NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC, KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA MỘT SỐ POLYPHENOL VÀ DẪN XUẤT TRÊN NỀN FULLERENE (C60) BẰNG PHƯƠNG PHÁP HÓA TÍNH TOÁN

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC NGUYỄN MINH THÔNG NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC, KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA MỘT SỐ POLYPHENOL VÀ DẪN XUẤT TRÊN NỀN FULLERENE (C60) BẰNG PHƯƠNG PHÁP HÓA TÍNH TOÁN Chuyên ngành: Hóa lý thuyết hóa lý Mã số: 62.44.01.19 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA LÝ THUYẾT VÀ HÓA LÝ HUẾ, NĂM 2017 Công trình hoàn thành Khoa Hóa học, trường Đại học Khoa học, Đại học Huế Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Cẩm Nam PGS.TS Trần Dương Phản biện 1: GS TSKH Đặng Ứng Vận Phản biện 2: GS.TSKH Hồ Sĩ Thoảng Phản biện 3: GS TS Nguyễn Văn Hiếu Luận án bảo vệ trước Hội đồng cấp Đại học Huế chấm luận án tiến sĩ họp vào hồi ngày tháng năm Có thể tìm hiểu luận án thư viện: MỞ ĐẦU Sự thoái hóa tế bào nguyên nhân gây nên bệnh tật thể người Bệnh ung thư có liên quan đến thoái hóa tế bào, tế bào ác tính nói chung hoạt động tế bào bình thường việc tạo superoxide (các hợp chất chứa liên kết đơn O−O) Các bệnh tật kết tạo nhiều tác nhân phản ứng chứa oxy (Reactive Oxygen Species−ROS) hoạt động trao đổi chất tế bào, dẫn đến hư tổn tế bào bao gồm peroxy hóa lipid, hình thành sản phẩm cộng DNA, trình oxy hóa protein, làm hoạt tính enzyme cuối dẫn đến chết tế bào Cơ thể động vật hay người thường lưu giữ hợp chất có tính chống oxy hóa cao gluthathione, vitamin E, vitamin C Khi hàm lượng chất chống oxy hóa thể giảm xuống làm tăng nguy hủy hoại tế bào Tuy nhiên, ảnh hưởng bất lợi ROS ngăn ngừa cách bổ sung chế độ ăn giàu thực phẩm có chứa chất chống oxy hóa (các loại đậu, rau trái tươi…) với tác dụng có lợi cho sức khỏe người Các chất chống oxy hóa tự nhiên hợp chất polyphenol có khả loại bỏ gốc tự do, ngăn chặn trình oxy hóa hiệu Trong tự nhiên, sa kê vỏ măng cụt biết đến nguồn hợp chất polyphenol dồi Vấn đề nghiên cứu thực nghiệm hoạt tính chống oxy hóa hợp chất chiết xuất từ sa kê vỏ măng cụt yêu cầu trải qua nhiều giai đoạn phức tạp: Sàn lọc từ hợp chất tự nhiên, phân lập, xác định cấu trúc, thử nghiệm hoạt tính sinh học đòi hỏi khối lượng công việc lớn Thực tế cho thấy giới xu hướng kết hợp nghiên cứu nhóm tính toán lý thuyết thực nghiệm phát triển mạnh mẽ Các tính toán lý thuyết cung cấp thông tin tảng thông số cấu trúc, lượng số tính chất quan trọng khác góp phần định hướng làm thực nghiệm ngược lại kết thực nghiệm làm sáng tỏ chứng minh tính đắn tính toán lý thuyết Do đó, việc bố trí nghiên cứu thực nghiệm nghiên cứu hóa tính toán đan xen cách hợp lý giúp giảm thiểu khối lượng thực nghiệm kết thu được lý giải cách logic khoa học Mặc dù, kết thực nghiệm hoạt tính sinh học hợp chất chiết xuất từ sa kê vỏ măng cụt báo cáo, việc mô đánh giá khả chống oxy hóa hóa học tính toán bước mới, chưa có nghiên cứu lý thuyết phân tích khả chống oxy hóa hợp chất xác định chế phản ứng dập tắt gốc tự Ngoài hợp chất polyphenol gần nhiều nghiên cứu chứng minh fullerene (C60) phản ứng với gốc tự hoạt động chất dập tắt gốc tự hiệu Điều thử nghiệm in vitro in vivo Hiệu chống oxy hóa chúng chứng tỏ cao so với vitamin E việc ngăn cản oxy hóa lipid tác nhân superoxide gốc tự hydroxyl Tuy nhiên, việc ứng dụng fullerene lĩnh vực làm chất chống oxy hóa hạn chế đóng vai trò lồng thu nhận gốc tự có trung tâm phản ứng nguyên tử carbon chất chống oxy hóa xảy theo chế ngắt mạch Do vậy, fullerene hiệu việc dập tắt phản ứng gốc tự peroxyl giai đoạn phát triển mạch phản ứng dây chuyền Để cải thiện điều này, số phương pháp chức hóa fullerene đề xuất tạo loạt dẫn xuất C60 với tính chất vật lý hóa học khác Cho đến có nhiều chất sử dụng làm chất chống oxy hóa nhiều lĩnh vực khác Một vấn đề quan tâm tạo chất chống oxy hóa hiệu cao không độc hại đến môi trường người để sử dụng y học, thực phẩm, dược phẩm… Một cách tốt để lợi dụng cấu trúc độc đáo fullerene dùng để làm cho phân tử thuốc đính tử vào Trong năm qua, số lượng lớn nghiên cứu thực nghiệm tập trung vào tính chất chống oxy hóa dẫn xuất fullerene-polyphenol Tuy nhiên, nghiên cứu lý thuyết có tính hệ thống mối quan hệ đặc điểm cấu trúc khả chống oxy hóa dẫn xuất fullerene-polyphenol, nghiên cứu định hướng để thiết kế hỗ trợ cho trình bán tổng hợp phân tử có hoạt tính sinh học cao so với hợp chất tự nhiên chưa thực Với lý nêu trên, chọn đề tài luận án tiến sĩ: “Nghiên cứu cấu trúc, khả chống oxy hóa số polyphenol dẫn xuất fullerene (C60) phương pháp hóa tính toán“ Mục tiêu luận án: - Nghiên cứu khả chống oxy hóa hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ sa kê, vỏ măng cụt số dẫn xuất fullerenepolyphenol phương pháp hóa tính toán - Thiết kế hợp chất có khả chống oxy hóa từ dẫn xuất malonate có nguồn gốc từ sa kê vỏ măng cụt fullerene thông qua phản ứng Bingel-Hirsch Ý nghĩa khoa học luận án: Triển khai hướng nghiên cứu mới, phù hợp với xu chung giới điều kiện Việt Nam: Tìm kiếm chất chống oxy hóa xanh thân thiện môi trường Bên cạnh đó, luận án có vai trò đóng góp vào việc khẳng định khả tổng hợp chất chống oxy hóa fullerene đáp ứng yêu cầu nghiên cứu hướng tới việc ứng dụng nước Những đóng góp luận án: - Đã tiến hành nghiên cứu cách có hệ thống khả chống oxy hóa số hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ sa kê vỏ măng cụt thông qua chế HAT, SET−PT SPLET Trong đó, hợp chất S12, M10 M11 xem chất chống oxy hóa tiềm với giá trị BDE(O−H) pha khí 77,3; 82,3; 82,8 kcal/mol - Đã làm rõ chế phản ứng Bingel − Hirsch ion âm dimethyl bromomalonate fullerene (C60) Trong bốn đường phản ứng đường phản ứng qua trạng thái chuyển tiếp TS(6,6)-1 để hình thành sản phẩm vị trí liên kết (6,6) thuận lợi mặt nhiệt động, điều phù hợp với kết thực nghiệm - Đã thiết kế hợp chất chống oxy từ số dẫn xuất malonate altilisin J mangostin fullerene phương pháp hóa tính toán Các hợp dẫn xuất fullerene có khả chống oxy hóa cao so với hợp chất ban đầu, đánh giá thông qua thông số đặc trưng như: BDE, IE EA CHƯƠNG TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU Phần tổng quan giới thiệu hợp chất polyphenol, chế chống oxy hóa hợp chất polyphenol, hợp chất chất fullerene hóa học tính toán ứng dụng nghiên cứu hợp chất polyphenol dẫn xuất fullerene CHƯƠNG NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 2.2 TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TÍNH TOÁN 2.2.1 Cơ sở phương pháp tính toán hóa lượng tử 2.2.2 Phương pháp bán thực nghiệm (semi-empirical methods) 2.2.3 Phương pháp lý thuyết phiếm hàm mật độ (Density Functional Theory - DFT methods) 2.2.4 Phương pháp ONIOM 2.3 CÁC PHẦN MỀM TÍNH TOÁN 2.3.1 Phần mềm Gaussian 09W 2.3.2 Phần mềm Gaussview 2.4 HÓA HỌC TÍNH TOÁN ỨNG DỤNG CHO NGHIÊN CỨU CÁC HỢP CHẤT POLYPHENOL VÀ DẪN XUẤT FULLERENE 2.4.1 Tối ưu hóa cấu trúc (geometry optimization) 2.4.2 Xác định trạng thái chuyển tiếp tính hàng rào lượng 2.4.3 Năng lượng điểm đơn (single point energy) 2.4.4 Các đại lượng nhiệt động xác định khả chống oxy hóa hợp chất polyphenol 2.4.5 Mô hình hóa hệ phân tử dung môi CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP TÍNH NĂNG LƯỢNG PHÂN LY LIÊN KẾT O−H 3.1.1 Cách chọn mô hình ONIOM lớp Trong Hình 3.1, mô tả cách chọn lớp mô hình ONIOM Trong đó, phân tử 3A 3B 1A chia thành lớp: nguyên tử vị trí phân ly liên kết chọn làm lớp cao, B B B nguyên tử phần lại chọn 5B 5C 5A làm lớp thấp Tương ứng với lớp cao B tính phương pháp (RO)B3LYP/6B B 311++ G(2df,2p), lớp thấp Full 5D 7A tính phương pháp PM6 O H OH OH B B B OH OH OH High Layer OH OH OH Low Layer Hình 3.1 Cách chọn mô hình ONIOM lớp 3.1.2 Áp dụng cho dẫn xuất phenol Các kết tính toán Hình 3.2 giá trị BDE(O−H) sử dụng mô hình 1A có độ xác cao gần với giá trị thực nghiệm Vì vậy, chọn mô hình 1A phương pháp ONIOM (ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) cho nghiên cứu BDE(O-H) Hình 3.2 So sánh giá trị BDE(O-H) dẫn xuất phenol tính mô hình ONIOM với liệu thực nghiệm Tuy nhiên, độ tin cậy mô hình 1A cần kiểm tra thêm phân tử có kích thước lớn ubiquinol-2, ubiquinol6 ubiquinol-10 (trong ubiquinol-10 chất oxy hóa mạnh) Kết tính BDE(O−H) ubiquinol trình bày Bảng 3.2 cho thấy giá trị BDE(O−H) tính toán lý thuyết có tương đồng tốt so với giá trị thực nghiệm với độ lệch ±1 kcal/mol Bảng 3.2 Giá trị BDE(O−H) ubiquinol (kcal/mol) BDE Giá trị thực BDE (O–H) nghiệma (O–H)b 81,9 82,3 -0,4 Ubiquinol-2 81,9 82,3 -0,4 Ubiquinol-6 77,8 78,5 -0,7 Ubiquinol-10 a Tham khảo từ tài liệu [71] b BDE(O–H) = BDE(O–H)ONIOM 1A – BDE(O–H)thực nghiệm Phân tử Trong Hình 3.4, loạt flavonoid bao gồm chalcone, flavone flavanone dùng để tính BDE(O-H) với cách chọn mô hình ONIOM lớp mô tả Hình 3.1, mô hình "full" có nghĩa tất nguyên tử phân tử flavonoid 3.1.3.Áp dụng cho hợp chất flavonoid 5' 6' A 4' B 1' 3' 2'-hydroxylchalcone: 2' - OH 3'-hydroxylchalcone: 3' - OH 4'-hydroxylchalcone: 4' - OH 2' O 3' 2' A 5' O 4' B C 6' Apigenin: 5,7,4' - OH Kaempf erol: 3,5,7,4' - OH Quercetin: 3,5,7,3',4' - OH 3' O 2' A 1' O C 4' B 5' Naringenin: 5,7,4' - OH 6' O Hình 3.4 Các hợp chất flavonoid dùng để khảo sát mô hình ONIOM thuộc lớp cao có nguyên tử lớp thấp Trong trường hợp này, phương pháp B3LYP/6-311++G(2df,2p)// PM6 áp dụng cho tất dạng phân tử trung hòa dạng gốc tự Độ lệch tuyệt đối giá trị BDE(O−H) sử dụng mô hình 1A so với liệu tính mức lý thuyết B3LYP/6-311++G(2df,2p)//PM6 khoảng 1,0 kcal/mol (số liệu ngoặc đơn Bảng 3.4) Bảng 3.4 BDE(O−H) hợp chất flavonoid Hình 3.4 (kcal/mol) Hợp chất Vị trí O−H 2’-hydroxyl chacone 2’−OH 3’-hydroxyl chacone 3’−OH 4’-hydroxyl chacone 4’−OH Apigenin 4’−OH Kaempferol 4’−OH Quercetin 3’−OH Quercetin 4’−OH Giá trị BDE(O−H) tính phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) Mô Mô Pha khí Pha khí hình hình 5B 81,8(−3,6) 1A 85,6(+0,2) 3A 81,4(−4,0) 5C 77,1(−8,3) 3B 82,7(−2,7) 5D 78,2(−7,2) 5A 81,0(−4,4) 7A 86,6(+1,2) 5B 83,5(−5,3) 1A 87,9(−0,9) 3A 85,0(−3,8) 5C 80,5(−8,3) 3B 83,8(−5,0) 5D 83,0 (−5,8) 5A 84,3(−4,5) 7A 88,9(+0,1) 5B 81,7(−3,2) 1A 85,9(−1,0) 3A 83,2(−1,7) 5C 78,7(−6,2) 3B 81,9(−3,0) 5D 77,5(−7,4) 5A 82,4(−2,5) 7A 87,2(+2,3) 5B 85,1(−2,1) 1A 89,4(+2,2) 3A 86,6(−0,6) 5C 82,0(−5,2) 3B 85,4(−1,8) 5D 80,77(−6,3) 5A 85,9(−1,3) 7A 90,4(−3,2) 5B 81,6(−2,1) 1A 85,0(+1,3) 3A 81,2(−2,5) 5C 76,7(−7,0) 3B 82,3(−1,4) 5D 77,9(−5,8) 5A 80,9(−2,8) 7A 86,4(+2,7) 5B 75,5(−4,6) 1A 80,5(+0,4) 3A 75,7(−4,4) 5C 70,3 (−9,8) 3B 78,6(−1,5) 5D 74,6 (−5,5) 5A 73,1(−7,0) 7A 79,4 (−0,7) 1A 3A 3B 5A 78,4(+0,9) 75,0(−2,5) 73,4(−4,1) 72,1(−5,4) 5B 5C 5D 7A 70,8(−6,7) 70,5(−7,0) 73,4 (−4,1) 77,2(−0,3) BDE(O−H) 85,4a; 83,1 [130] 88,8a; 86,2 [130] 84,9a; 81,9 [130]; 83,9 [52]; 81,1 [132] 87,2a; 88,8 [65]; 82,2 [62, 120] ; 84,37 [104] 83,7a; 86,5 [65]; 80,94 [60]; 80,78 [120] 80,1a ; 81,8 [65]; 75,53 [120]; 73,61 [117]; 81,50 [80]; 74,81 [61]; 72,42 [27]; 80,3 [34] 77,5a; 78,7 [65]; 72,90 [120]; 70,98 [117]; 76,72 [80]; 72,18 [61]; 70,03 [27]; 77,6 [34] 4’−OH 5B 1A 89,0(+1,1) 85,6(2,3) 3A 5C 85,2(2,7) 80,7(7,2) 87,9a; 92,73 [44] 3B 5D 86,1(1,8) 81,8(6,1) 5A 7A 90,1(+2,2) 84,8(3,1) a Giá trị BDE tính mức lý thuyết B3LYP/6-311++G(2df,2p)//PM6 Ghi chú: Các giá trị dấu ngoặc khác giá trị BDE(OH) tính phương pháp ONIOM phương pháp B3LYP/6-311++G(2df,2p)//PM6 Naringenin 3.1.4 Nhận xét Qua kết tính toán trên, kết luận sử dụng phương pháp ONIOM với mô hình 1A lựa chọn tốt cho tính BDE(O−H) dẫn xuất phenol hợp chất flavonoid có độ xác cao, thời gian tính toán nhanh tiết kiệm tài nguyên máy tính Do đó, sử dụng phương pháp để tính BDE(O−H) hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ sa kê, vỏ măng cụt hợp chất flavonoid phần nghiên cứu 3.2 KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP TÍNH NĂNG LƯỢNG ION HÓA 3.2.1 Giới thiệu 3.2.2 Đánh giá tính xác phương pháp tính IE mức lý thuyết PM6 Các giá trị IE tính toán Bảng 3.5 phương pháp PM6 dự đoán tốt giá trị IE adiabatic với độ lệch trung bình 0,091 eV so với giá trị thực nghiệm (trừ trường hợp BHT 2,4,6trimethyl phenol sẵn giá trị IE adiabatic thực nghiệm) Bảng 3.5 Giá trị lượng ion hóa (eV) tính phương pháp PM6 dẫn xuất phenol giá trị thực nghiệm IE IEb PM6 Thực nghiệma Phenol 8,38(8,61) 0,11(0,09) 8,490,02(8,70) 1,4-Benzenediol 8,00(8,28) -0,06(0,16) 7,940,01(8,44) 8,29(8,56) 8,20 (8,63) -0,09(0,07) 1,3-Benzenediol 8,10(8,44) 8,15(8,56) 0,05(0,12) 1,2-Benzenediol 7,39(7,74) N/A(7,80) N/A(0,06) BHT 2-Methyl phenol 8,17(8,46) -0,03(0,00) 8,14(8,460,06) 9,02(9,43) 9,1(9,29) 0,08(-0,14) 2-Nitro phenol 7,84(8,17) 8,0(8,18) 0,16(0,01) 2,4-Dimethyl phenol N/A(8,0) N/A(0,02) 2,4,6-Trimethyl phenol 7,64(7,98) 2,6-Diclo phenol 8,60(8,84) 0,06(N/A) 8,650,02(N/A) 2,6-Dimethyl phenol 7,95(8,25) 0,1(0,01) 8,050.02(8,26) Methyl phenol 8,26(8,57) 0,03(N/A) 8,290,02(N/A) 7,93(8,24) 8,09(N/A) 0,16(N/A) 3,4-Dimethyl phenol 9,26(9,57) 9,1(9,38) -0,16(-0,19) 4-Nitro phenol Ghi chú: Giá trị dấu ngoặc giá trị IE vertical a Giá trị thực nghiệm tham khảo từ NIST Chemistry web book, số 69, http://webbook.nist.gov/chemistry/ b IE = IEthực nghiệm – IEPM6 Hợp chất Đối với giá trị IE vertical, có vài hợp chất sẵn giá trị thực nghiệm, kết Bảng 3.5 cho thấy độ lệch giá trị tính toán thực nghiệm lớn 0,19 eV Điều cho thấy giá trị IE tính mức lý thuyết PM6 cho kết gần với giá trị thực nghiệm 3.2.3 Nhận xét Từ kết Bảng 3.5 kết luận phương pháp PM6 phương pháp thích hợp để tính lượng ion hóa Ưu điểm phương pháp thời gian tính toán nhanh, phù hợp cho nghiên cứu hợp chất có số lượng nguyên tử lớn dẫn xuất fullerene đồng thời đảm bảo độ xác cao Vì vậy, áp dụng phương pháp PM6 cho nghiên cứu lượng ion hóa hợp chất phenolic phần 3.3 KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC HỢP CHẤT POLYPHENOL CÓ NGUỒN GỐC TỪ CÂY SA KÊ (ARTOCARPUS ALTILIS) 3.3.1 Lựa chọn số hợp chất polyphenol có chứa sa kê Cấu trúc 12 hợp chất có nguồn gốc từ sa kê trình bày Hình 3.6 3.3.2.Cơ chế chuyển nguyên tử hydro (HAT) - Năng lượng phân ly liên kết (BDE) 3.3.2.1 Xác định vị trí liên kết O-H dễ phân ly Trong hợp chất S12 OH vị trí số có giá trị BDE(O−H) thấp 65,0 kcal/mol Giá trị BDE(O−H) vị trí số vòng B hợp chất S3 S9 có giá trị thấp 68,9 kcal/mol 68,4 kcal/mol Còn Hình 3.6 Cấu trúc 12 hợp chất hợp chất S1, S2, S4, S5, nghiên cứu có nguồn gốc từ sa kê S6, S7 S8 giá trị BDE(O−H) vị trí số thấp vị trí lại, giá trị BDE lần luợt theo thứ tự là: 70,7; 71,2; 71,8; 70,6; 67,7; 66,7 70,4 kcal/mol Tương tự hợp chất S10 S11, giá trị BDE(O−H) thấp vị trí số 66,8 69,2 kcal/mol 3.3.2.2.BDE(O-H) 12 hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ sa kê ảnh hưởng dung môi Dựa vào kết BDE(O−H) Bảng 3.7 cho thấy khả cho nguyên tử hydro hợp chất polyphenol theo thứ tự sau: S12 > S9 ≈ S7 > S10 ≈ S6 > S3 > S11 > S1 > S8 > S5 > S2 > S4 Hơn nữa, số nhóm hydroxyl polyphenol vị trí khác nhóm hydroxyl vị trí số hợp chất S12 có giá trị BDE thấp với giá trị 77,3; 79,0 78,3 kcal/mol tương ứng với pha khí, dung môi methanol nước Bảng 3.7 cho thấy giá trị BDE nhóm O−H tất hợp chất polyphenol nhỏ giá trị BDE(O−H) phenol tính mức lý thuyết Điều chứng tỏ hầu hết hợp chất polyphenol có khả cho nguyên tử hydro mạnh so với 1' C H B OH O 3'' 2' 4' B C 2'' O 2' 1' A C 3'' S4 A 4' OH S7 5'' O 3'' OH O HO 6 OCH3 A S10 O HO B OH O O O O1 OH B S11 A OH S9 OH B OH O1 A OH B OH 1' HO S8 O2 HO A 4' B C HO 1'' 7'' 6'' B OH OH O 2' 1' HO OH S6 S5 OH O 2' OH OH B' 1' B 2' O HO O 1' HO 2' A A' 4' OH O OH 3'' O HO 4' 1' HO O O A 4' B 1'' OH HO 1'' OH OH 2' 1' S3 OH O HO HO HO S2 OH O A B OH S1 4' H HO O C A 4' B 1'' 4' OH O 2' A 1' OH O 2' OH O 2' A 1' 4' HO OH S12 BDE pha khí dung môi nước 5,9 kcal/mol Trật tự giá trị BDE dung môi nước khác so với pha khí: M1 < M8 < M13 < M10 < M9 < M11 < M14 < Norathyriol < M3 < M6 < M4 < M7 < M2 < M12 < M5 Bảng 3.11 Giá trị BDE(OH) 14 hợp chất xanthone có nguồn gốc tử vỏ măng cụt tính phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6311++G(2df,2p):PM6) 3.4.3.Cơ chế chuyển electron chuyển Pha Nước proton (SET-PT) khí (vòng A) 84,1 84,3 0,2 3.4.3.1 Năng lượng M1 (vòng A) 86,3 86,7 0,4 M2 ion hóa (IE) (vòng A) 86,4 86,1 -0,3 M3 Từ liệu tính (vòng A) 86,6 86,3 -0,3 M4 (vòng B) 99,1 93,2 -5,9 M5 Bảng 3.12 ta (vòng A) 85,7 86,2 0,5 M6 kết luận thứ tự (vòng A) 83,8 86,4 2,6 M7 (vòng A) 84,3 84,4 0,1 M8 giá trị IE (vòng A) 84,2 85,9 1,7 M9 pha khí sau: M14 < (vòng A) 82,8 85,7 2,9 M10 85,9 3,6 M11 (vòng A) 82,3 M5 < M11 < M1 < M3 87,4 0,2 M12 (vòng A) 87,2 < M7 < M8 < M10 < 85,6 0,4 M13 (vòng A) 85,2 85,9 -0,2 M14 (vòng A) 86,1 M4 < M13 < M9 86,0 1,8 Norathy (vòng B) 84,2 N/A 30 11,9 15,9 >30 26,4 15,1 14,1 >30 9,1 9,3 19,2 24,1 12,2 30 >30 2,2 9,7 >30 >30 12 Norathyriol PDE vị trí số vòng B có giá trị thấp 212,43 kcal/mol Giá trị PDE thấp tìm thấy vị trí số vòng A cho hợp chất M1, M3, M4, M8, M12 M13 với giá trị 225,54; 230,42; 229,26; 225,06; 226,87 222,38 kcal/mol Các giá trị PDE thu vị trí số vòng A hợp chất M2, M6, M7, M9, M10, M11 M14 có giá trị thấp vị trí lại với giá trị là: 237,29; 228,09; 233,59; 231,89; 233,33; 227,47 242,45 kcal/mol Hầu hết hợp chất nghiên cứu (trừ hợp chất M5 Norathyriol) có giá trị PDE thấp tìm thấy vị trí vòng A, điều phù hợp với kết BDE tính Các giá trị PDE dung môi nước thấp cách đáng kể so với pha khí lượng solvat hóa proton nước cao Điều khả phân ly proton dung môi nước ưu tiên pha khí Bảng 3.12 Năng lượng ion hóa 14 hợp chất xanhthone có nguồn gốc từ vỏ măng cụt tính phương pháp PM6 Hợp chất M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 M11 M12 M13 M14 IE (kcal/mol) Pha khí 189,79 (172,73) 209,16 (178,72) 190,48 (174,80) 193,25 (176,65) 187,95 (168,35) 206,86 (180,57) 190,48 (173,42) 191,41 (174,34) 198,56 (177,11) 191,64 (173,65) 188,41 (178,95) 203,40 (181,95) 193,71 (178,95) 187,26 (172,73) Nước 124,70 (117,72) 136,32 (126,33) 129,66 (121,68) 130,59 (122,56) 127,79 (116,70) 136,43 (126,55) 127,57 (120,12) 125,08 (118,24) 132,23 (118,48) 136,46 (121,42) 127,55 (120,62) 135,54 (126,75) 125,86 (118,97) 125,80 (117,22) IEa (kcal/mol) − − 135,53 134,95 130,82 139,05 135,02 130,23 137,27 139,26 136,68 138,02 130,64 132,64 13 3.4.4 Cơ chế chuyển proton chuyển electron (SPLET) 3.4.4.1 Ái lực proton (PA) Dữ liệu Bảng 3.13 cho thấy dung môi nước ảnh hưởng đáng kể đến giá trị PA lượng solvat hóa proton nước cao Sự khác lượng PA pha khí dung môi nước nằm khoảng từ -295,75 đến -378,23 kcal/mol Điều có nghĩa trình tách proton xảy dung môi nước ưu tiên Trong pha khí giá trị PA cao so với giá trị BDE IE Tuy nhiên, dung môi nước giá trị PA thấp nhiều so với giá trị BDE IE tương ứng Như 201,32 132,49 − (192,10) (125,00) Ghi chú: Giá trị dấu ngoặc giá trị IE adiabatic a Giá trị IE vertical tính dung môi nước tham khảo tài liệu [76] Norathyriol vậy, kết thu cho thấy dung môi nước chế SPLET ưu tiên theo quan điểm nhiệt động Bảng 3.13 Các giá trị PA, ETE PDE 14 hợp chất xanhthone có nguồn gốc từ vỏ măng cụt tính mức lý thuyết B3LYP/6-31+G(d,p)//PM6 Hợp chất M1 (vòng A) (vòng A) (vòng B) M2 (vòng A) (vòng B) (vòng B) M3 (vòng A) (vòng B) M4 (vòng A) (vòng B) (vòng B) M5 (vòng B) M6 (vòng A) (vòng B) (vòng B) 3’’ M7 (vòng A) (vòng A) (vòng B) (vòng B) M8 (vòng A) (vòng A) (vòng B) (vòng B) M9 (vòng A) (vòng B) M10 (vòng A) (vòng B) (vòng B) M11 (vòng A) (vòng A) PA (kcal/mol) Pha Nước khí PAa ETE (kcal/mol) Pha Nước khí PDE (kcal/mol) ETEb Pha khí Nước PDEc 336,75 347,64 340,68 33,47 40,67 35,84 -303,28 -306,97 -304,84 56,49 58,45 67,35 69,74 73,12 78,94 13,25 14,67 11,59 225,54 238,39 240,33 -6,25 4,33 5,32 -231,79 -234,06 -235,01 324,08 343,91 328,70 22,28 37,05 27,52 −301,80 -306,86 -301,18 75,86 67,14 79,58 99,04 81,43 91,77 23,18 14,29 12,19 237,29 248,4 245,64 5,82 2,97 3,79 -231,47 -245,43 -241,85 330,96 341,68 31,02 37,61 -299,94 -304,07 67,96 67,44 77,44 77,71 9,48 10,27 230,42 240,61 -3,00 3,87 -233,42 -236,74 336,22 345,61 327,43 30,97 36,78 26,28 -305,25 -308,83 -301,15 63,17 65,12 77,01 77,69 80,09 98,39 14,52 14,97 21,38 229,26 240,59 234,30 -3,65 4,56 12,36 -232,91 -236,03 -221,94 348,47 37,49 -310,98 60,60 77,59 16,99 253,15 13,00 -240,15 324,38 343,26 328,37 376,17 23,98 35,57 26,96 57,40 -300,40 -307,69 -301,41 -318,77 74,79 67,52 79,63 43,47 87,03 82,75 92,45 119,12 12,24 15,23 12,82 75,65 228,09 239,70 236,91 248,56 -4,28 3,03 4,12 61,22 -232,37 -236,67 -232,79 -187,34 -300,01 -307,48 -310,3 -304,11 71,24 54,61 62,86 74,56 84,12 71,74 79,55 90,09 12,88 17,13 16,69 15,53 233,59 235,67 250,83 245,32 -0,93 -2,09 9,82 9,30 -234,52 -237,76 -241,01 -236,02 323,55 342,26 349,16 331,96 23,54 34,78 38,86 27,85 338,49 347,10 341,18 327,96 33,06 40,44 34,88 29,38 -305,43 -306,66 -306,30 -298,58 55,09 59,01 69,08 80,43 69,95 72,99 82,11 92,69 14,86 13,98 13,03 12,26 225,06 237,60 241,74 239,86 -47,38 -36,97 -33,41 -28,33 -272,44 -274,57 -275,15 -268,19 335,96 331,88 27,85 28,20 -308,11 -303,68 63,99 70,92 83,15 88,90 19,16 17,98 231,89 234,74 -41,44 -35,34 -273,33 -270,08 325,98 347,55 330,64 23,61 36,91 26,66 -302,37 -310,64 -303,98 70,78 64,57 76,02 85,96 80,64 90,13 15,18 16,07 14,11 232,09 247,44 241,99 -231,13 -238,5 -233,81 14,18 16,24 227,47 228,82 0,96 8,94 8,18 , -41,69 -44,59 320,79 339,34 17,20 29,45 -303,59 -309,89 73,75 56,54 14 87,93 72,78 -269,16 -273,41 Hợp chất PA (kcal/mol) Pha Nước khí 331,34 24,13 348,40 34,66 (vòng B) (vòng B) M12 (vòng A) 337,60 (vòng B) 344,59 (vòng B) 327,01 M13 (vòng A) 340,23 (vòng A) 323,94 (vòng B) 346,21 (vòng B) 340,04 M14 (vòng A) 334,33 (vòng B) 345,98 (vòng B) 331,87 Norathyriol (vòng B) 327,56 (vòng B) 331,15 (vòng A) 403,04 (vòng A) 413,97 a PA = PAnước - PAkhí b ETE = ETEnước - ETEkhí c PDE = PDEnước - PDEkhí -307,21 -313,74 ETE (kcal/mol) Pha Nước khí 75,46 90,23 63,62 80,06 29,20 35,41 25,40 -308,40 -309,18 -301,61 61,80 67,97 79,44 80,45 83,07 92,77 18,65 15,10 13,33 226,87 240,02 233,92 -43,88 -35,04 -35,35 -270,75 -275,06 -269,27 31,07 24,56 36,32 33,48 -309,16 -299,38 -309,89 -306,56 53,48 82,38 60,50 76,14 72,66 93,35 76,62 93,97 19,18 10,97 16,12 17,83 222,38 235,00 235,40 244,86 -49,14 -34,95 -39,93 -25,41 -271,52 -269,95 -275,33 -270,27 28,83 38,17 28,00 -305,50 -307,81 -303,87 66,96 65,52 75,26 81,34 80,12 94,35 14,38 14,60 19,09 242,45 252,67 248,30 -30,01 -21,89 -17,82 -272,46 -274,56 -266,12 25,49 25,63 25,69 35,74 -302,07 -305,52 -377,35 -378,23 65,08 71,99 0,75 0,75 79,88 87,08 90,85 84,84 14,80 15,09 90,10 84,09 212,43 222,93 223,59 234,52 -10,46 -3,12 0,71 4,74 -222,89 -226,05 -222,88 -229,78 PAa PDE (kcal/mol) ETEb PDEc Pha khí Nước 14,77 16,44 239,74 244,96 -32,46 -32,10 -272,20 -277,06 3.4.4.2 Năng lượng chuyển electron Trong pha khí dung môi nước giá trị ETE luôn thấp giá trị IE Điều trình chuyển electron từ dạng ion âm ưu tiên so với dạng phân tử trung hòa, điều phù hợp với kết nghiên cứu khác Các giá trị ETE Bảng 3.13 cho thấy ảnh hưởng dung môi nước gây tăng đáng kể giá trị ETE ion âm phenolat, điều có nghĩa dung môi nước không thuận lợi cho trình chuyển electron Độ lệch trung bình giá trị ETE pha khí dung môi nước xấp xỉ 19,07 kcal/mol 3.4.5 Nhận xét Khả chống oxy hóa 14 hợp chất xanhthone có nguồn gốc từ vỏ măng cụt nghiên cứu pha khí dung môi nước thông qua ba chế HAT, SET−PT SPLET Chúng tính toán thông số BDE, IE, PA, ETE PDE tương ứng với chế dập tắt gốc tự Dựa kết thu pha khí dung môi nước rút vài kết luận sau: - Trong số chế, xét theo quan điểm nhiệt động học chế HAT ưu tiên pha khí chế SPLET ưu tiên xảy 15 dung môi nước - Sự khác đáng kể giá trị enthalpy pha khí dung môi nước đặc trưng cho phản ứng liên quan đến phần tử mang điện tích - Trong số hợp chất xanhthone nghiên cứu hợp chất M10 M11 có khả chống oxy hóa cao 3.5 KHẢ NĂNG DẬP TẮT GỐC TỰ DO CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT POLYPHENOL 3.5.1 Giới thiệu Trong phần này, tiến hành nghiên cứu cách hệ thống để làm sáng tỏ đặc tính chống oxy hóa số hợp chất polyphenol thường sử dụng (Hình 3.8) 3.5.2 Năng lượng phân ly liên kết lượng ion hóa số hợp chất polyphenol Bảng 3.14 trình bày kết BDE số hợp chất polyphenol tính pha khí sử dụng phương pháp ONIOM với mô hình 1A Dữ liệu Bảng 3.14 cho thấy giá trị BDE biến thiên khoảng 77,3 đến 83,7 kcal/mol Độ lệch trung bình giá trị BDE phương pháp ONIOM Hình 3.8 Một số hợp chất chống thực nghiệm khoảng 1,5 oxy hóa polyphenol kcal/mol Điều khẳng định lại lần tính xác phương pháp ONIOM(ROB3LYP/ 6311++G(2df,2p):PM6) tính toán BDE Đáng ý hợp chất altilisin J quecertin có giá trị BDE(OH) thấp so với hợp chất khác với giá trị 77,3 78,4 kcal/mol Nguyên nhân gây giảm BDE ảnh hưởng liên kết hydro nội phân tử nhóm hydroxyl vị trí ortho Điều chứng tỏ chuyển nguyên tử hydro từ nhóm OH hợp chất altilisin J quecertin cho gốc tự dễ dàng so với nhóm OH hợp chất khác Vì vậy, nhóm OH vị trí số (vòng B) hợp chất altilisin J OH vị trí số (vòng B) hợp chất quecertin đóng vai trò quan trọng chế chống oxy hóa HAT HO O OH HO O B OH OH B OH OH O OH O Chalcone Quercetin HO O O OH B OH HO A B O O OH C B O OH   Mangostin Flavone O A HO O HO O H3CO B OH OH O Altilisin J A O OH H Flavanone 16 Từ kết Bảng 3.14 cho thấy giá trị IE hợp chất polyphenol xếp theo trật tự sau: Flavanone < chalcone < altilisin J < flavone < quecertin < -mangostin So sánh hai dãy giá trị BDE IE, thấy trật tự xếp polyphenol không xu hướng Sự không đồng giải thích giá trị BDE bị ảnh hưởng hiệu ứng cục nhóm gây giá trị IE bị ảnh hưởng cấu trúc toàn phân tử Hay nói cách khác, chế chuyển electron, yếu tố định đến giá trị IE không định vị liên hợp electron  có mặt nhóm phân tử Bảng 3.14 Giá trị BDE(O−H) IE pha khí số hợp chất polyphenol BDE(O−H) kcal/mol ∆BDEc ONIOMa Thực (Mô hình 1A) nghiệmb (vòng A) 82,8 -Mangostin (vòng B) 77,3 Altilisin J (vòng B) 78,4 77,6e 0,8 Quecertin (vòng B) 82,5 81,0 1,5 Chalcone (vòng B) 82,6 80,6 1,0 Flavone (vòng A) 83,7 80,9 2,8 Flavanone a Tính mức lý thuyết ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) b Tham khảo tài liệu [24] c ∆BDE = BDE (ONIOM) - BDE (thực nghiệm) d Tính phương pháp PM6 e Tham khảo tài liệu [34] Hợp chất Vị trí O−H IEd vertical, eV 8,31 8,08 8,22 8,02 8,19 8,00 3.5.3 Phản ứng dập tắt gốc tự peroxyl (CH3OO•) số hợp chất polyphenol Quan sát Hình 3.10 ta thấy khuynh hướng phản ứng polyphenol với gốc tự CH3OO• giống Các trạng thái trung gian Int‒ tạo thành bền so với chất tham gia phản ứng khoảng 3,5 − 7,9 kcal/mol Năng lượng trạng thái trung gian Int‒ có giá trị thấp lượng trạng thái Int‒ tương ứng khoảng 8,2 − 15,1 kcal/mol Điều cho thấy liên kết hydro ArOHOOCH3 trạng thái trung gian Int‒ bền so với liên kết hydro ArOHOOCH3 trạng thái trung gian Int‒ Trạng thái chuyển tiếp (TS) điểm yên ngựa giản đồ lượng phản ứng (Hình 3.10) Hàng rào lượng tương ứng với trạng thái chuyển tiếp TS-altilisin J, TS--mangostin, TSflavanone, TS-chalcone, TS-flavone TS-quecertin có giá trị lần 17 lượt 15,3; 20,4; 18,4; 18,6; 19,7 16,1 kcal/mol Tất phản ứng polyphenol gốc tự CH3OO• phản ứng tỏa nhiệt Sản phẩm tạo thành (gốc tự phenoxyl) có lượng tương đối thấp so với chất phản ứng khoảng 9,6 – 17,5 kcal/mol Điều chứng tỏ gốc tự phenoxyl tạo thành bền có khả phản ứng gốc tự CH3OO• Từ việc so sánh giá trị Bảng 3.14 Hình 3.10, kết luận chất chống oxy hóa có giá trị BDE (tại liên kết cần nghiên cứu) thấp phản ứng tách hydro có hàng rào lượng nhỏ tỏa nhiệt mạnh 3.5.4 Nhận xét Trong nghiên cứu này, khả chống oxy hóa hợp chất polyphenol tự nhiên nghiên cứu phương pháp hóa tính toán thông qua hai chế HAT SET-PT Kết nghiên cứu cho thấy cấu trúc ortho-dihyroxyl có vai trò quan trọng chế HAT, nguyên nhân làm tăng khả chống oxy hóa nhóm hydroxyl Hình 3.10 Giản đồ lượng hợp chất polyphenol phản ứng số hợp chất Ngoài ra, giản đồ lượng phản polyphenol gốc tự • ứng CH3OO• hợp chất CH3OO polyphenol thiết lập Các phản ứng dập tắt gốc tự polyphenol phản ứng tỏa nhiệt thuận lợi mặt nhiệt động Hơn nữa, mối quan hệ tuyến tính tốt BDE hàng rào lượng 3.6 CHỨC NĂNG HÓA FULLERENE BẰNG CÁC DẪN XUẤT MALONATE 3.6.1 Giới thiệu Dựa trình tổng hợp mô tả nghiên cứu Enes, sơ đồ trình tổng hợp dẫn xuất fullerene - flavonoid trình bày Hình 3.13 3.6.2 Cơ chế phản ứng Bingel - Hirsch Bởi phân tử C60 có loại liên kết C−C bao gồm: liên kết (6,6) liên kết (5,6) (Hình 3.13) nên sản phẩm tạo thành có hai đồng 18 phân tương ứng (6,6)-C60C(COOCH3)2 (5,6)-C60C(COOCH3)2 Các đường phản ứng cho hình thành sản phẩm đồng phân C60C(COOCH3)2 minh họa Hình 3.14 Mỗi sản phẩm đồng phân hình thành qua trạng thái chuyển tiếp (TS) Chẳng hạn, phản ứng đóng vòng qua trạng thái chuyển tiếp TS(6,6)-1 TS(6,6)-2 tạo thành sản phẩm (6,6)-C60C(COOCH3)2 Còn sản phẩm (5,6)-C60C(COOCH3)2 hình thành phản ứng đóng vòng qua trạng thái chuyển tiếp TS(5,6)-1 TS(5,6)-2 (Hình 3.14) So sánh hàng rào lượng đường phản ứng hình thành sản phẩm (6,6)C60C(COOCH3)2 qua trạng thái chuyển tiếp TS(6,6)-1 thuận lợi nhất, có giá trị hàng rào lượng tướng ứng 17,6 kcal/mol Ba đường phản ứng lại (đi qua trạng thái chuyển tiếp TS(6,6)-2, TS(5,6)-1 TS(5,6)-2) không ưu tiên có hàng rào lượng cao tương ứng với giá trị 43,2; Hình 3.13 Phản ứng Bingel 34,4 49,0 kcal/mol Điều gây Hirsch dẫn xuất khó khăn cho tiểu phân phản malonate fullerene ứng chúng cần cung cấp lượng tương đương để xảy va chạm có hiệu để hình thành sản phẩm Năng lượng tương đối trạng thái trung gian thấp lượng chất phản ứng khoảng 24,0 kcal/mol Kết cho thấy trạng thái trung gian tạo thành bền so với phản ứng ban đầu Từ kết giản đồ lượng phản ứng ion âm dimethyl bromomalonate với fullerene, kết luận phản ứng chức hóa fullerene ưu tiên xảy vị trí liên kết (6,6) đường phản Hình 3.14 Giản đồ lượng phản ứng ion âm dimethyl ứng qua trạng thái chuyển tiếp bromomalonate fullerene TS(6,6)-1 thuận lợi mặt nhiệt động O O RO [5,6 [6,6] ] O C C OMe O Br RO RO O C OMe OMe -Br Br R = Methyl (Me) : C O -CH OH O H 2C R = Chalcone : OH O OH R = Flavone : O O H 2C O OH O R = Flavanone : O H 2C O OH H 19 3.6.3 Phản ứng đóng vòng fullerene dẫn xuất flavonoid malonate có nguồn gốc từ chalcone, flavone flavanone Quan sát Hình 3.17 cho thấy khuynh hướng phản ứng flavonoid malonate với fullerene giống Đầu tiên, tạo thành trạng thái trung gian Intchalcone, Int-flavone Intflavanone có lượng thấp so với chất phản ứng tương ứng −16,0; −12,3 −13,7 kcal/mol Điều chứng tỏ trạng thái trung gian tạo thành bền so với chất Hình 3.17 Giản đồ lượng tham gian phản ứng Hàng rào phản ứng flavonoid lượng tương ứng với trạng thái malonate với fullerene chuyển tiếp TS-chalcone, TSflavone TS-flavanone có giá trị 16,8; 11,4 16,3 kcal/mol Năng lượng tương đối phức chất sản phẩm PCchalcone, PC-flavone PC-flavanone so với chất phản ứng có giá trị là: −18,3; −15,8 −14,3 kcal/mol Các sản phẩm P-chalcone, P-flavone P-flavanone hình thành sau ion âm brom thoát mà không qua trạng thái chuyển tiếp nào, có giá trị lượng tương đối cao so với chất phản ứng tương ứng là: 8,4; 5,3 7,0 kcal/mol Từ kết nghiên cứu trên, kết luận nghiên cứu lý thuyết trình hình thành sản phẩm fullereneflavonoid vị trí liên kết (6,6) phù hợp với kết thực nghiệm 3.6.4 Nhận xét Cơ chế phản ứng Bingel - Hirsch ion âm dimethyl bromomalonate fullerene nghiên cứu chi tiết phương pháp bán thực nghiệm PM6 kết hợp với phương pháp DFT Kết cho thấy đường phản ứng qua trạng thái chuyển tiếp TS(6,6)-1 để hình thành sản phẩm (6,6)-C60C(COOCH3)2 chiếm ưu theo quan điểm nhiệt động học Ngoài ra, giản đồ lượng phản ứng đóng vòng xảy liên kết (6,6) dẫn xuất malonate có nguồn gốc từ chalcone, flavone flavanone với fullerene thiết lập Kết nghiên cứu lý thuyết trình hình thành sản phẩm fullereneflavonoid liên kết (6,6) phù hợp với kết thực nghiệm 20 3.7 KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC DẪN CHẤT LAI HÓA FULLERENE VÀ CHALCONE, FLAVONE, FLAVANONE 3.7.1 Giới thiệu 3.7.2 Khả chống oxy hóa dẫn chất lai hóa fullerene chalcone, flavone, flavanone Bảng 3.18 Giá trị BDE(O−H) IE dẫn xuất C60-chalcone, C60flavone C60-flavanone BDE(O−H)b IEc vertical - eV - kcal/mol 66,5 (82,5) 8,97 [8,02]d P-chalcone 70,3 (82,6,) 8,96 [8,19] d P-flavone 68,5 (83,7) 8,89 [8,00] d P-flavanone (vòng A) a Cấu trúc dẫn xuất C60-flavonoid hiển thị Hình 3.18 b Tính phương pháp ONIOM((RO)B3LYP/6311++G(2df,2p):PM6); Dữ liệu dấu ngoặc đơn giá trị BDE chalcone, flavone flavanone (đơn vị kcal/mol) c Tính phương pháp PM6 d Dữ liệu dấu ngoặc vuông giá trị IE chalcone, flavone flavanone Kết Bảng 3.18 cho thấy fullerene có ảnh hưởng lớn đến BDE(O−H) hợp chất flavonoid Điều giải thích tương tác phân tử fullerene lên liên kết O−H Giá trị BDE(O−H) dẫn xuất C60-chalcone, C60flavone C60-flavanone là: 66,5; 70,3 68,5 kcal/mol So sánh với liệu BDE chalcone, flavone flavanone, ta thấy BDE dẫn xuất fullerene giảm đáng kể với mức giảm trung bình khoảng 14,5 kcal/mol Giá trị IE (Bảng 3.18) dẫn xuất fullerene -flavonoid cao flavonoid (chalcone, flavone flavanone) khoảng 0,87 eV Do đó, dẫn xuất fullerene khó cho electron, tượng xảy phân tử fullerene có lực electron cao 3.7.3 Nhận xét Trong phần nghiên cứu này, giá trị BDE(O−H) dẫn xuất fullerene - flavonoid tính phương pháp ONIOM 1A dao động khoảng 66,5 − 70,3 kcal/mol Điều cho thấy hợp chất có khả chống oxy hóa mạnh theo chế HAT Ngược lại với xu hướng BDE, giá trị IE dẫn xuất fullerene - flavonoid cao so với flavonoid Vì vậy, chế chuyển electron (SET) hợp chất fullerene - flavonoid không ưu tiên, khó cho electron so với hợp chất flavonoid Nguyên nhân tượng giải thích lực electron cao phân tử fullerene Hợp chấta 21 3.8 THIẾT KẾ CÁC HỢP CHẤT CHỐNG OXY HÓA CÓ NGUỒN GỐC TỪ CÂY SA KÊ VÀ MĂNG CỤT TRÊN NỀN FULLERENE 3.8.1 Giới thiệu Trên sở thông tin thu từ nghiên cứu thực nghiệm nghiên cứu lý thuyết phản ứng chức hóa fullerene dẫn xuất malonate, thiết kế chất chống oxy hóa có nguồn gốc từ sa kê măng cụt fullerene (C60) phương pháp hóa tính toán Sơ đồ trình tổng hợp minh họa Hình 3.20 3.8.2 Chức hóa fullerene với hợp chất altilisin J Hình 3.20 Phản ứng Bingel mangostin có nguồn gốc từ sa Hirsch dẫn xuất kê vỏ măng cụt malonate fullerene Tiếp nối kết nghiên cứu phần trước, tập trung nghiên cứu phản ứng đóng vòng xảy liên kết (6,6) dẫn xuất malonate có nguồn gốc từ altilisin J mangostin với fullerene Giản đồ lượng phản ứng dẫn xuất malonate với fullerene minh họa Hình 3.21 Quan sát Hình 3.21 cho thấy khuynh hướng phản ứng dẫn xuất malonate với fullerene giống Đầu tiên, phản ứng tạo thành trạng thái trung gian Int-1a, Int-2a Int-3a có lượng thấp so với chất phản ứng ban đầu tương ứng −14,0; −10,3 −18,0 kcal/mol Hình 3.21 Giản đồ lượng phản ứng Điều chứng tỏ trạng ion âm dimethyl bromomalonate có nguồn thái trung gian tạo thành bền gốc từ sa kê măng cụt với fullerene OH O O O O O H3 CO OH O H 3CO O O O B OCH O O O OH B H3 CO +C60(CBr4, DBU, rt) OH +C60(CBr4, DBU, rt) O H 3CO O O O O OH O H3 CO OH O O O B OH OCH O O O B H3 CO C60-Mangosteen-1 (1) O O O H3 CO OH C60-Mangosteen-2 (2) O A O B OH OH O +C60(CBr4, DBU, rt) O H 3CO O O O A O B OH OH O C60-Altilisin J (3) 22 so với chất tham gian phản ứng Hàng rào lượng tương ứng với trạng thái chuyển tiếp TS-1, TS-2 TS-3 có giá trị 15,1; 11,2 15,4 kcal/mol Năng lượng tương đối phức chất sản phẩm Int-1b, Int-2b Int-3b so với chất phản ứng ban đầu có giá trị là: −13,2; −8,7 −19,0 kcal/mol Các sản phẩm P-1, P-2 P-3 hình thành sau ion âm brom thoát mà không qua trạng thái chuyển tiếp nào, có giá trị lượng tương đối cao so với chất phản ứng tương ứng là: 9,5; 8,3 7,3 kcal/mol 3.8.3 Khả chống oxy hóa dẫn xuất fullerene-altilisin J fullerene-mangostin Dữ liệu Bảng 3.20 cho thấy fullerene có ảnh hưởng lớn đến BDE(OH) mangostin altilisin J với độ giảm trung bình 13,5 kcal/mol Điều giải thích tương tác phân tử fullerene lên liên kết OH Giá trị BDE(OH) hợp chất C60mangostin-1, C60-mangostin-2 C60-altilisin J là: 69,3; 67,7 65,3 kcal/mol Từ kết Bảng 3.20 cho thấy giá trị IE EA dẫn xuất fullerene lớn đáng kể so với mangostin altilisin J Do đó, dẫn xuất fullerene khó cho electron ngược lại nhận electron dễ dàng so với hợp chất ban đầu Hiện tượng xảy phân tử fullerene có lực electron cao Kết nghiên cứu cho thấy dẫn xuất fullerene kết hợp tính chất fullerene hợp chất phenolic nên vừa có khả chống oxy hóa theo chế ngắt mạch oxy hóa vừa “chiếc lồng thu nhặt gốc tự do” Bảng 3.20 Giá trị BDE(O−H), EA IE mangostin, altilisin J, C60-mangostin-1, C60-mangostin-2 C60-altilisin J 3.8.4 Nhận xét Các tính toán lý thuyết tiến hành để dự đoán hình thành sản phẩm chống oxy hóa tiềm fullerene dẫn xuất malonate có nguồn gốc từ sa kê măng cụt thông qua phản ứng Bingel - Hirsch Giản đồ lượng phản ứng đóng vòng fullerene dẫn xuất malonate vị trí liên kết (6,6) thiết lập Năng lượng phản BDE(O−H)a IEb vertical, EAb vertical, kcal/mol eV eV 82,8 8,31 1,47 Mangostin 77,3 8,08 2,14 Altilisin J 69,3 8,90 3,53 C60-mangostin-1 67,7 8,91 3,56 C60-mangostin-2 65,3 8,92 3,61 C60-altilisin J a Sử dụng mô hình 1A tính mức ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) b Tính phương pháp PM6 Hợp chất 23 ứng tương đối fullerene với dẫn xuất malonat mangostin-1, mangostin-2 altilisin J là: 9,5; 8,5 7,3 kcal/mol Các dẫn xuất fullerene đánh giá có khả chống oxy hóa cao thông qua thông số đặc trưng như: BDE, IE EA Cấu trúc phân tử fullerene ảnh hưởng lớn đến khả chống oxy hóa hợp chất fullerene-altilisin J fullerene-mangostin: làm giảm giá trị BDE lại tăng IE EA NHỮNG KẾT LUẬN CHÍNH CỦA LUẬN ÁN Trong luận án này, tiến hành nghiên cứu cách hệ thống khả chống oxy hóa hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ sa kê, măng cụt dẫn xuất fullerene - flavonoid phương pháp hóa tính toán Thông qua đó, thiết kế hợp chất chống oxy hóa có nguồn gốc từ thiên nhiên fullerene Qua trình nghiên cứu, rút số kết luận sau: Đã chứng minh tính xác độ tin cậy phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) thông qua mô hình khác Trong đó, phương pháp ONIOM 1A lựa chọn tốt dùng để tính BDE(O−H) hợp chất phenolic Từ phân tích so sánh giá trị tính toán giá trị thực nghiệm, kết luận phương pháp PM6 xem phương pháp thích hợp để tính lượng ion hóa hợp chất dẫn xuất phenol Đã nghiên cứu khả chống oxy hóa hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ sa kê măng cụt thông qua chế HAT, SET-PT SPLET Dựa vào giá trị BDE(O−H), hợp chất S12, M10 M11 xem chất chống oxy hóa tiềm với giá trị BDE tính pha khí 77,3; 82,3 82,8 kcal/mol Đã nghiên cứu khả dập tắt gốc tự CH3OO• số hợp chất polyphenol phương pháp hóa tính toán Hàng rào lượng phản ứng gốc tự CH3OO• altilisin J, mangostin, flavanone, chalcone, flavone quecertin có giá trị 15,3; 20,4; 18,4; 18,6; 19,7 16,1 kcal/mol Đã làm sáng tỏ chế phản ứng Bingel - Hirsch ion âm dimethyl bromomalonate fullerene (C60) Kết nghiên cứu 24 cho thấy sản phẩm tạo thành liên kết (6,6) ưu tiên so với liên kết (5,6), điều phù hợp với kết thực nghiệm [24] đường phản ứng qua trạng thái chuyển tiếp TS(6,6)-1 thuận lợi mặt nhiệt động Đã tính giá trị BDE(O−H) dẫn xuất C60-chalcone, C60-flavone C60-flavanone 66,5; 70,3 68,5 kcal/mol, thấp nhiều so với giá trị BDE(O−H) hợp chất flavonoid với độ giảm trung bình 14,5 kcal/mol Tuy nhiên, giá trị IE dẫn xuất fullerene cao so với flavonoid (chalcone, flavone flavanone) khoảng 0,87 eV Vì vậy, dẫn xuất fullerene flavonoid dễ cho nguyên tử hydro khó cho electron Đã thiết kế hợp chất chống oxy hóa từ fullerene hợp chất phenolic có nguồn gốc thiên nhiên phản ứng BingelHirsch Khả chống oxy hóa hợp chất khảo sát thông qua thông số đặc trưng BDE, IE EA Kết nghiên cứu cho thấy dẫn xuất fullerene có khả chống oxy hóa cao kết hợp tính chất fullerene hợp chất phenolic NHỮNG ĐỊNH HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO Những kết đạt luận án mở định hướng nghiên cứu triển vọng tiếp cận thời gian đến để đề tài hoàn chỉnh Cụ thể: Tiếp tục nghiên cứu mặt động hóa học khả chống oxy hóa hợp chất polyphenol dẫn xuất fullerene Tiến hành tổng hợp dẫn xuất fullerene - polyphenol thử hoạt tính sinh học in vivo in vitro Kết hợp phương pháp lý thuyết với thực nghiệm để đánh giá làm rõ hoạt tính chế chống oxy hóa hợp chất có nguồn gốc thiên nhiên Trên sở thiết kế tổng hợp hợp chất có khả chống oxy hóa cao 25 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Nguyen Minh Thong, Thi Chinh Ngo, Duy Quang Dao, Tran Duong, Quoc Tri Tran, Pham Cam Nam (2016), “Functionalization of fullerene via the Bingel reaction with α-chlorocarbanions: an ONIOM approach”, Journal of Molecular Modeling, 22, pp.113-121 Nguyen Minh Thong, Duy Quang Dao, Thi Chinh Ngo, Trinh Le Huyen, Pham Cam Nam (2016), “Antioxidant activities of [60]fullerene derivatives from chalcone, flavone and flavanone: A ONIOM approach via H-atom and electron transfer mechanism”, Chemical Physics Letters, 652, pp.56–61 Nguyen Minh Thong, Thi Chinh Ngo, Truc Xuyen Nguyen Phan, Duy Quang Dao, Truong Van Nam, Phan Thi Tuyet Trinh, Pham Cam Nam (2015) “A Study of the Substituent Effects on the O−H Bond Dissociation Enthalpies of Phenol Derivatives Using the ONIOM Method”, American Journal of Chemistry, 5(4), pp.91-95 Nguyen Minh Thong and Pham Cam Nam (2015) “Theoretical investigation on antioxidant activity of phenolic compounds extracted from Artocarpus altilis”, Springer International Publishing, 46, pp 464-469 Nguyen Minh Thong, Duong Tuan Quang, Ngoc Hoa Thi Bui, Duy Quang Dao, Pham Cam Nam (2015), “Antioxidant properties of xanthones extracted from the pericarp of Garcinia mangostana (Mangosteen): A theoretical study”, Chemical Physics Letters, 625, pp 30–35 Nguyen Minh Thong, Tran Duong, Linh Thuy Pham, and Pham Cam Nam (2014), “Theoretical investigation on the bond dissociation enthalpies of phenolic compounds extracted from Artocarpus altilis using ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p): PM6) method”, Chemical Physics Letters, 613, pp 139–145 Nguyễn Minh Thông Phạm Cẩm Nam (2016), “Nghiên cứu phản ứng chức hóa fullerene (C60) với dẫn xuất flavonoid malonate phương pháp hóa tính toán”, Tạp chí KHCN - ĐHĐN, Số 5(102), trang 100 Nguyễn Minh Thông, Đào Duy Quang, Ngô Thị Chinh, Trần Dương, Phạm Cẩm Nam (2016), “Nghiên cứu khả dập tắt gốc tự (ROO•) hợp chất polyphenol tự nhiên phương pháp hóa tính toán”, Tạp chí Khoa học Đại học Huế, Số 3(117) Nguyễn Minh Thông, Phạm Lê Minh Thông, Đinh Tuấn (2016), “Thiết kế hợp chất chống oxy hóa từ số dẫn xuất malonate Altilisin J Mangostin Fullerene (C60) phương pháp hóa tính toán”, Tạp chí Khoa học Công nghệ (Viện Hàn lâm KH & CN Việt Nam), Số 54 26 ... tính toán ứng dụng nghiên cứu hợp chất polyphenol dẫn xuất fullerene CHƯƠNG NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 2.2 TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TÍNH TOÁN 2.2.1 Cơ sở phương pháp. .. phương pháp hóa tính toán Mục tiêu luận án: - Nghiên cứu khả chống oxy hóa hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ sa kê, vỏ măng cụt số dẫn xuất fullerenepolyphenol phương pháp hóa tính toán - Thiết... tính sinh học cao so với hợp chất tự nhiên chưa thực Với lý nêu trên, chọn đề tài luận án tiến sĩ: Nghiên cứu cấu trúc, khả chống oxy hóa số polyphenol dẫn xuất fullerene (C60) phương pháp hóa