u gan cịn sót tái phát sau can thiệp, (3,5%) Trong đáng ý có trường hợp bị suy gan cấp, trường hợp bị áp khơng phải lúc điều trị tắc mạch hóa chất nhắc lại Chính xe hóa khối u, trường hợp bị tràn dịch màng phổi, trường hợp bị nhiễm chúng tơi có sử dụng phương pháp can thiệp qua da liệu khuẩn huyết trường hợp bị xuất huyết tiêu hóa vỡ giãn TMTQ Các pháp bổ trợ cho trường hợp UTTBG sót tái phát mà khơng phù trường hợp biến chứng xử trí nội khoa ổn định khơng có trường hợp hợp cho tắc mạch hóa chất Kết cho thấy có 44/105 BN điều trị kết tử vong liên quan đến kỹ thuật can thiệp, cho thấy tắc mạch vi cầu phương hợp đốt nhiệt cao tần tiêm ethanol qua da Có trường hợp chuyển pháp an tồn phẫu thuật cắt gan trường hợp dùng sorafenib Nhiều nghiên cứu 4.3.2 Đáp ứng lâm sàng sau can thiệp nước giới cho thấy điều trị kết hợp làm tăng hiệu kiểm soát khối u kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh Có 72,4% số BN cải thiện triệu chứng lâm sàng sau can thiệp (đỡ đau vùng gan, ăn uống tốt lên, tăng cân) Có 21% số BN không thay đổi triệu chứng lâm sàng 6,6% lâm sàng xấu (đây trường hợp có biến chứng 21 22 bệnh tiến triển) Kết tương tự nghiên khác, cho thấy khả tái phát UTTBG sau điều trị cao, đối cứu tắc mạch hóa chất truyền thống với phẫu thuật cắt gan 4.3.3 Đáp ứng AFP huyết Di xa UTTBG đề cập nghiên cứu Trong 105 Tính 105 BN có gần 50 % TH giảm AFP huyết sau can BN theo dõi, chúng tơi phát có 15 trường hợp có di xa, thường thiệp Có 39,1% số TH AFP khơng thay đổi có 13,3% số TH có tăng AFP sau gặp di phổi (46,7%) Di hạch ổ bụng gặp trường hợp, di điều trị Đánh giá BN có tăng AFP trước điều trị, có 62,7% số TH có xương trường hợp trường hợp di nhiều vị trí đáp ứng AFP (giảm bình thường giảm 50% so với trước điều trị) 4.3.4 Đáp ứng u gan sau can thiệp Tại thời điểm theo dõi (1-3 tháng, 4-6 tháng 9-12 tháng) kích thước u trung bình nhóm giảm có ý nghĩa so với trước điều trị Sử dụng tiêu đánh giá đáp ứng khối u rắn cải tiến (modified Có 48 BN tử vong kết thúc nghiên cứu Nguyên nhân tử vong thường gặp ung thư tiến triển Tuy nhiên có trường hợp tử vong liên quan đến xơ gan Kết nghiên cứu phù hợp với nghiên cứu khác 4.4.2 Kết sống thêm lâu dài RECIST) Hiệp hội Gan mật Mỹ đề xuất năm 2008, kết Ưu điểm vượt trội kết sống thêm lâu dài BN UTTBG sau cho thấy tỷ lệ đáp ứng khối u thời điểm 1-3 tháng sau can thiệp 72,4% điều trị tắc mạch vi cầu so với điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống (đáp ứng hoàn toàn 32,4% đáp ứng phần 40%), thời điểm 4-6 tháng tranh cãi Một số nghiên cứu không đối chứng cho thấy kết sống thêm 50,5% (đáp ứng hoàn toàn 31,7% phần 18,7%) Tỷ lệ kiểm soát bệnh lâu dài tốt sau điều trị tắc mạch vi cầu, với thời gian sống thêm trung bình đạt thời điểm theo dõi là: 89,5% 65,4% Các kết đạt cao năm, tỷ lệ sống thêm sau năm đạt 50% Kết nghiên cứu so với kết đáp ứng khối u áp dụng hóa tắc mạch đơn cho thấy thời gian sống thêm trung bình nhóm nghiên cứu điều trị UTTBG báo cáo trước Kết nghiên cứu chúng 27,9 tháng, thời gian sống thêm không tiến triển đạt 15,3 tháng Tỷ lệ sống thêm phù hợp với kết báo cáo tác giả nước ngoài, với tỷ lệ thời điểm năm, năm năm 72,9%; 55,4% 41,3% đáp ứng khối u thời điểm - tháng sau điều trị đạt từ 40-80% Theo chúng tôi, kết khả quan hồi cứu kết nghiên cứu Cũng điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống, khả đáp nước điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống cho UTTBG Mặc dù kết ứng khối u gan sau can thiệp tắc mạch vi cầu phụ thuộc vào số yếu tố sống thêm lâu dài phụ thuộc vào khâu tuyển chọn đầu vào, kết đặc điểm hình thái u gan giai đoạn bệnh Kết cho thấy tỷ lệ tích cực sống thêm BN nghiên cứu chúng tơi đáp ứng khối u có liên quan có ý nghĩa với kích thước u, hình thái u gan, tình giải thích tiến kỹ thuật, theo dõi BN chặt chẽ vai trò trạng xâm lấn mạch máu giai đoạn bệnh theo Okuda, BCLC phương pháp điều trị bổ trợ 4 Kết lâu dài sau điều trị 4.4.3 Một số yếu tố tiên lượng kết sống thêm lâu dài 4.4.1 Các kết tái phát, di tử vong Kết điều trị UTTBG thường phụ thuộc vào nhiều yếu tố tiên lượng Tỷ lệ tái phát BN đạt đáp ứng hoàn toàn sau điều trị trước điều trị Các nghiên cứu tắc mạch hóa chất truyền thống tắc mạch vi nghiên cứu chúng tơi 80,8% tái phát chỗ 50% (có hay cầu cho thấy đặc điểm hình thái u gan, chức gan, AFP huyết thanh, không kết hợp với tái phát khối mới) Thời gian tái phát trung bình 11 tháng giai đoạn bệnh có liên quan đến kết sống thêm lâu dài sau can thiệp Kết (4-32 tháng) Kết nghiên cứu phù hợp với nghiên cứu nghiên cứu tương tự, đáng ý hình thái u gan 23 24 thể lan tỏa tình trạng xâm lấn mạch yếu tố tiên lượng xấu, với thời + Kết sống thêm lâu dài có liên quan đến số yếu tố tiên lượng gian sống thêm trung bình nhóm đạt 8-9 tháng, không khác trước điều trị đặc điểm hình thái khối u, tình trạng tăng AFP huyết thanh, biệt với điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống, chí chăm sóc giảm nhẹ chức gan theo Child - Pugh, giai đoạn bệnh theo Okuda BCLC Kết sống thêm lâu dài tốt BN có u gan ổ, kích thước không + Đáp ứng sớm u gan (theo mRECIST) AFP huyết yếu lớn, giai đoạn Okuda I, BCLC A/B với thời gian sống thêm trung bình tố dự báo tích cực đến kết sống thêm sau điều trị đạt xấp xỉ 30 tháng tỷ lệ sống thêm sau năm đạt 50% II Tác dụng không mong muốn biến chứng phương pháp tắc mạch Trong nghiên cứu thấy đáp ứng sớm u gan AFP hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads điều trị UTTBG huyết sau can thiệp có liên quan đến kết sống thêm lâu dài Vì có + Hội chứng sau tắc mạch thường gặp chủ yếu mức độ nhẹ: thể sử dụng thông số yếu tố dự báo tích cực đến kết sống đau hạ sườn phải 71,7%; sốt 67,2%, mệt mỏi 54%; nôn-buồn nôn 7,6% Các thêm lâu dài BN UTTBG điều trị tắc mạch vi cầu triệu chứng diễn biến trung bình 3-4 ngày sau can thiệp + Các số enzym gan bilirubin tăng có ý nghĩa sau điều trị KẾT LUẬN Qua nghiên cứu ứng dụng phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads điều trị 105 BN UTTBG bệnh viện TƯQĐ 108 từ tháng 6/2011 đến tháng 2/2015, rút số kết luận sau: hồi phục thời điểm xét nghiệm 4-8 tuần sau can thiệp + Tỷ lệ tác dụng phụ toàn thân thấp: trường hợp rụng tóc (1,5%), trường hợp (1%) giảm bạch cầu độ I + Tỷ lệ biến chứng thấp (3,5%), đó: suy gan cấp trường hợp I Kết phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC (1%), áp xe hóa khối u trường hợp (1%) Nhiễm khuẩn huyết trường hợp Beads điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (0,5%), tràn dịch màng phổi phải trường hợp (0,5%) xuất huyết tiêu hóa 1.1 Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt DC Beads cho tỷ lệ đáp ứng lâm sàng, AFP trường hợp (0,5%) Không gặp hoại tử túi mật hay suy thận cấp huyết đáp ứng khối u cao sau can thiệp: + Khơng có tử vong liên quan đến kỹ thuật can thiệp + Cải thiện triệu chứng lâm sàng 72,4% số trường hợp + Đáp ứng AFP huyết 62,7% BN có tăng AFP trước điều trị + Tỷ lệ đáp ứng khối u thời điểm 1-3 tháng 72,4%, đáp KIẾN NGHỊ ứng hoàn toàn 32,4% đáp ứng phần 40% + Tỷ lệ đáp ứng khối u thời điểm 4-6 tháng 50,5%, đó: đáp Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads phương pháp an tồn có ứng hồn toàn 31,7% đáp ứng phần 18,8% hiệu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan nước ta, nên triển khai 1.2 Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt DC Beads cho kết tốt sống thêm lâu áp dụng rộng rãi bệnh viện dài sau điều trị: Vì kết sống thêm lâu dài phụ thuộc vào số yếu tố tiên lượng trước + Thời gian sống thêm trung bình: 27,9 ± 1,6 tháng điều trị, nên cần xem xét định bệnh nhân cụ thể để đảm bảo tối + Thời gian sống thêm không tiến triển: 15,3 ± 1,4 tháng ưu lợi ích chi phí + Tỷ lệ sống thêm sau năm, năm năm 72,4%: 55,2% 41,3% DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Thái Doãn Kỳ, Mai Hồng Bàng, Nguyễn Tiến Thịnh, Vũ Văn Khiên, Lê Văn Trường, Trần Văn Riệp, Trịnh Tuấn Dũng, Dương Minh Thắng, Nguyễn Lâm Tùng, Trịnh Xuân Hùng, Nguyễn Cảnh Bình, Phạm Minh Thông (2013), “Kết bước đầu điều trị ung thư biểu mơ tế bào gan phương pháp hóa tắc mạch với hạt vi cầu tải hóa chất”, Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, Tập 8- Số đặc biệt, tr 39-46 Thai Doan Ky, Mai Hong Bang, Nguyen Tien Thinh, Vu Van Khien, Le Van Truong, Nguyen Thi Minh Phuong, Nguyen Lam Tung, Duong Minh Thang, Nguyen Viet Long, Pham Quang Tap, Nguyen Thi Thanh Thuy, Trinh Xuan Hung, Pham Minh Thong (2015), “Long-term survival result of patients with hepatocellular carcinoma treated by Trans-arterial Chemoembolization using drug-loeaded microspheres”, Journal of 108- Clinical Medicine and Pharmacy, Vol 10: pp 1-6 Thái Doãn Kỳ, Nguyễn Tiến Thịnh, Mai Hồng Bàng, Phạm Minh Thông (2015), “Đáp ứng sớm khối u AFP huyết sau can thiệp dự báo tích cực sống thêm lâu dài bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều trị phương pháp hóa tắc mạch DC Beads”, Tạp chí Y học Việt Nam, số (tập 431), tr 77-82 ... cầu DC Beads - Đánh giá tác dụng không mong muốn biến chứng phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads điều trị UTTBG Giới thiệu luận án * Cấu trúc luận án Luận án gồm 134 trang,... 29 bảng, 20 biểu đồ, 21 mục hình ảnh Luận án có 147 tài liệu tham khảo, 25 tài liệu tiếng Việt 122 tài liệu tiếng Anh * Đóng góp luận án Là nghiên cứu ứng dụng phương pháp điều trị điều trị UTTBG... trình đánh giá kết sống 2.2 Phương pháp nghiên cứu thêm lâu dài BN UTTBG điều trị phương pháp tắc mạch hóa 2.2.1 Thiết kết nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, can thiệp không đối chứng, chất sử dụng