. STRESS TẾ BÀO, LỘ TRÌNH VIÊM VÀ SỰ CHẾT TẾ BÀO

Trích từ: SINH HỌC PHÂN TỬ 1ST, 2012, Phùng Trung Hùng & Nguyễn Phước Long pp 464-485 Chương 25 SRESS TẾ BÀO, LỘ TRÌNH VIÊM VÀ SỰ CHẾT TẾ BÀO Phùng Trung Hùng, Bùi Diễm Khuê Nguyễn Phước Long Tóm tắt Hình 25.1: Một số phân tử vô tham gia vào đáp ứng viêm Tế bào có lộ trình tín hiệu nội sinh (intrinsic signalling mechanisms) có khả nhận biết (sensing) tình trạng có hại khác nhau, bình thường bệnh lý, đáp ứng cách đặt (mounting) đáp ứng đa dạng với stress Ví dụ, tín hiệu bình thường cytokines gây đáp ứng viêm tế bào Tín hiệu bệnh lý bao gồm tia UV tia X, hydrogen peroxide (H2O2), giảm oxy mô đột ngột gây tổn thương lý hóa nhiệt hay hóa chất độc hại Trong nhiều trường hợp, đặc biệt tín hiệu stress không nghiêm trọng, tế bào sống sót chí chịu tổn thương sau Nếu tế bào tăng trưởng, tổn thương ngưỡng gây chết làm cho tế bào ngừng tăng trưởng tạm thời, cho phép đủ thời gian sửa chữa tổn thương, tiến trình phát triển tế bào bị ngừng lâu tế bào vào tình trạng lão hóa Một ví dụ khác chế sống bảo tồn mặt tiến hóa tự thực, cho phép tế bào ứng phó với thời kì đói Tuy nhiên, stress nặng nề, tế bào chết thông qua trình hoại tử nhanh chóng thảm khốc (catatrosphic), thông qua trình chậm có kiểm soát thực trình mang tính điềuhòa cao chết tế bào có chương trình, hay thường gọi apoptosis Mặc dù đặc điểm hình thái hoại tử chết tế bào có chương trình (apoptosis) có khác biệt rõ ràng, hai trình có số điểm tương đồng chỗ chúng gây kích thích tương tự nhau, thường sử dụng chế tín hiệu Sự hoại tử xảy tế bào bị tổn thương áp đảo nhanh chóng tan rã Thể tích tế bào tăng lên nhanh chóng, ti thể bị phình lên, màng bào tương đột ngột gián đoạn làm phóng thích vật chất chứa tế bào vào khoảng gian bào, nơi mà sinh đáp ứng viêm Ngược lại, chết tế bào có chương trình (apoptosis) diễn trật tự hơn, proteases nucleases phạm vi màng bào tương nguyên vẹn tách rời khỏi tế bào bị teo dần kích thước sau bị tế bào lân cận nhấn chìm, tránh phản ứng viêm Đáp ứng viêm Hệ miễn dịch bẩm sinh hàng rào chống lại xâm nhập tác nhân gây bệnh Nó không khởi đầu đáp ứng viêm nhanh mạnh để công tác nhân gây bệnh ngoại lai mà đóng vai trò quan trọng việc hoạt hóa đáp ứng miễn dịch thích ứng chậm Đáp ứng miễn dịch chậm gây hoạt hóa tế bào B T đặc hiệu để mở rộng hệ thống chống đỡ vật chủ Hàng rào chống đỡ ban đầu suốt đáp ứng bẩm sinh thực chuỗi phức hợp tương tác tế bào, gọi chung đáp ứng viêm Các tế bào tham gia bao gồm tiểu cầu, đại thực bào, dưỡng bào, bạch cầu trung tính tế bào nội mô Các đặc tính đáp ứng viêm trình bày nhấn mạnh vào lộ trình tín hiệu dùng để kiểm soát tham gia loại tế bào khác này: Tổn thương mô: Nhiều đáp ứng viêm khởi đầu với tổn thương mô, điều hoạt hóa hệ thống bổ thể để phóng thích yếu tố bổ thể nhằm huy động tế bào viêm bạch cầu trung tính chẳng hạn Tổn thương tế bào nội mô: Một dạng đặc biệt tổn thương mô xảy tế bào nội mô bị phá vỡ Các tế bào phóng thích hóa chất trung gian gây viêm thrombin bradykinin nguyên nhân gây đỏ, đau sưng mạch máu chỗ bị giãn tăng tính thấm với dịch protein máu Trong protein này, số yếu tố bổ thể kháng thể IgG bao bọc tác nhân gây bệnh, dẫn đến thực bào Tế bào nội mô phóng thích sphingosine 1-phosphate (S1P), chất ảnh hưởng tính thấm thành mạch Sự kết tập tiểu cầu tạo thành huyết khối Thrombin gây tổn thương tế bào nội mô có vai trò trình Đối với tạo huyết khối, thrombin có vai trò chuyển fibrinogen thành fibrin, đồng thời khởi đầu đợt phản ứng gây tương tác chéo đơn phân (monomers) tạo thành lưới xơ ngăn cản dòng máu Thrombin góp phần vào hoạt hóa tín hiệu Ca2+ giúp kiểm soát nhiều phần trình kết tập tiểu cầu Tính thấm nội mô: Tế bào nội mô kiểm soát dòng chất tế bào từ huyết tương vào khoảng gian bào Bình thường, dòng chảy bị hạn chế hoàn toàn Tuy nhiên, viêm, nhiều hóa chất trung gian thrombin, bradykinin histamine cao tăng tính thấm mạnh mẽ cách co rút tế bào để mở đường cận tế bào Sự tăng sinh tế bào: Trong suốt trình lành vết thương, có lượng lớn tế bào tăng sinh để cung cấp tế bào cho tái cấu trúc mô Một số trình tăng sinh điều khiển yếu tố tăng trưởng có nguồn gốctừ tiểu cầu (PDGF) yếu tố tăng trưởng biến hình β (TGF-β) Sự tăng sinh tế bào xảy nhiều nguyên bào sợi tế bào trung mô khác Sự tăng sinh tế bào nội mô gia tăng phần trình tân tạo mạch để sửa chữa mạch máu bị hư hại Sự phóng thích yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) đóng vai trò quan trọng việc kích hoạt gia tăng tăng sinh tế bào nội mô Cả tiểu cầu tế bào nội mô phóng thích sphingosine 1-phosphate, phân tử tín hiệu loại lipid tạo lộ trình tín hiệu sphingomyelin Hoạt hóa đại thực bào Đại thực bào tồn hàng tháng chí nhiều năm, bố trí nhiều quan, nơi chúng hoạt động “lính canh” thường trực để sẵn sàng khởi đầu phản ứng viêm thông qua hai chế Thứ nhất, chúng phản ứng với tín hiệu từ tác nhân gây bệnh cáchphóng thích lượng lớn hóa chất trung gian gây viêm chemokines Ngoài ra, có khả đại thực bào có thụ thể phát acid uric tạo từ chuyển hóa acid nucleic tế bào chết Thứ hai, chúng loại bỏ tác nhân gây bệnh bằngcách bao lấy tác nhân trình thực bào Tác nhân gây bệnh khởi đầu hoạt hóa đại thực bào cách phóng thích PAMPs Các phân tử PAMPs hoạt động thông qua nhiều thụ thể Toll-like (TLRs) để kích thích lộ trình tín hiệu yếu tố nhân κB (NF-κB) Đối với đại thực bào, PAMPs giúp điều hòa hoạt động phiên mã nhiều thành phần góp phần vào phản ứngviêm, yếu tố hoại tử u α (TNFα), interleukin (IL-1) IL-6 PAMPs có tác dụng tương tự dưỡng bào Các tác nhân gây bệnh bị bao bọc kháng thể (IgG IgM) hoạt hóahệ thống bổ thể để phóng thích yếu tố bổ thể C3a C5a, yếu tố hoạt động phân tử hóa hướng động (chemoattractants) cho tế bào viêm bạch cầu đa nhân trung tính (neutrophils) ví dụ Ngoài ra, tác nhân gây bệnh bị bao bọc được“đánh dấu” cho trình thực bào đại thực bào Hình 25.2: Tóm tắt đáp ứng viêm với tổn thương mô tác nhân gây bệnh Hệ thống miễn dịch bẩm sinh kích hoạt tín hiệu phát sinh từ mô tổn thương tác nhân gây bệnh để hoạt hóa tế bào đại thực bào, bạch cầu trung tính, dưỡng bào, tiểu cầu tế bào nội mô, góp phần vào chuỗi phối hợp phản ứng để loại bỏ tác nhân gây bệnh sửa chữa mô tổn thương Các tế bào nội mô mô tả ba trạng thái: dạng phẳng bình thường (màu xanh), co lại để tăng tính thấm nội mô (vàng nhạt) tế bào bị tổn thương (vàng đậm), nơi kết tập tiểu cầu xảy trình tạo thành nút chặn huyết khối Chi tiết phản ứng mô tả đọc Hoạt hóa dưỡng bào Các dưỡng bào định cư chỗ đóng vai trò quan trọng việc khởi đầu đáp ứng viêm Các kháng nguyên liên kết chéo với IgE bao quanh FcεRIs để kích hoạt nhiều chế tín hiệu dưỡng bào phóng thích histamine hóa chất trung gian gây viêm khác Sự chiêu mộ hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính (neutrophil) Neutrophil có thời gian bán hủy tương đối ngắn, tuần hoàn máu vài trước di chuyển vào mô liên kết xung quanh, đặc biệt vị trí viêm, hoạt động vài ngày Neutrophil dùng hai lộ trình để xuyên qua lớp nội mô tế bào Quan điểm thường chấp nhận neutrophil ép lại để qua khe tế bào Một chế khác, neutrophil sử dụng podosome để tạo lượng giúp xuyên qua khe tế bào Sau đó, trình hóa hướng động bạch cầu đa nhân trung tính thu hút bạch cầu đến vị trí viêm; suốt trình đó, tế bào theo gradient chemokines, yếu tố bổ thể (C3a C5a) fMetLeu-Phe (fMLP) fMLP, sản phẩm thoái biến (breakdown) vi khuẩn, phân tử hóa hướng động kinh điển Sự biệt hóa bạch cầu đơn nhân (monocyte) Bạch cầu đơn nhân theo lộ trình tương tự bạch cầu đa nhân trung tính Chúng thâm nhập qua lớp nội mô để vào khoảng gian bào, nơi chúng biệt hóa thành đại thực bào Đáp ứng viêm điều hòa mức cao phụ thuộc vào chế tiền viêm (proinflamatory) xảy sớm (như mô tả trên), bị trung hòa từ từ nhiều lộ trình kháng viêm trung gian yếu tố cytokines [interleukin-10 (IL-10)], hormone chất dẫn truyền thần kinh [acetylcholine, peptid ruột vận mạch (vasoactive intestinal peptide - VIP) polypeptid hoạt hóa adenyl cyclase tuyến yên (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide PACAP)] Mặc dù diễn biến đáp ứng viêm có lợi, có trường hợp mà đáp ứng tầm kiểm soát bắt đầu gây hại, sản phẩm cytokine viêm dư thừa TNFα, IL-1β IL-6 gây phù tổn thương mô Thật vậy, viêm cấp mạn liên quan đến nhiều bệnh, nhiễm trùng huyết, viêm khớp dạng thấp, viêm ruột (bao gồm bệnh Crohn viêm loét đại tràng), hội chứng suy hô hấp (respiratory distress syndrome), viêm phúc mạc viêm tim (carditis) Đối với não, nhiều bệnh thoái hóa thần kinh hoạt hóa thụ thể TLR vi tế bào đệm (microglia cell) gây đáp ứng viêm Các cytokine viêm Có nhiều cytokine tác nhân liên quan gây viêm Hai số cytokine yếu tố hoại tử u α (TNFα) interleukin-1 (IL-1) Yếu tố hoại tử u (TNF) TNF có hai dạng: TNFα (được biết cachetin điều hòa sốt và chứng suy mòn cachexia) TNF-β (lymphotoxin) Trong hầu hết mục đích, chúng xem xét với TNF cytokine tiền viêm mạnh chịu tráchnhiệm cho nhiều hiệu ứng có hại nhiễm trùng vi khuẩn, viêm khớp dạng thấp bệnh Crohn TNF hoạt động thụ thể TNF (TNF-R) để chiêu mộ lộ trình tín hiệu khác nhau: ● TNFα hoạt hóa lộ trình tín hiệu yếu tố nhân κB (NF-κB) ● TNF-R hoạt hóa caspase để khởi đầu lộ trình bên chết có chương trình (apoptosis) ● TNFα hoạt hóa lộ trình tín hiệu sphingomyelin ● TNFα phóng thích từ tế bào hình (folliculo stellate – FS) để đáp ứng với lipopolysaccharide (LPS) Thụ thể TNFα bị bất hoạt thông qua trình phát tán ngoại bì (ectoderm shedding) Đột biến vị trí phân tách thụ thể TNF ngăn cản điều hòa ngược enzyme ADAM chịu trách nhiệm cho phát tán nó, nguyên nhân hội chứng sốt có chu kỳ liên quan với thụ thể TNF (TNF-receptor-associated periodic febrile syndrome - TRAPS) Tiểu cầu Tiểu cầu tuần hoàn tự huyết tương, đóng vai trò việc sửa chữa mạch máu bị tổn thương cách tập hợp lại để tạo thành huyết khối để ngăn chảy máu Trong trình tạo thành huyết khối, tiểu cầu không cung cấp khối (building block) để tạo nên nút chặn cầm máu mà góp phần vào chuỗi đông máu huyết tương, dẫn đến tạo thành fibrin giúp ổn định nút chặn nhằm ngăn dòng chảy máu Hình 25.3: Cấu trúc tiểu cầu dạng không dính dính Các tiểu cầu tuần hoàn không nhân có dạng đĩa hai mặt lồi dính, hình dạng nàyđược trì vòng vi ống Các tác nhân kết tập gây thay đổi cấu trúc đáng kể chuyển dạng đĩa thành dạng cầu dính, có khả kết tập với để tạo huyết khối Vòng vi ống bị phá vỡ vi sợi actin ngoại biên sửa đổi lại để tạo thành sợi dài khu trú nhiều chân giả Các hạt α hòa nhập với màng bào tương để phóng thích chất chứa phần trình hoạt hóa tạo huyết khối Tiểu cầu tuần hoàn máu đĩa mặt lồi không nhân, không dính, dài khoảng 2.5 µm Màng tiểu cầu có nhiều chỗ lõm vào hình ống, thường nằm gần đoạn lưới nội bào (ER) Một vòng vi ống nằm mặt phẳng xích đạo, người ta cho có chức trì dạng đĩa tiểu cầu Ngay bên màng bào tương lớp vi sợi actin tạo nên 15% protein toàn tiểu cầu Bào tương có hạt α dự trữ nhiều tác nhân kết tập (aggregating agents) Đáp lại loạt kích thích, tiểu cầu tuần hoàn dạng đĩa chuyển dạng thành hình cầu có nhiều chân giả chứa sợi actin dài Các hạt α phóng thích chất chứavà chế tiết phần quan trọng trình hoạt hóa tiểu cầu Khi thành mạch bị tổn thương, tế bào nội mô lót thành mạch máu không chứcnăng hàng rào máu bắt đầu rỉ qua chất ngoại bào (ECM) liên hệ máu chất ngoại bào kích hoạt chuỗi hoạt hóa tiểu cầu: (a) Một tương tác dính tiểu cầu vào thành phần ECM yếu tố von Willebrand nằm bề mặt sợi collagen Vì tương tác WF phức hợp thụ thể glycoprotein (GP) 1b–GPIX–GPV bề mặt tiểu cầu không đủ mạnh, dễ tạo thành dễ phá hủy, nên tiểu cầu “lăn” qua bề mặt ECM (b) Do lăn bề mặt ECM nên thụ thể glycoprotein (GPIV) bề mặt tiểu cầu liên lạc có ý nghĩa với glycogen để khởi động trình hoạt hóa chế tiết (secretion) tiểu cầu Trong suốt trình hoạt hóa, tiểu cầu trải qua thay đổi ấn tượng hình dạng Đĩa không bám dính chuyển dạng thành hình cầu với nhiều chân giả bắt đầu kết dính cao, cho phép kết tập tế bào hoạt hóa (c) Ngoài thay đổi hình dạng, tiểu cầu hoạthóa bắt đầu tiết chất chứa hạt α để giải phóng phân tử ATP ADP đóngvai trò quan trọng phản ứng kết tập sau Có lẽ bề mặt collagen sẵn có nhanh chóng bao phủ tiểu cầu hoạt hóa, kích thích kết tập bổ sung cần thiết để hoạt hóa tiểu cầu đến để tạo thành huyết khối (d) Sự giải phóng ADP tạo thành chất hoạt hóa khác eicosanoid thromboxane A2 (TXA2) thrombin tạo môi trường chỗ cung cấp vòng phản hồi dương, theo tiểu cầu ban đầu hoạt hóa bề mặt collagen có khả kích hoạt tiểu cầu chảy qua vùng tạo huyết khối (e) Các tiểu cầu đến hoạt hóa hóa chất trung gian hòa tan (ADP, thrombin TXA2) có độ kết dính cao nhanh chóng dính vào huyết khối tạo Sự tiến triển kết tập tiểu cầu tạo điều kiện hệ thống tín hiệu integrin tín hiệu thụ thể ephrin (Eph) Các sợi fibrin bắt đầu xuất xung quanh tiểu cầu kết tập (f) Khi huyết khối đạt đến kích thước định, tiến trình co rút huyết khối xảy ra, cách đó, co phối hợp tiểu cầu kéo tế bào kết tập fibrin gần để tạo thành chỗ niêm không thấm nước (nút cầm máu) (g) Để đảm bảo trình phản hồi dương chịu trách nhiệm cho hoạt hóa nhanh chóng tiểu cầu tạo huyết khối không tầm kiểm soát, tế bào nội mô xung quanh bố trí vòng phản hồi âm phóng thích prostaglandin I2 (PG I2) nitric oxide (NO) để tắt hoạt hóa tiểu cầu thêm Chuỗi hoạt hóa tiểu cầu kiểm soát nhiều lộ trình tín hiệu: Khi tiểu cầu tiếp xúc với chất ngoại bào (ECM) vị trí tổn thương mạch máu, tương tác xảy để phức hợp GP1b–GPIX–GPV bề mặt tiểu cầu tương tác với vWF bề mặt collagen Phức hợp GP1b– GPIX–GPV bao gồm GPs khác Có hai tiểu đơn vị GPIbα, hai tiểu đơn vị GPIbβ, hai tiểu đơn vị GPIX tiểu đơn vị GPV Một cầu nối disulfide liên kết tiểu đơn vị GPIbα GPIbβ với Tiểu đơn vị GPIbα đặc biệt quan trọng có vị trí gắn cho vWF đuôi bào tương liên kết với xương tế bào (cytoskeleton) Tương tác vWF GP1b–GPIX– GPV tương đối yếu,cho phép tiểu cầu lăn bề mặt collagen (xem bước a hình) có lẽ điều thiết lập giai đoạn cho tương tác Hội chứng Bernard-Soulier liên hệ với đột biến vài thành phần phức hợp GP1b–GPIX–GPV Một bước then chốt chuỗi hoạt hóa tiểu cầu tương tác collagen thụ thể GPVI collagen GVPI có hai domain giống immunoglobulin, chuỗi xoắn xuyên màng domain bào tương ngắn Chức thụ thể GPVI phụ thuộc vào liên hợp gần (close association) với Fcγ (Fc receptor γ - FcRγ), có motif hoạt hóa dựa vào thụ thể miễn dịch tyrosine (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs - ITAMs) cung cấp vị trí nối để tập hợp chế chuyển đổi Sự chuyển đổi tín hiệu bắt đầu protein thụ thể tyrosine kinases Fyn Lyn, tức protein gắn với GPVI thông qua domain Src tương đồng (SH3) phosphoryl hóa ITAMs chuỗi FcRγ để cung cấp vị trí gắn cho phospholipase Cγ2 (PLCγ2) Sự hoạt hóa cuối băng tín hiệu (signalling cassette) inositol 1,4,5-trisphosphate (InsP3)/Ca dường chế kiểm soát cho hoạt hóa tiểu cầu (xem bên dưới) Sự hoạt hóa InsP3 giải phóng Ca2+ sử dụng nhiều tác nhân tập hợp khác ADP, thrombin TXA2, tất hoạt động thông qua thụ thể gắn protein G (GPCRs) hoạt hóa phospholipase Cβ (PLCβ) Tiểu cầu biểu thị đồng phân P2×1 ionotropic thụ thể P2X, cung cấp dòng Ca2+ ngoại bào góp phần vào hoạt hóa tiểu cầu Một chức tín hiệu Ca 2+ kích thích phóng thích hạt α dẫn đến phóng thích tác nhân kết tập ADP, qua cung cấp phản hồi dương kích thích giải phóng Ca 2+ thêm thông qua bước mô tả Hình 25.4: Hình tạo tiểu cầu - Sự hoạt hóa tiểu cầu tạo huyết khối Khi tế bào nội mô bị tổn thương, máu rỉ qua thành mạch tiểu cầu hoạt hóa thành phần chất ngoại bào yếu tố von Willebrand (vWF) collagen Quá trình hoạt hóa tiểu cầu theo chuỗi kiện (a-g) trình bày đọc Một bước khuếch đại dương quan trọng khác tạo thành TXA sản xuất hoạt hóa phospholipase A2 (PLA2) phụ thuộc Ca2+ Acid arachidonic (AA) tạo chuyển thành TXA2, TXA2 phản hồi để hoạt hóa thụ thể TP AA chuyển đổi thành PGI2, tạo tăng cường tín hiệu sau kết thúc trình kết tập để hoạt hóa lộ trình ức chế Ca2+ tăng góp phần làm xáo trộn phospholipid, làm cho phosphatidylserine (PS) chuyển từ màng bào tương, sau góp phần tạo thành tenase phức hợp prothrombinase đảm trách việc tạo thrombin Hội chứng Scott đột biến ABCA1, transporter ABCđảm trách vận chuyển PS Các tiểu cầu biểu hai loại thụ thể integrin, α 2/β1 α11b /β3, liên kết với collagen fibrinogen Tương tác đóng vai trò quan trọng kết gắn ban đầu với collagen, tương tác α 11 b/β3 fibrinogen có chức sau kết nối tiểu cầu hoạt hóa Thụ thể collagen GPVI có vai trò quan trọng hoạt hóa sớm thụ thể integrin trình hoạt hóa thông qua chế từ (inside-out), theo tín hiệu nội bào từ thụ thể khác gây thay đổi cấu hình (conformational change) thụ thể integrin làm tăng cường mạnh mẽ lực với ligand bên Đối với tiểu cầu, thụ thể α /β1 gắn với collagen, thụ thể α11b /β3 gắn với fibrinogen Thụ thể α2/β1 hoạt hóa collagen, không tăng độ kết dính tiểu cầu vào ECM mà hoạt hóa chế tín hiệu integrin giúp tái cấu trúc actin khung xương tế bào (actin cytoskeleton), góp phần tạo thành chân giả tiểu cầu hoạt hóa 10 α11b /β3 integrin hoạt hóa gắn với fibrinogen nhằm giúp thiết lập tương tác tế bào - tế bào tiểu cầu kết tập Ngoài ra, thụ thể integrin hoạt hóa tập hợp lượng lớn phức hợp tín hiệu có khả tái cấu trúc xương actin tế bào lẫn gây nhiều lộ trình tín hiệu Sự phát triển sợi actin trải rộng tế bào đóng vai trò quan trọng co máu đông Bệnh nhược tiểu cầu Glanzmann đột biến tiểu đơn vị β3 integrin 11 Các tiểu cầu kết tập liên lạc với tiểu cầu khác thông qua hệ thống tín hiệu thụ thể ephrin (Eph) hai chiều Hệ thống tín hiệu ephrin tạo nhiều tín hiệu góp phần hoạt hóa tiểu cầu Một hoạt động phosphoryl hóa tiểu đơn vị β3 integrin để tăng cường hoạt động thụ thể α 11b /β3 integrin 12 Lộ trình tín hiệu AMP vòng có chức quan trọng kết tập tiểu cầu cách hoạt hóa trình phản hồi âm để đảm bảo vòng phản hồi dương đảm trách cho hoạt hóa nhanh chóng tiểu cầu tạo huyết khối không vượt tầm kiểm soát Hoạt động ức chế AMP vòng chưa rõ ràng, hoạt động cách ức chế tín hiệu Ca 2+ Một chức khác AMP vòng kích hoạt phosphoryl hóa phosphoprotein kích thích giãn mạch (VASP), thành viên họ (family) Ena/vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP), gây giảm tiến trình phụ thuộc actin liên quan đến đông máu Một chất hoạt hóa mạnh tạo thành AMP vòng PGI hoạt động thụ thể IP ADP hoạt động thụ thể P2Y12 kết hợp với G protein Gαi2, có tác động ức chế adenylyl cyclase Do đó, ÁP có hai hiệu ứng: kích thích tín hiệu Ca 2+ thông qua thụ thể P2Y1 (bước 3), đồng thời giảm mức độ tín hiệu AMP vòng ức chế cách tác động thụ thể P2Y12 Dưỡng bào Dưỡng bào phân bố khắp thể, gần mạch máu lớp tế bào nội mô Nó đặc biệt thấy rõ vị trí tiếp xúc với bên ngoài, phổi, đường tiêu hóa da Vì chúng thường trú vị trí nên chúng có mặt để ứng phó với nhiễm trùng thường xảy bị thương Bạch cầu kiềm có chức tương tự dưỡng bào, ngoại trừ việc chúng tuần hoàn máu chiêu mộ đến vị trí viêm Khi đến định cư, bạch cầu kiềm bắt đầu hoạt động dưỡng bào Dưỡng bào đóng vai trò trung tâm đáp ứng viêm bẩm sinh đặc biệt quan trọng việc hỗ trợ chiêu mộ tế bào khác, bạch cầu kiềm, bạch cầu trung tính lympho bào Trong trường hợp nhiễm trùng da, dưỡng bào đóng góp vào hóa chất trung gian “inflammatory soup” tác động vào neuron cảm giác gây đau Vai trò đáp ứng viêm phụ thuộc vào khả phóng thích hóa chất trung gian to lớn dưỡng bào Dưỡng bào liên quan đến nhiều bệnh dị ứng, hen phế quản, góp phần vào tình trạng viêm mạn tính xơ vữa động mạch, viêm mạch máu viêm khớp dạng thấp Hình 25.6: Sự truyền tín hiệu dưỡng bào - Chức chế truyền tín hiệu dưỡng bào Dưỡng bào phóng thích lượng lớn thành phần chia làm ba nhóm riêng biệt kiểm soát chế truyền tín hiệu khác Các tiền hạt (preformed granules) phóng thích nhanh chóng thông qua chế xuất bào phụ thuộc Ca 2+ điển hình Các hóa chất trung gian phụ thuộc lipid sản xuất từ acid arachidonic (AA) theo sau kích thích phospholipase A2 (PLA2) Cuối cùng, loạt cytokine viêm chất điều hòa miễn dịch tạo thành phóng thích nhờ tăng phiên mã gene Cơ chế tín hiệu kiểm soát trình phóng thích mô tả đọc Hình đại diện cho lộ trình tín hiệu giúp hoạt hóa trình phóng thích Các chế phóng thích dưỡng bào (Mast cell release mechanisms) Dưỡng bào phóng thích hóa chất trung gian thông qua ba chế chính: Phóng thích hạt dưỡng bào (Mast cell granule release) Một tính đặc trưng dưỡng bào lượng lớn hạt chế tiết lấp đầy bào tương Các túi lớn chứa nhiều hóa chất trung gian khác nhau, bao gồm amine sinh học (histamine 5-hydroxytryptamine), yếu tố tăngtrưởng enzyme Đáp ứng sớm với kích thích dưỡng bào hợp túi vào màng bào tương Vì hạt lớn, hạt tiếp cận màng, nên kết hợp với hạt khác tạo thành chùm nho Dưỡng bào phóng thích hóa chất trung gian chuyển hóa lipid Dưỡng bào có khả tổng hợp nhanh chóng prostaglandins leukotrienes từ acid arachidonic (AA) giải phóng theo sau trìnhhoạt hóa phospholipase A2 (PLA2) Dưỡng bào tổng hợp phóng thích cytokine viêm chất điều hòa miễn dịch Ngoài phóng thích nhanh hạt tạo hóa chất trung gian chuyển hóa lipid, dưỡng bào có tiến trình chậm kéo dài hơn, phóng thích khung (bewildering array) cytokine chất điều hòa miễn dịch Có chế phóng thích chậm phụ thuộc vào hoạt hóa gene đảm trách mã hóa tất hóa chất trung gian Các tiến trình đa chế tiết kiểm soát nhiều chế tín hiệu dưỡng bào khác Các chế tín hiệu dưỡng bào Dưỡng bào có nhiều chế tín hiệu để kiểm soát chế phóng thích khác Nhiều kích thích khác tham gia vào lộ trình tín hiệu hoạt hóa hay ức chế chế tiết Lộ trình tín hiệu FcεRI FcεRI chịu trách nhiệm hoạt hóa lộ trình tín hiệu kiểm soát ba trình chế tiết Nó tác động thông qua lộ trình tín hiệu phosphoinositide để tạo inositol 1,4,5-trisphosphate (InsP3) huy động Ca 2+ góp phần giải phóng hạt chế tiết, điều phụ thuộc nhiều vào monomeric G proteins Rac Cdc42 (xem bên dưới).Sự giải phóng Ca 2+ nội bào tăng cường nhiều kênh Ca 2+ nhập bào (Ca 2+ entry channels) thuộc họ kênh ion điện phụ thuộc thụ thể tạm thời (transient receptor potential ion channel family) (TRP), TRP1 kinh điển (TRPC1), vanilloid TRP (TRPV2) TRP2 liên quan melastatin (TRPM2) Sự tăng Ca 2+ góp phần hoạt hóa phospholipase A2 (PLA2), giúp giải phóng acid arachidonic tiền thân chuyển thành prostaglandins leukotriene FcεRI chuyển tiếp thông tin thông qua lộ trình tín hiệu protein kinase hoạt hóa phân bào (MAPK) khác để điều hòa ba trình chế tiết Nó dùng lộ trình kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào (extracellular-signal-regulated kinase - ERK) góp phần vào hoạt hóa PLA hoạt động chuyển mã đảm trách tổng hợp cytokine viêm chất điều hòa miễn dịch Nó hoạt hóa phiên mã (transcription) thông qua lộ trình Janus kinase (JNK) Liên kết thụ thể JNK dường phụ thuộc monomeric G proteins Cdc42 Rac Rac đóng vai trò quan trọng điều hòa phóng thích hạt, khác thường phụ thuộc GTP Rac Cdc42 có lẽ hoạt động cách chuẩn bị hạt để phóng thích, Ca 2+ có chức điều biến xuất bào Con đường mà FcεRI kết hợp với lộ trình tín hiệu khác trình bày sau: FcεRI bao gồm bốn tiểu đơn vị: tiểu đơn vị α, tiểu đơn vị β hai tiểu đơn vị γ liên kết với qua cầu nối disulphide Tiểu đơn vị α có lực cao với IgE, gắn vĩnh viễn với phức hợp FcεRI Tín hiệu bắt đầu kháng nguyên hóa trị gắn với hai phân tử IgE để mang hai phức hợp thụ thể đến với nhau, sau tương tác để khởi đầu trình dẫn truyền tín hiệu Các tiểu đơn vị FcεRI thiếu hoạt động enzyme, phải huy động yếu tố dẫn truyền khác nhau, tyrosine kinase thụ thể Fyn, Lyn Syk Lyn phosphoryl hóa sớm motif hoạt hóa dựa vào motif hoạt hóa thụ thể miễn dịch tyrosine Các ITAMs giống với motif dùng dẫn truyền tín hiệu thụ thể tế bào T (TCR) Một đặc tính tương đồng với lộ trình tín hiệu tế bào T sử dụng protein LAT (liên quan đến tế bào T hoạt hóa) vùng Src homology có chứa protein 76 kDa bạch cầu Sau đó, ITAMs phosphoryl hóa FcεRI chiêu mộ Syk, Syk hoạt hóa phosphoryl hóa Lyn (Hình truyền tín hiệu dưỡng bào FcεRI) Syk hoạt hóa có nhiều tác động Nó phosphoryl hóa protein khung (scaffolding proteins) LAT SLP-76 để cung cấp vị trí gắn cho nhiều phần tử tín hiệu Nó phosphoryl hóa phospholipase Cγ (PLCγ1) tyrosine kinase Bruton (Btk), chất tương tác với suốt trình hoạt hóa PLCγ1 PLCγ1 hoạt hóa thủy phân PtdIns4,5P2 để tạo thành InsP3 diacylglycerol (DAG) Quá trình phosphoryl hóa LAT huy động Grb2, thiết lập trung tâm cấu tạo hạt nhân để lắp ráp phần tử tín hiệu gây tạo thành ERK1/2 phosphoryl hóa, chất hoạt hóa PLA2 chuyển mã gene LAT phosphoryl hóa chiêu mộ SLP-76 protein tiếp hợp liên quan Grb2 (Grb2-related adaptor protein - GADS) để thiết lập phức hợp tín hiệu hoạt hóa monomeric G protein Vav Rac, kích thích JNK, chúng có chức kích thích giải phóng hạt FcεRI kích thích lộ trình tín hiệu PtdIns 3-kinase (PI 3-K) Fyn chiêu mộ để hoạt hóa thụ thể phosphorylate Gab2 Btk, góp phần vào hoạt hóa PI 3-K, sau phosphoryl hóa PtdIns4,5P2 để tạo thành phân tử tín hiệu loại lipid PtdIns3,4,5P3 Hình 25.8: Sự truyền tín hiệu ức chế dưỡng bào - Sự ức chế phóng thích dưỡng bào FcγRIII thụ thể β2-adrenergic Sự phóng thích hóa chất trung gian gây viêm nhờ dưỡng bào bị ức chế FcγRIII thụ thể β2-adrenergic FcγRIII gắn với IgE chuyển vào phức hợp FcεRI, nơi phosphoryl hóa Lyn cho phép chúng gắn với phosphatase Src homology (SH2) domain-containing inositol 5phosphatase (SHIP) SH2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-1 (SHP-1), giúp dephosphoryl hóa chất truyền tin lipid PtdIns3,4,5P3 phosphoryl hóa protein Thụ thể β2-adrenergic sản xuất AMP vòng giúp ức chế lộ trình tín hiệu Ca 2+ Lộ trình tín hiệu GPCR dưỡng bào Dưỡng bào bộc lộ nhiều thụ thể liên kết với proteinG (GPCRs) có chức kích thích ức chế chức chế tiết dưỡng bào Ví dụ, kích thích PGE 2, leukotriene C4 (LTC4) yếu tố bổ thể C3a C5a tác động thông qua GPCRs, thụ thể gắn với lộ trình tín hiệu Gq phospholipase Cβ (PLCβ) tạo inositol 1,4,5-trisphosphate (InsP3) diacyl-glycerol (DAG) InsP3 huy động Ca2+ góp phần phóng thích hạt kích thích phospholipase A2 (PLA2) Mặt khác, noradrenaline (norepinephrine) kích thích thụ thể β2-adrenergic tác động thông qua Gs and adenylyl cyclase (AC) để tạo thành AMP vòng, làm ức chế số lộ trình chế tiết Cách thức hoạt động AMP vòng chưa rõ ràng, có dấu hiệu cho thấy tác động ức chế số mặt hệ thống tín hiệu Ca2+ Lộ trình tín hiệu thụ thể Toll dưỡng bào Những PAMPs tác động thông qua lộ trình tín hiệu thụ thể Toll tham gia vào lộ trình tín hiệu yếu tố nhân κB (NF-κB) để kích thích chuyển mã gene Dưỡng bào bất thường chỗ chúng không bộc lộ đồng thụ thể CD14, chúng xuất để dùng CD14 hòa tan diện bào tương để tạo điều kiện cho vận chuyển PAMPs đến thụ thể giống Toll (TLRs) Các PAMPs lipopolysaccharide (LPS) hoạt hóa chuyển mã độc lập với trình tế bào khác, phóng thích hạt hay chất truyền tin có nguồn gốc từ lipid Lộ trình tín hiệu FcγRIII dưỡng bào Thụ thể FcγRIII dưỡng bào sử dụng tác động ức chế FcεRI thông qua bước 1-4 Hình truyền tín hiệu ức chế dưỡng bào: FcγRIII gắn IgE, kéo vào phức hợp thụ thể chứa FcεRI, nơi bắt đầu sử dụng tác động ức chế Lyn gắn với FcεRI phosphoryl ITIMs (FcγRIII) Những phần lại phosphoryl hóa cung cấp vị trí gắn cho nhiều chất điều hòa tác hồi âm Src homology (SH2) domain-containing inositol 5-phosphatase (SHIP) inositol polyphosphate 5-phosphatases, dephosphoryl hóa (dephosphorylate) phần tử tín hiệu loại lipid thứ hai PtdIns3,4,5P3 Src homology (SH2) domain-containing protein tyrosine phosphatase-1 (SHP-1) hoạt động cách đảo ngược phosphoryl hóa đảm trách hoạt hóa Syk, tạm ngưng thông tin tới nhiều lộ trình tín hiệu Đại thực bào Đại thực bào có hai chức Nó tiêu hóa tế bào vật chủ bị chết hay hư hại vi sinh vật vi khuẩn protozoa thông qua trình thực bào Ngoài ra, đáp ứng với PAMPs để ức chế đáp ứng viêm cách phóng thích cytokine viêm, chemokine chất điều hòa miễn dịch PAMPs Đây thành phần tác nhân gây bệnh xâm lấn dùng để ức chế đại thực bào cư trú để khởi động đáp ứng viêm Nhiều PAMPs phát sinh từ lớp vỏ bề mặt bệnh nguyên, nhứng mô hình khác chuỗi acid nucleic đơn độc Ví dụ, virus không chứa nhiều PAMPs lớp vỏ protein lẫn lipid virus lấy từ vật chủ Tuy nhiên, chúng cung cấp mảnh RNA chuỗi đôi (dsRNA) RNA chuỗi đơn (ssRNA) phát hệ thống nhận diện virus đáp ứng chống virus Một thành phần có hiệu lực PAMPs lipopolysaccharide (LPS), bao gồm lipid A xuất phát từ màng vi khuẩn Gram âm acid lipoteichoic từ vi khuẩn Gram dương Do vậy, vị trí viêm có mô hình phức hợp phân tử phát sinh từ tác nhân gây bệnh, phân tử sau biểu mô hình TLRs tương ứng Sau đó, TLRs chiêu mộ nhiều lộ trình tín hiệu xuôi dòng, lộ trình tín hiệu thụ thể Toll hay lộ trình tín hiệu protein kinase hoạt hóaphân bào (MAPK), để tạo thành đáp ứng viêm xứng với loại bệnh nguyên xâm nhập vào sinh vật Sự điều biến (modulation) đáp ứng viêm thực nhiều chất điều hòa viêm sử dụng đáp ứng tiền viêm kháng viêm Hình 25.9: Sự tạo thành tác động PAMPs - Vai trò PAMPs kích hoạt đáp ứng viêm Các thành phần đặc thù có nguồn gốc từ tác nhân gây bệnh khác tạo nên PAMPs giúp hoạt hóa thụ thể giống Toll (TLRs) nằm đại thực bào số loại tế bào khác Các TLRs đặt màng bào tương màng thể nội bào (endosomal membrane) Các TLRs TLR4, tác động thông qua lộ trình tín hiệu thụ thể Toll Các TLRs màng thể nội bào có chức nhận diện virus CpG DNA, cytidine-phosphate-guanosine DNA; dsRNA, RNA chuỗi đôi; ssRNA, RNA chuỗi đơn; MAP kinase, protein kinase hoạt hóa phân bào Sự điều biến (modulation) đáp ứng viêm Lộ trình tín hiệu thụ thể Toll đáp ứng với PAMPs hoạt hóa truyền tín hiệu yếu tố nhân κB (NF-κB) lộ trình p38 để tạo chuyểnmã nhiều hóa chất trung gian gây viêm Một số sản phẩm gene này, cyclooxygenase (COX-2), tác động để tăng cường chức eicosanoids COX-2 làm tăng chuyển đổi acid arachidonic (AA) thành prostaglandin E2 (PGE2), thiết lập vòng phản hồi âm PGE hoạt động thông qua AMP vòng để ức chế chuyển mã (xem bên dưới) Khả gợi đáp ứng viêm lộ trình tín hiệu thụ thể Toll điều biến (modulate) nhiều chế điều hòa, tiền viêm hay kháng viêm Sự điều hòa phản ứng đại thực bào động, có trình tác động giúp đẩy nhanh khởi phát đáp ứng, sau bị chống lại phản ứng kháng viêm để đảm bảo đáp ứng không vượt tầm kiểm soát Một số đáp ứng phản hồi dương âm tính nội sinh (tức chúng xảy bên đại thực bào), đáp ứng khác từ bên Hiểu cân động sở để ta hiểu rõ chế bệnh sinh cách thức hoạt động phân tử thuốc kháng viêm lysoPL, lysophospholipid; PAF, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu Lộ trình tín hiệu AMP vòng đặc biệt quan trọng để thực số đáp ứng kháng viêm Đại thực bào đáp ứng với nhiều chất đồng vận, noradrenaline, peptid ruột vận mạch (VIP)/polypeptid hoạt hóa adenyl cyclase tuyến yên (PACAP) PGE 2, chúng gắn kết để tạo thành AMP vòng PGE tác động thông qua protein kinase A (PKA) để không ức chế MAPK/extracellular-signal-regulated kinase (ERK) kinase (MEKK1), làm giảm phosphoryl hóa yếu tố chuyển mã TATA-box-binding protein (TBP), mà phosphoryl hóa hoạt hóa protein gắn yếu tố đáp ứng với AMP vòng (CREB) (cyclic AMP response element-binding protein), vào nhân để cạnh tranh với NF-κB chỗ gắn protein gắn CREB (CBP) Bằng cách này, AMP vòng ức chế tạo thành hóa chất trung gian gây viêm Tác động ức chế AMP vòng kết thúc phosphodiesterase PDE4B, gen hoạt hóa TLRs, từ thiết lập vòng phản hồi dương tính bên Bằng cách tăng cường mức độ biểu PDE4B, đại thực bào làm giảm tác động ức chế AMP vòng, làm tăng đáp ứng viêm Sự tăng mức Ca2+ nhiều chế thụ thể có hiệu ứng tiền viêm kháng viêm Các tác động khác Ca2+ phụ thuộc vào cách mà tín hiệu Ca2+ biểu không gian thời gian Các tín hiệu Ca2+ tạo thành cách hoạt hóa kênh hoạt động theo thụ thể (receptor-operated channels - ROCs) thụ thể nicotinic achetylcholine (nAChRs) hay thụ thể purinergic P2X7 Ngoài ra, Ca 2+ phóng thích từ dự trữ nội bào inositol 1,4,5-triphosphate (InsP 3) tạo thành thụ thể liên kết protein G (GPCRs) ATP hay oestradiol hoạt hóa Một đáp ứng kháng viêm phụ thuộc vào ức chế tổng hợp hóa chất trung gian gây viêm Mặt khác, Ca2+ tiền viêm cách thúc đẩy chuyển mã gene kích thích phosphoryl hóa chất ức chế NF-κB (IκB) kinase (IKK) NF-κB, làm tăng cường phóng thích chất trung gian gây viêm interleukin 1β (IL-1β) Src homology (SH2) domain-containing inositol 5-phosphatase (SHIP1) kiểm soát phân cực di động bạch cầu trung tính A Kiểu hình chuẩn (Wild-type) (WT) bạch cầu Src homology (SH2) domaincontaining inositol 5-phosphatase (SHIP1)−/− đặt buồng EZ vị trí chúng theo dõi khoảng 30s chúng đáp ứng với gradient fMet-Leu-Phe (fMLP) Các tế bào WT di chuyển tương đối thẳng hướng theo gradient, tế bào (SHIP1) −/− di chuyển chậm B Khi xem độ phóng đại cao hơn, tế bào WT hình tròn, người ta cho có dạng thuôn dài với chân giả đầu đặt gradient fMLP Ngược lại, bạch cầu trung tính SHIP1−/− giữ dạng cầu với chân giả xung quanh tế bào Nếu ghi nhận thời gian dài, tế bào hình thành phân cực phần có số chuyển động theo gradient (xem khung C) Nishio, M., Watanabe, K., Sasaki, J., Taya, C., Takasuga, S., Iizuka, R., Balla, T., Yamazaki, M., Watanabe, H., Itoh, R., Kuroda, S., Horie, Y., Forster, I., Mak, T.W., Yonekawa, H., Penninger, J.M., Kanaho, Y., Suzuki, A and Sasaki, T (2007) Control of cell polarity and motility by the PtdIns(3,4,5)P3 phosphatase SHIP1 Nat Cell Biol 9:36–44 Copyright (2007); http://www.nature.com/ncb; see Nishio et al 2007 Bạch cầu trung tính (Neutrophils) Bạch cầu trung tính loại tế bào góp phần vào miễn dịch bẩm sinh, hàng rào chống lại tác nhân gây bệnh xâm nhập vào thể Trong suốt đáp ứng viêm, bạch cầu trung tính di chuyển khỏi dòng máu di cư đến vị trí nhiễm trùng Bạch cầu trung tính hướng dẫn đến ổ viêm ứng theo gradient cytokine, yếu tố bổ thể (C3a C5a) hay fMet-Leu-Phe (fMLP) Chúng cảm nhận gradient từ lòng mạch, bắt đầu di chuyển thông qua đáp ứng điển hình bắt đầu việc chúng gắn lên bề mặt tế bào nội mô hoạt hóa Sau đó,các bạch cầu trung tính bắt đầu lăn dọc bề mặt cách tương tác với phân tử P-selectin đóng gói thể Weibel-Palade phóng thích lên bề mặt tế bào nội mô theo sau hoạt hóa histamine Khi gắn kết với selectins củng cố, độ bám dính tăng, làm cho bạch cầu trung tính bị xẹp lại để chuẩn bị cho trình xuyên mạch, chúng ép lại để qua khe xuất tế bào nội mô Khi bạch cầu trung tính qua lớp nội mô, trình hóa hướng động bạch cầu trung tính dẫn chúng đến vị trí viêm Hình 25.12: Hóa hướng động bạch cầu trung tính - Kết cấu tổ chức di động hóa hướng động bạch cầu trung tính Nhìn từ (top-view) cho thấy bạch cầu trung tính chuyển lên gradient phân tử hóa hướng động fMet-Leu-Phe (fMLP) Chân giả thăm dò phía trước có lưới actin mở rộng Actin myosin II đặt phía sau cho phép uropod co để đẩy tế bào tiến trước Trung tâm tổ chức vi ống (MTOC) canh chỉnh vi ống theo hướng chuyển động giúp ổn định tính phân cựccủa tế bào Nhìn từ phía bên (sideview) minh họa làm phân cực thành lập fMLP hoạt động thụ thể để thúc đẩy tổ hợp actin tạo chân giả phía trước co uropod phía sau Trong trình di chuyển, integrin gắn phía trước tách phía sau Quầng sang màu vàng phía trước đại diện cho tập trung khu trú ATP phóng thích từ tế bào thông qua hemichannel ATP sản phẩm thủy phân adenosine phản hổi theo hướng tự tiết để hoạt hóa P2Y2 thụ thể A purinergic có chức khuếch đại phản ứng hóa hướng động Thông tin gradient Ca 2+ (xem bóng màu đỏ mô tả mức độ cao phía sau mức độ thấp phía trước) flicker Ca 2+ lấy từ nghiên cứu Wei cộng (2009) Hóa hướng động bạch cầu trung tính Các bạch cầu trung tính dạng nghỉ có hình cầu, chúng bắt gặp phân tử hóa hướng động (chemoattractant), chúng nhanh chóng phát triển cực tính đặc trưng hình kéo dài với cấu trúc chân giả (pseudopod) phía trước bulbous uropod (hình củ hành) đằng sau Hai vùng có tổ chức đặc trưng sợi actin Ở phía trước, có mạng lưới actin giúp đẩy chân giả ra, uropod có mạng lưới actin/myosin II có chức co kéo đuôi tận tế bào di chuyển phía trước Ngoài ta có trung tâm tổ chức vi ống (MTOC) giúp canh chỉnh vi ống theo hướng di chuyển giúp ổn định phân cực tế bào Các vi ống quan trọng việc điều hướng lưu lượng túi chứa (flow of vesicle) vào tế bào nhập bào phía sau tế bào phóng thích phía trước Một khía cạnh khác tính di động liên quan đến bám dính với chất rõ ràng tế bào nhìn từ phía bên tế bào Để tế bào di chuyển qua chất nền, chúng phải dung hòa di động tính bám dính Chúng đòi hỏi mức độ bám dính định để có sức kéo di chuyển phía trước Sự cân bám dính/di chuyển nhẹ nhàng phụ thuộc vào integrins gắn vào bề mặt phía trước gỡ phía sau Lưu lượng túi chứa đề cập tạo chế để di chuyển thụ thể integrin từ sau trước Hình 25.13: Sự truyền tín hiệu hóa hướng động bạch cầu trung tính - Các chế truyền tín hiệu hóa hướng động bạch cầu trung tính Sự hóa hướng động bạch cầu trung tính đáp ứng với gradient phân tử hóa hướng độngnhu fMet-Leu-Phe (fMLP) gợi chế tín hiệu khác phía sau phía trước Mũi tên lớn màu vàng bao quanh phần tử tín hiệu hoạt động la bàn đảm trách việc thiết lập phân cực giúp định hướng cho di chuyển tế bào Ở phía trước, fMLP tác động thông qua yếu tố trao đổi nucleotide guanine (GEFs) để hoạt hóa Cdc42 Rac Cdc42 Rac hoạt hóa khởi đầu cung khuếch đại cách kích thích phosphoinositide 3-kinase (PI 3K), thành lập phần tử tín hiệu loại lipid thứ hai PtdIns3,4,5P (PIP3) mức cao phía trước tế bào Sau đó, PIP3 chỗ với Cdc42 Rac tác động để tổ hợp actin chân giả Ở phía sau tế bào, thụ thể fMLP hoạt hóa Rho sau kích thích Rho kinase (ROK) để gây co uropod Quá trình hóa hướng động cho phép bạch cầu trung tính tìm kiếm vị trí viêm cách tiến lên theo gradient hóa ứng động Sự di chuyển có định hướng hiển nhiên vị trí bạch cầu trung tính ghi nhận khoảng 30 s (30s interval) chúng tiến lên gradient hóa ứng động buồng EZ-Taxiscan Nhiều kích thích bên có chức chất hóa ứng động Một chất hóa ứng động tripeptide fMet-LeuPhe (fMLP), thu hút bạch cầu trung tính gradient nông phía trước tế bào có độ tập trung cao 1-2% so với đuôi tận Vì thụ thể cho fMLP phân bố đồng bề mặt nên tế bào phải phát khác biệt nhỏ nồng độ tạo phân cực (develop a polarity) cho phép chúng tiến phía nguồn gradient Gradient chất hóa ứng động làm cho nhiều thụ thể bị chiếm chỗ phía trước nhiều phía sau, cách đó, khác biệt nhỏ chuyển thành tế bào phân cực có khả di cư trực tiếp đến gốc gradient Thực vậy, khác biệt chiếm chỗ thụ thể chuyển đổi thành “la bàn” bên dùng để định hướng máy di động để di chuyển theo hướng Chiếc la bàn thiết lập bí ẩn Ngoài việc theo sau gradient hóa ứng động có từ trước fMLP, bạch cầu trung tính tạo gradient chỗ ATP sản phẩm adenosine thoái biến tập trung phía trước tế bào Hemichannel vùng chân giả phóng thích ATP, số chuyển đổi thành adenosine ATP adenosine sau phản hồi theo lối tự tiết để hoạt hóa thụ thể phía trước góp phần vào hóa hướng động khuếch đại tín hiệu phân cực sớm Các lộ trình tín hiệu hoạt hóa suốt khởi đầu hóa hướng động chia làm chuỗi kiện sau đây: ● Các chế cảm biến gradient sớm (thiết lập “la bàn”) ● Khuếch đại truyền tín hiệu phân cực sớm ● Tập hợp actin, tạo chân giả co uropod Từ trang 486 đến hết chương 25 (trang 494): chi tiết chế trên, trình lão hóa tế bào  .. . tiểu cầu, đại thực bào, dưỡng bào, bạch cầu trung tính tế bào nội mô Các đặc tính đáp ứng viêm trình bày nhấn mạnh vào lộ trình tín hiệu dùng để kiểm soát tham gia loại tế bào khác này: Tổn thương .. . Takasuga, S., Iizuka, R., Balla, T., Yamazaki, M., Watanabe, H., Itoh, R., Kuroda, S., Horie, Y., Forster, I., Mak, T.W., Yonekawa, H., Penninger, J.M., Kanaho, Y., Suzuki, A and Sasaki, T (2007 ).. . of vesicle) vào tế bào nhập bào phía sau tế bào phóng thích phía trước Một khía cạnh khác tính di động liên quan đến bám dính với chất rõ ràng tế bào nhìn từ phía bên tế bào Để tế bào di chuyển