PHỨC HỢP PHÙ HỢP MÔ CHÍNH (MHC) và THỤ THỂ CỦA TẾ BÀO T (TCR)

PHỨC HỢP PHÙ HỢP MÔ CHÍNH (MHC) THỤ THỂ CỦA TẾ BÀO T (TCR) TS.BS Phan Ngọc Tiến 2014 PHỨC HỢP PHÙ HỢP TỔ CHỨC MÔ CHÍNH (MHC) A Lịch sử - Trong nghiên cứu cấy ghép, sản phẩm gene MHC xác định chịu trách nhiệm việc thải ghép - Trong nghiên cứu phản ứng kháng nguyên, phân tử MHC có vai trò kiểm soát phản ứng miễn dịch, gọi gen đáp ứng miễn dịch (Ir) - Tế bào T nhận diện phần kháng nguyên liên kết không đồng hoá trị với sản phẩm gene MHC a Tế bào T giúp đỡ nhận diện peptide KN liên kết với phân tử MHC lớp II b Tế bào T gây độc nhận diện peptide KN liên kết với phân tử MHC lớp I B Cấu trúc phân tử MHC MHC lớp 1: Hình 1: cấu trúc MHC lớp a Phân tử MHC lớp bao gồm chuỗi polypeptide riêng biệt (1) Chuỗi alpha mã hoá MHC (chuỗi nặng ); 43 kDa (2) Chuỗi beta không mã hoá MHC (beta2 microglobulin) 12 kDa b Có vùng riêng biệt (1) Vùng mang peptide rãnh tạo vùng alpha1 alpha2 Một đoạn peptide dài 8-10 acid amin rãnh Sự thay đổi lớn acid amin chuỗi alpha1 and alpha2 tạo nên hình dạng rãnh tương tác với acid amin mẩu peptide (hình 2) Hình Phân tử MHC lớp có vùng hình cầu alpha (vàng), alpha (xanh lá) alpha (xanh dương) Vùng alpha domain liên hệ gần với chuỗi không mã hoá MHC beta microglobulin (hồng) Cấu trúc bền vững nhờ cầu nối disulfur (đỏ) tương tử vùng globulin miễn dịch cấu trúc chiều Vùng mang tính kháng nguyên allotype riêng biệt cho cá thể tìm thấy vùng chuỗi alpha domains Có chuỗi carbohydrate (xanh dương, CHO) gốc phosphate vùng bào tương Men Papain cắt vị trí gần mặt màng nguyên sinh Như vậy, đa dạng phân tử MHC lớp tạo thay đổi bề mặt hoá học rãnh liên kết peptide Đối với phân tử MHC, liên kết peptide thường cần peptide có nhiều axit amin cụ thể vị trí cố định, thường axit amin cuối hay áp cuối peptide Liên kết acid amin đặc biệt rãnh phân tử MHC gọi vùng gắn peptide kháng ngyên Các axit amin thay đổi để phân tử MHC liên kết peptide khác Các vùng khác phân tử MHC tiếp xúc với thụ thể tế bào T (TCR), TCR tương tác với peptide phân tử MHC Hình Đa số thay đổi vị trí khác acid amin chuỗi alpha phân tử MHC lớp I vùng alpha alpha Sư đa dạng acid amin vùng thành đáy rãnh liên kết peptides (2) Vùng giống globulin miễn dịch bao gồm alpha3 định cao tương đồng với vùng định kháng thể, vùng liên kết không đồng hoá trị với beta2 microglobulin, vùng định Cả tương tác với chuỗi alpha1 alpha2 để trì hình dạng thích hợp Phân tử CD8 tế bào T gây độc liên kết với vùng alpha3 phân tử MHC lớp I (3) Vùng xuyên màng khoảng 25 amino acids kỵ nước (4) Vùng bào tương với 30 acid amin Bao gồm vùng phosphoryl hoá vùng liên kết với thành phần tế bào MHC lớp II a Protein bao gồm chuỗi polypeptide liên kết không đồng hoá trị (1) chuỗi alpha; 34 kDa (2) chuỗi beta ; 28 kDa b Protein MHC có vùng (1) Vùng mang peptide tạo tương tác vùng alpha1 beta1, vùng alpha1 beta1 tạo cấu trúc rãnh gắn với peptide kháng nguyên Giống MHC lớp I, thay đổi lớn acid amin rãnh (hình 4) (Hình cấu trúc MHC lớp II) Giống MHC lớp I, đa dạng xác định cấu trúc hoá học rãnh, ảnh hưởng đến tính đặc hiệu lực liện kết với peptide KN nhận diện tế bào T Peptides liên kết với MHC lớp II khoảng 13-25 acid amin (2) Cấu trúc vùng alpha2 beta giống cấu trúc vùng kháng thể Phân tử CD4 tế bào T trợ giúp gắn vào vùng beta2 phân tử MHC lớp II (3) Vùng xuyên màng tương tự MHC lớp I (4) Vùng bào tương có chức tương tư MHC lớp I Hình 3: Phân tử MHC lớp II gồm peptide không đồng (alpha beta) liên kết không đồng hoá trị xuyên màng tế bào, với phần cuối N mặt tế bào Ngoại trừ vùng alpha 1, vùng lại bền vững nhờ cầu nối disulfur (đỏ) Chuỗi beta ngắn chuỗi alpha, (TLPT chuỗi beta = 28,000) chứa vùng kháng nguyên allotype Hình A Phân tử tham gia vào tương tác tế bào T tế bào trình diện kháng nguyên Một số cytokine sản xuất trình hoạt hóa Phân tử đồng kích thích: Liên kết TCR với peptide-MHC không đủ để hoạt hóa tế bào T Khi phân tử đồng kích thích liên kết với phối tử chúng tạo tín hiệu thứ cần thiết để tế bào T hoạt hóa Các phân tử đồng kích thích quan trọng tế bào T CD28 liên kết với B7-1 (CD80) B7-2(CD86), tất không đa dạng không thay đổi Bảng Các phân tử quan trọng cần thiết Các phân tử tế bào T Liêntửkết tế bào Phân liênthứ kếtcấp trêntrong tb thứ CD4 tế bào T giúp đỡ Phân tử MHC lớp II CD8 tế bàoT gây độc Phân tử MHC lớp I LFA-2 (CD2) LFA-3 LFA-1 ICAM-1, ICAM-2 LFA = Leukocyte Function-associated Antigen ICAM = Intercellular Adhesion Molecule B Sự tương tác tế bào T gây độc tế bào tế bào đích Tế bào Hình Tương tác trình diện kháng nguyên tế bào phân tử MHC: VAI TRÒ TRONG GHÉP ĐỊNH NGHĨA: Kháng nguyên phù hợp mô (cấy ghép): Kháng nguyên mô tế bào định thải ghép thực ghép cá thể có di truyền khác Kháng nguyên phù hợp mô (MHC): Kháng nguyên gây đáp ứng miễn dịch mạnh quan trọng loại bỏ mảnh ghép Phức hợp MHC: Nhóm gen nhiễm sắc mã hóa kháng phức hợp hòa hợp mô HLA (human leukocyte antigens): MHC người (đầu tiên phát bạch cầu) H-2 antigens: MHC chuột Các loại cấy ghép Xenograft: Ghép cá thể loài khác (còn gọi heterologous, xenogeneic or heterografts) Allograft: Ghép cá thể loài (còn gọi allogeneic or homograft) Isograft: ghép thành viên loài với đặc điểm di truyền giống (song sinh động vật lai dòng) Haplotype: nhóm gen nhiễm sắc thể Isograft Autograft Allograft Xenograft Hình 1: Các kiểu cấy ghép Nguyên tắc cấy ghép Hệ miễn dịch vật chủ nhận kháng nguyên lạ mô (tế bào) lạ cấy ghép vào, tạo nên phản ứng miễn dịch mà kết xảy từ chối mảnh ghép Măt khác vật chủ bị suy giảm miễn dịch ghép với mô có tế bào lympho, tế bào lympho T mảnh ghép vào nhận kháng nguyên lạ mô vật chủ, phản ứng dẫn đến tổn thương tế bào mô chủ Phản ứng chủ chống mảnh ghép Thời gian sống sót mảnh ghép theo thứ tự xeno-