Giáo trình Hóa dược (Tập 2 Sách đào tạo dược sỹ đại học) Phần 2

(BQ) Nối tiếp nội dung phần 1, phần 2 cuốn giáo trình Hóa dược trình bày các nội dung: Thuốc điều trị lao và phong, các thuốc điều trị nấm, thuốc điều trị bệnh do ký sinh trùng, thuốc chống virut, các thuốc điều trị ung thư, thuốc cản quang. Mời các bạn cùng tham khảo.

THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO VÀ PHONG

MỤC TIÉU

1 T rinh bày được các nhóm thuốc d ù n g trong điều trị lao và phong, bao gồm tên mỗi nhóm, tên các thuốc chính trong mỗi nhóm , nguyên tắc s ử dụ ng thuốc trong điều trị lao và phong.

2 Vẽ được công thức cấu tạo, p h â n tích công thức cấu tạo đ ể trìn h bày các tính chất lý hoá và ứng d ụ n g các tín h chất đó trong đ ịn h tín h và đ ịn h lương các thuốc: Isoniazid; etham butol; p yra zin a m id; ethionam id; dapson; clofazim in.

1 CÁC THUỐC Đ IỂ U T R Ị LAO

Bệnh lao là một bệnh nhiễm khuẩn, chủ yếu do Mycobacterium tuberculosis

gây ra Thường gặp n h ất là bệnh lao phổi, ngoài ra còn có bệnh lao ở các cơ quan khác ngoài phổi Nếu được điều trị đúng, bệnh lại do các loại vi khuẩn nhạy cảm với thuốc gây ra thì hầu hết các trường hợp bị bệnh lao đều có thể điều trị khỏi hoàn toàn Nếu không được điều trị thì chỉ sau 5 năm, một nửa sô" bệnh nhân sẽ

Một đặc tín h quan trọng của vi k h uẩn lao là dễ sinh ra các chủng đột biến kháng thuốc nên phải kết hợp nhiều thuốc trong điều trị, phải điều trị đúng phác đồ

Ngày nay, các thuốc dùng điều trị lao được chia làm hai nhóm:

+ Thuốc điều trị lao nhóm một “the first-line agents”: Nhóm này gồm 5 thuốc là isoniazid, rifam picin, pyrazinam id, etham butol và streptom ycin, chúng được dùng trong mọi phác đồ điều trị lao Các thuốc nhóm này có chỉ số điểu trị cao, ít độc

+ Thuốc điểu trị lao nhóm hai “the second-line agents”: Các thuốc nhóm

n ày h o ạt lực th ấ p hơn, độc hơn thuốc nhóm m ột và chỉ dùng kh i bệnh

k h á n g th u ố c nhóm m ột Thuốc nhóm h a i gồm k a n a m y c in am ik acin , cap reo m y cin là d ạ n g th u ô c tiêm ; eth io n am id , cy closerm PAS .d ù n g đường uống.

ở nước ta , th eo chương tr ì n h ch ô n g lao quốc gia n ăm 1999 p h ác đồ điều

tr ị lầ n đ ầ u cho b ện h n h â n lao n h ư sau:

Người lớn 2SHRZE/IHRZE/5H3R3E3 = 2SIRPE/IIRPE/ÕI3R3E3

Hiện nay, trên th ế giới, phác đồ điểu trị lần đầu cho bệnh n hân bị lao ở những nước có tỷ lệ mắc bệnh lao cao như ở nước ta là: 2IRPE/4IR

Liều dùng: Liều dùng cho người lớn (tính theo mg/kg cân nặng) và được

trìn h bày ở bảng 5.1 và liều dùng cho trẻ em trìn h bày ở bảng 5.2

Bảng 5.1 Liều dùng cho người lớn

(Những chữ số trong ngoặc là của Việt Nam)

Bảng 5.2 Liều dùng cho trẻ em tính theo mg/kg cân năng

(Những chữ số trong ngoặc là liều tối đa).

1.1 T h u ố c đ iể u t r ị la o n h ó m m ộ t (còn gọi là thuốc chống lao th iế t yếu; thuốc điểu tr ị lao tu yến một; th e first-line agents)

- Đ un c h ế p h ẩm vối n a tr i c a rb o n a t k h a n giải p hóng p y rid in có m ù i đặc biệt.

- Tác dụ n g với d u n g dịch bạc n itr a t v à đ u n nóng tạo tủ a đ en củ a bạc kim loại

- Dung dịch ch ế phẩm trong ethanol, khi tác dụng vói l-cloro-2,4- dinitrobenzen trong môi trường kiềm tạo m àu đỏ nâu

ọ

0 2N

- D u n g dịch ch ê p h ẩm tro n g eth a n o l, tá c d ụ n g với v a n ilin và đ u n n ó n g tạo

Isoniazid có tác dụng ức chế việc tổng hợp acid mycolic, th àn h p h ầ n cơ bản

củ a th à n h t ế bào vi k h u ẩ n lao, p h á vỡ th à n h t ế bào n ê n vi k h u ẩ n lao bị chết

C h ỉ địn h :

D ù n g p h ố i hợp các th u ố c k h á c đ ể đ iề u t r ị t ấ t c ả các d ạ n g lao, k ể c ả lao

m à n g n ão U ống h o ặc tiê m b ắ p , n g à y m ộ t lầ n , ngư ời lá n 30 0 m g; t r ẻ em

1 0 mg/kg cân nặng

ÒH ÒH

D ecarboxyl hoá acid 2,3 -p y razin d icarb o x y lic tạ o acid m onocarboxylic;

e s te r hoá acid n à y b an g m e th an o l, s a u đó đem am id hoá b ằn g am oniac

H oá tín h c ủ a p y razin am id là h o á tín h củ a n h â n p y razin và củ a nhóm chức

am id P y razin am id h ấ p th ụ m ạ n h bức x ạ tử ngoại, dễ bị th u ỷ p h â n k h i đ u n vối dung dịch k iềm , có th ể tạ o m uối k h i tá c d ụ n g với các m uôi khác

B ằn g phương p h áp đo acid tro n g môi trư ờ n g k h an ; b àn g p h ư ơng p h á p đo

q u an g p hổ h ấ p th ụ tử n goại (th ư ờ n g đo ở 268 nm , lấy g iá tr ị A ( 1°0.1 cm) tạ i bước sóng n ày là 650 để tín h k ế t quả); b ằn g p h ư ơng p h áp đo am o n iac giải phóng s a u k h i th u ỷ p h ân

C ô n g d ụ n g :

D ù n g phối hợp vói các thuổic chống lao k h ác đ ể đ iều tr ị b ện h lao

P y razin am id có tá c d ụ n g kìm hoặc d iệ t vi k h u ẩ n lao tu ỳ th e o nồ n g độ và độ

n h ạy cảm củ a vi k h u ẩ n đối với th u ố c, ở pH th ấ p (n h ư tro n g các đ ại th ự c bào),

p y razin am id có tá c d ụ n g m ạ n h n h ấ t n ê n được d ù n g để d iệ t các vi k h u ẩ n lao

c h u y ển h o á ch ậm Do độc với g an , dễ tạ o các ch ủ n g đ ộ t b iế n k h á n g th u ố c và không có tá c d ụ n g đối với vi tr ù n g lao k h ô n g h o ạ t động c h u y ê n h o á nên

p y razin am id k h ô n g d ù n g đ iểu t r ị lao d à i ngày

K hi d ù n g có th ể gây đ a u khớp, viêm khớp do g ú t, độc với gan

ETHAM BUTOL H Y D RO CLORID

B iệt dược: E tibi; M yam butol.

Hoá tín h nổi b ật của etham butol là tín h base Khi tác dụng với các acid,

e th a m b u to l tạ o m uối M uối h y d ro clo rid d ễ ta n tro n g nưốc v à là c h ế p h ẩ m dược dụng Dựa vào tín h base này, nhiều dược điển dùng phương ph áp đo acid tro n g môi trư ờ n g k h a n đ ể đ ịn h lư ợ ng eth a m b u to ỉ

Khi tá c dụng với dung dịch đồng sulfat, etham butol tạo muôi phửc có màu

x a n h đ ậm P h ả n ứ n g n à y được d ù n g đ ể đ ịn h tín h v à đ ịn h lư ợ ng eth a m b u to l

n ên có các đồng p h á n qu an g học T ín h c h ấ t n ày có th ể d ù n g để đ ịn h tín h và địn h lượng eth am b u to l.

C ô n g d ụ n g :

E th am b u to l là thuốc tổng hợp có tá c d ụ n g kìm k h u ẩ n chọn lọc đôi với các loại M ycobacterium b ằng cách k h u ếc h tá n vào tro n g vi k h u ẩ n và ức c h ế quá trìn h p h â n ch ia tê bào củ a chúng

C hỉ địn h :

D ùng k ế t hợp với các th u ố c chông lao k h ác để đ iều tr ị tấ t cả các d ạn g lao,

kể cả lao m àn g não N goài ra , eth a m b u to l còn được d ù n g để đ iểu tr ị các b ệnh

do n h iễm M ycobacterium k h ô n g đ iển h ìn h n h ư MAC “M ycobacterium a v iu m

c o m p le x'.

D ạng bào chế: V iên n é n 100 mg; 400 mg.

K hi d ù n g có th ể gây viêm khớp do g ú t (acu te go u ty a th ritis ), viêm dây

th ầ n k in h th ị giác s a u n h ã n cầu Vì lý do này, trẻ em dưới 6 tu ổ i k h ô n g được chỉ đ ịn h d ù n g e th am b u to l

STREPTO M YCIN VÀ RIFAM PIC IN (xem chư ong 4)1.2 T h u ố c đ iề u t r ị la o n h ó m h a i

Bột kết tin h m àu vàng hoặc các tin h th ể nhỏ màu vàng; thực t ế không

ta n trong nưốc, ta n trong m ethanol, hơi ta n trong ethanol, khó ta n trong ether Điểm chảy 158°c đến 164°c

183

Hoá tín h củ a eth io n am id là hoá tín h củ a n h â n p y rid in củ a nh ó m chức

th io am id E th io n am id h ấ p th ụ m ạ n h bức xạ tử ngoại, có tín h base, có tín h acid yếu ứ ng d ụ n g các tín h c h ấ t đó đê đ ịn h tín h và đ ịn h lượng eth io n am id

- D ung dịch chê phẩm 0,001% trong methanol, ở vùng sóng từ 230 nm đẻn 350

nm có một cực đại h ấp th ụ ở 290 nm với độ hấp th ụ riêng từ 380 đèn 440

- D ung dịch chê p h ẩm tro n g m e th an o l tạ o tủ a m à u n â u đ en với th u ố c thử bạc n itr a t

Đ ịn h lượng:

B ằn g phương p h áp đo acid tro n g môi trư ờ n g k h a n , d u n g mỏi acid acetic,

ch ỉ th ị đo điện th ê T ro n g p h ép đ ịn h lượng này, m ột p h â n tử acid percloric

p h ản ứ n g với m ột p h â n tử eth io n am id

C ô n g d ụ n g :

E th io n am id là thuốc kìm k h u ẩ n đối vối M tu b ercu lo sis; có tá c d ụ n g ức

chê việc tổ n g hợp các peptid

nh iễ m M ycobacterium k h ô n g đ iển h ìn h n h ư MAC (M ycobacterium a viu m

complex)-, k ế t hợp với các thuốc chông p h o n g k h ác để điểu t r ị b ện h phong.

hu y ết, viêm d ây th ầ n k in h m ắt, p h á t b a n d a Đ ể p h ò n g viêm d ây t h ầ n kinh

n goại vi, d ù n g kèm v ita m in B6

2 CÁC TH U Ố C Đ IỂ U T R Ị PH O N G

B ệnh p h o n g là m ột b ện h n h iễ m k h u ẩ n do M yco b a cteriu m leprae sin h ra

H iện n ay , trê n t h ế giới có k h o ản g 2,4 tr i ệ u người bị b ện h v à h à n g n ăm có

k h o ản g 600.000 trư ờ n g hợp n h iễ m mói C ác k h u vực có tỷ lệ b ệ n h n h â n cao là các v ù n g hẻo lá n h th u ộ c c h â u Á, c h â u P h i, c h â u M ỹ L a tin h T rê n 80% các trư ờ n g hợp bị b ệ n h p h o n g tr ê n t h ế giối th u ộ c m ộ t s ố nưóc n h ư Ấn Độ, T ru n g Quốc, M y am ar, In d o n esia , B raz il v à N ig eria

Thuốc đ iểu t r ị b ện h p h o n g gồm 3 thuốc chính: dapson, rifam picin và clofazimin Để làm giảm việc tạo th à n h các chủng đột biến k h áng thuốc và

trê n với n h au

Theo Tố chức Y t ế T h ế giới, có m ột sỏ' phác đồ đ iều tr ị p hong n h ư sau:

B ệ n h p h o n g có í t v i k h u ẩ n : U ống d apso n 100 m g/ngày; rifam p icin 600

m g /th án g và d ù n g tro n g 6 th á n g

Đ ô i vớ i b ệ n h n h ả n có n h iê u v i k h u ẩ n : Uống, dapson 100 mg cùng

clofazimin 50 m g/ngày (không cần giám sát) và 600 mg rifam picin cùng 300 mg clofazim in/tháng (phải giám sát) và kéo dài tối th iểu 2 năm , thường là 5 năm cho đến khi kiểm tr a AFB âm tính

B ột k ế t ti n h tr ắ n g hoặc tr ắ n g hơi v àn g , k h ó ta n tro n g nước, d ễ ta n tro n g

a ceto n , hơi t a n tr o n g e th an o l D ap so n t a n tro n g các ac id vô cơ loãng

H oá tín h củ a d ap so n là h o á tín h củ a am in thơm bậc n h ấ t, củ a n h â n thơm

và củ a nhóm sulfon

- Tác d ụ n g vói tác n h â n oxy hoá n h ư acid n itric hoặc h y d ro p eroxyd và

đ u n nó n g tạ o ion s u lfat Xác đ ịn h ion s u lfa t b ằn g th u ố c th ủ b a r i clorid

- D ung dịch chê p h ẩm 0,0005% tro n g m e th an o l, ở v ù n g sóng từ 230 nm đến 350 nm có hai cực đại hấp th ụ ở 260 nm và 29Õ nm Độ hấp th ụ riêng

tạ i các cực đ ạ i n ày lầ n lượt là 700 đ ến 760 v à 1150 đ ến 1250

- Đ ịn h tín h d ap so n b ằn g p h ả n ứ n g tạ o p h ẩm m à u azo v à đ ịn h lượng

d ap so n b ằ n g p h ư ơng p h á p đo n itrit

- C ũ n g có th ể đ ịn h tín h d ap so n d ự a vào điểm chảy Đ iểm c h ả y củ a dapson

D ù n g p hôi hợp với các th u ố c chống p h o n g k h ác đ ể đ iều tr ị t ấ t cả các loại

b ệnh p h o n g do M leprae gây ra.

L iều lư ợ ng và cách d ù n g : N h ư tr ìn h b ày ở trê n

N goài ra , d ap so n còn được d ù n g để đ iể u tr ị b ệ n h viêm d a d ạ n g h erp es

“d e rm a titis h e rp e tifo rm is ”; u n ấ m tia “actin o m y co tic m y ceto m a”; p h ò n g bệnh

số t r é t (phốỉ hợp p y rim e th a m in ); đ iể u tr ị viêm p hổi do P n e u m o cy stis ca rin ii

H oá tín h :

H oá tín h nổi b ậ t c ủ a clofazim in là hoá tín h củ a hệ d ây nôi đôi lu â n p h iên tương đối dài Vì vậy, c h ế p h ẩ m có m àu , h ấ p th ụ m ạ n h bức x ạ tử n goại và cả bức xạ v ù n g trô n g th ấy

- D u n g dịch c h ế p h ẩ m 0,001% tro n g d u n g dịch acid h ydrocloric 0,01N tro n g m e th a n o l có h a i cực đ ại h ấ p th ụ ở 283 nm và 487 n m với độ h ấp

th ụ tư ơ ng ứ n g lầ n lượt là 1,30 v à 0,64

- T ác d ụ n g với acid hydrocloric tạ o s ả n p h ẩm có m àu tím đ ậm , m àu

c h u y ể n s a n g đỏ v àn g k h i kiểm hoá b ằn g n a t r i hydroxyd

- Dược đ iển A n h 2001 d ù n g phương p h áp sắc ký lỏng h iệ u n ă n g cao để

đ ịn h tín h v à đ ịn h lượng clofazim in, d e te c to r ƯV ở 280 nm

C ô n g d ụ n g :

C lofazim in là th u ố c chổng p hong nhóm hai; có tá c d ụ n g d iệ t M leprae

chậm C lofazim in được d ù n g điều tr ị b ệ n h p h o n g kể cả k h i vi k h u ẩ n p h o n g

k h á n g d ap so n do M leprae gây ra K hi điều t r ị lầ n đ ầ u loại b ệ n h p h o n g có

n h iề u vi k h u ẩ n , p h ả i d ù n g k ế t hợp vối các th u ố c ch ố n g p h o n g k h ác để n g ăn ngừ a p h á t tr iể n ch ủ n g k h á n g thuốc

D ạng bào chế: V iên n a n g 50 m g và 100 mg.

C h ú ý:

K h i d ù n g clofazim in, nước tiểu , mồ hôi, p h â n , nưốc bọt có m à u do clofazim in hoặc sả n p h ẩ m c h u y ể n hoá củ a nó đào th ả i ra

Đ ại đa s ố n h ữ n g người bị b ện h n ấm là bị n h iễ m ở n goài d a hoặc niêm

m ạc các hốc cơ thể

Về m ặ t b ện h căn, có th ể ch ia th à n h h ai nh ó m b ện h n ấm : (1) B ệnh nấm

d a (d erm ato p h y to ses) do các loại n ấm b iểu bì (.E p id e rm o p h y to n ), nấm

M icrospo riu m và T richophyton gây r a và (2) b ện h n ấ m do các loại n ấm men

h o ại sin h gây b ện h (p ath o g en ic sa p ro p h ytic ye a sts) gây ra , nó c ũ n g gây nhiễm

tr ê n d a và n iêm m ạc M ột sô loại n ấm m en h o ại s in h n h ư A sp erg illu s,

H isto p la sm a , S p o ro th rix v à T orulopsis, tro n g n h ữ n g đ iều k iệ n xác đ ịn h có k h ả

n ă n g xâm n h ậ p vào các k h o an g ổ sâ u hơn tro n g cơ th ể v à gây b ệ n h n ấ m to àn

th â n B ện h n ấm n à y k hó đ iề u t r ị v à có k h i đe doạ đ ế n cuộc sống b ện h n h ân

T ro n g n h ữ n g n ăm g ầ n đây, việc đ iều tr ị b ệ n h n ấ m n à y càn g trở n ê n q u an trọ n g vì tỷ lệ n h ữ n g người bị n h iễ m n ấm cơ hội n g à y cà n g tă n g N h ữ n g người

bị n h iễ m n ấm cơ hội là n h ữ n g người d ù n g th u ố c ức c h ế m iễn dịch s a u p h ẫu

th u ậ t gh ép cơ q u an , người bị u n g th ư ; n h ữ n g người b ị su y g iả m m iễn dịch

N goài ra , việc bội n h iễ m n ấm ở đường tiê u h o á, n h iễ m n ấ m cục bộ do lạm

d ụ n g các k h á n g sin h phô rộ n g n h ư te tra c y c lin n g ày c à n g p h ổ biến

Vì vậy, việc n g h iê n cứ u sử d ụ n g th u ố c đ iề u t r ị n ấ m k h ô n g n g ừ n g p h á t

tr iể n v à th u ố c điều t r ị n ấ m n g ày c à n g p h o n g p h ú

Đ ầu tiê n người t a p h á t h iệ n th ấ y rằ n g , các ac id béo có tr o n g m ồ hôi có

tá c d ụ n g k ìm n ấm , từ đó, các acid béo hoặc m uối củ a ch ú n g được d ù n g tro n g

đ iêu t r ị n h ư acid propionic, n a t r i c a p ry la t, acid un d ecy len ic; s a u đó là các

m uôi k ẽm v à đồng n h ư k ẽm p ro p io n a t, k ẽm c a p ry la t C ác acid th ơ m , đ ặc b iệ t

là acid salicylic và các dẫn c h ất của nó, do có tác dụng làm tróc lóp sừng trê n

d a n ê n được đ ư a vào đ iề u t r ị n ấm T ấ t c ả các th u ố c n ê u tr ê n c h ỉ có tá c d ụ n g

188

k h ô n g có tá c d ụ n g và k h á n g sin h g riseo fu lv in được đ ư a vào sử d ụ n g với tá c

d ụ n g to à n th â n S au griseofulvin, các k h á n g s in h polyen n h ư n y s ta tin ,

am p h o tericin B và p im aricin cũ n g được đ ư a vào điều trị Vào n h ữ n g n ăm

1960, ở các p h ò n g th í ng h iệm ở Bỉ đã k h ám p h á r a các d ẫ n c h ấ t im idazol th â n

d ầu có phố' k h á n g n ấm rộ n g và từ đó các d ẫ n c h ấ t im idazol và triazo l có tác

d ụ n g tư ơ ng tự cũ n g được đ ư a vào sử d ụ n g G ần đây, các th u ố c k h á n g n ấm mỏi thuộc loại a lly la m in n h ư n a ftifin v à te rb in a fin đ ã được đ ư a vào đ iêu tr ị b ệnh nấm S au đây là các nhóm th u ố c c h ín h d ù n g đ iề u tr ị b ện h n ấm h iệ n nay

1 CÁC AZOL

Do cơ ch ế tá c d ụ n g giông n h a u , các d ẫ n c h ấ t im idazol v à triazo l được gộp vào cù n g m ột nh ó m v à gọi ch u n g là các azol v ề tá c dụng, các azol có tá c dụ n g chông nhiễm n ấm bề m ặ t ở d a và niêm mạc; có tá c d ụ n g chống các loại n ấm gây nhiễm to à n th â n Ớ nồ n g độ cao (fam : m icro mol), ch ú n g có tá c d ụ n g d iệ t n ấm ơ nồng độ th ấ p (nm : n an o moi), ch ú n g có tá c d ụ n g kìm nấm Các thuổic k h án g nấm azol ức chê các enzym cytochrom p 450 của n ấm , các enzvm này r ấ t cần

th iết đế d em eth y l hoá các 1 4 a-m ethylsterol th à n h ergosterol Ergosterol là sterol chủ yếu củ a m àn g t ế bào nấm K hi erg o stero l không được tạo th à n h ,

m àng tê bào n ấm bị tổ n th ư ơ n g n ên làm th a y đổi chức n ăn g v à độ th ấ m của màng, d ẫ n đến làm m ấ t các c h ấ t q u a n trọ n g tro n g tê bào n ấm n h ư ion kali, các acid am in và n ấm bị tiêu diệt

Các th u ố c k h á n g n ấm loại azol cũ n g ức c h ế các en zy m cytochrom P450 oxydase ở người n ê n ch ú n g ức ch ê việc sin h tổ n g hợp các h o rm o n stero id , làm

tă n g nồ n g độ tro n g h u y ế t tư ơ ng củ a các th u ố c ch u y ể n hoá th ô n g q u a các enzym n ày v ề tá c d ụ n g n ày , các th u ố c d ẫ n c h ấ t tria z o l ức ch ê cytochrom P450 kém hơn lo ại im idazol

Đối với các C a n d id a a lb ica n , các th u ố c azol ức chê việc b iế n đổi bào tử

chồi th à n h sợi n ấ m gây b ệnh

T ro n g sô' các th u ố c điều tr ị n ấm th u ộ c d ẫ n c h ấ t azol, có b a c h ấ t có tá c

dụ n g to à n th â n là fluconazol, itraco n az o l v à ketoconazol, các thuốic còn lạ i có

tro n g đ ạ i đ a s ố d u n g môi h ữ u cơ N gược lại, các m uối c ủ a acid n h ư n it r a t chỉ

hơi ta n tro n g nưóc, n h ư n g ta n tro n g các d u n g m ôi p h â n cực (eth an o l) C ác azol dùng trong điểu trị bệnh nấm gồm clotrimazol, econazol n itrat, butoconazol

n itrat, sulconazol n itrat, oxiconazol n itrat, tioconazol, miconazol n itrat, ketoconazol, terconazol, itraconazol, fluconazol

Bột k ế t tin h tr ắ n g hoặc hơi v àn g , th ự c t ế k h ô n g ta n ro n g nước, ta n tro n g

e th a n o l v à d ic lo ro m e th an , k hó t a n tro n g e th e r ; t a n tr o n g các ac id vô cd loãng

Đ iểm ch ảy k h o ả n g 141°c đ ến 145°c

H oá tín h :

Hoá tín h của clotrimazol là hoá tín h của n h â n im idazol v à củ a các góc phenyl

C h ế p h ẩ m k h ô n g ta n tr o n g nưốc, th ê m ac id h y d ro clo ric lo ã n g , lắc, ta n

h o à n to àn

Đ ị n h l ư ợ n g :

B ằn g phương pháp đo acid tro n g môi trư ờ ng k han, dung môi acid acetic khan, chỉ th ị naphtholbenzein Trong phương ph áp này, m ột p h á n tử clo trim azo l p hản ứng với m ột p hân từ acid percloric

m e th an o l, ở v ù n g sóng từ 230 nm đến 350 n m có h a i cực đ ại h ấ p th ụ ở

262 nm và 265 nm

- Vô cơ hoá rồi xác đ ịn h sự có m ặ t c ủ a ion clorid b ằn g th u ố c th ử bạc n itr a t

C ô n g d ụ n g :

D ù n g ngoài đê điều tr ị n ấm ngoài d a do C a n d id a a lb ica n s gây ra; điều

tr ị n ấm ở th â n , h án g , b à n c h â n do T rich o p h yto n r u b r u m , T m en ta g ro p h ytes,

E p id erm o p h y to n flo cco su m và M icro sp o rum ca n is gây r a và n h iề u loại n ấm

l-Acetyl-4-[4-[[2-(2,4-diclorophenyl)-2-(li/-imidazol-l-T í n h c h ấ t:

Bột kết tin h trắ n g hoặc h ầu như trắng, thực tế không ta n trong nưốc; dễ

ta n trong diclorom ethan, ta n trong m ethanol; hơi ta n trong ethanol Nóng

chảy a 148°C-152°C.

- So s á n h p hổ hồng ngoại vói phổ của c h ấ t ch u ẩ n Xác đ ịn h clo b àn g cách

vô cơ hoá rồi d ù n g th u ố c th ử bạc n itra t

- D ùng phương p h áp đo p hổ h ấ p th ụ tử ngoại

- D ù n g các thuôc th ử ch u n g củ a alcaloid để đ ịn h tín h

Đ ịn h lượng:

- D ùng phương p h áp đo acid tro n g môi trư ờ n g k h a n , d u n g môi là hỗ n hợp acid acetic k h a n và e th y l m e th y l ceto n , chỉ th ị đo đ iệ n th ê 1 p h â n tử ketoconazol p h ản ứ ng với 2 p h â n tử acid percloric

- D ù n g phương p h áp đo p hổ h ấ p th ụ tử ngoại

C ô n g d ụ n g :

- Đ iều t r ị b ện h n ấm do các loài B la stom yces gây r a (giống itraco n azo l).

- Đ iều tr ị b ện h viêm phổi, viêm m àn g b ụ ng, viêm đường ti ế t n iệ u , bệnh

n ấm m iện g -h ầu , âm hộ-âm đạo do các loài n ấ m C a n d id a gây r a (giống

fluconazol)

- Đ iều tr ị n ấm phối, n ấm móng, n ấm h u y ết (giống fluconazol và itraconazol)

- N goài ra, ketoconazol còn d ù n g đ iều tr ị u n g th ư b iể u bì, hội chứng

C ush in g ; p h ụ nữ rậm râu

Uống 200-400 m g/ngày

Là thuốc k h á n g n ấm phô rộng, d ù n g uống để đ iêu tr ị n h iễ m n ấm toàn

th â n K etoconazol dễ ta n tro n g môi trư ờ n g acid củ a d ạ d ày n ê n dễ h ấ p th u , vì vậy k h ô n g d ù n g đồng thời cù n g các th u ố c làm giảm pH d ạ dày

FLUCONAZOL

B i ệ t d ư ợ c : D iflucan

C ô n g th ứ c :

L ý tín h :

T in h thể’ hoặc bột k ết tin h trắ n g , k hó ta n tro n g nước và e th an o l N óng chảy ở k h o ản g 139°c

Hoá tín h :

Hoá tín h củ a fluconazol ch ủ yếu là hoá tín h c ủ a n h â n thơ m T uy có 6

n guyên tử n itơ tro n g 2 dị vòng triazo l, song fluconazol có tín h b ase r ấ t yếu (pKa k h o ản g 1,76) Vì vậy, n goài các ph ép th ử ch u n g n h ư xác đ ịn h điểm chảy,

đo p hổ hồng n goại hoặc sắc ký lớp m ỏng để đ ịn h tín h fluconazol th ì m ột phương p h áp h a y được d ù n g đ ể đ ịn h tín h v à đ ịn h lượng fluconazol là đo phổ

h ấp th ụ tử ngoại

C ô n g d ụ n g :

C h ủ yếu đ ể đ iều tr ị các b ện h n ấm do C a n d id a n h ư b ện h n ấm C a n d id a ở

âm đạo, m iện g -h ầu , th ự c q u ản , đường ti ế t n iệu , m àn g b ụ n g và n h iễ m C a n d id a

to àn th â n n h ư C a n d id a h u y ết, C a n d id a p h á t tá n , viêm phổi N goài ra, fluconazol còn dược d ù n g đ iều tr ị viêm n ão do Cryptococcus.

D ạng bào chế:

Viên nén, hỗn dịch uống, du n g dịch tiêm tru y ề n tĩn h mạch Do uố n g h ấ p

th u n h a n h v à h ầ u n h ư h o àn to à n n ê n chỉ d ù n g d ạn g tiêm đôi với b ện h n h â n không d u n g n ạ p hoặc k h ô n g th ể d ù n g được đường uống

2 A LLYLAM IN VÀ CÁC H ộ p CH A T l i ê n q u a n

C h ấ t đ ầ u tiê n củ a nh ó m là n aftifin được p h á t h iệ n m ột cách tìn h cờ là có tác d ụ n g ch ô n g n ấm K hi n g h iê n cứu liên q u a n cấu trú c v à tá c d ụ n g c ủ a m ột loạt d ẫ n c h ấ t th ế n aftifin , người ta đ ã tìm r a m ột hợp c h ấ t mới có tá c d ụ n g

m ạnh hơn là te rb in a íìn v à h ai th u ố c n ày đ ã được ch ấ p n h ậ n d ù n g đ iề u t r ị nấm

k h u vực n h ư n ấ m b à n ch â n , n ấm ở đùi, n ấm ở th â n do T rich o p h yto n ru b ru m ,

T m en ta g ro p h ytes, hoặc E p id erm o p h y to n flo cco su m gây ra N goài ra,

to ln a fta t, m ặc d ầ u k h ô n g p h ả i loại ally lam in , song cơ c h ế tá c d ụ n g v à p h ổ tá c

d ụ n g tư ơ ng tự các a lly la m in n ê n cũ n g xếp vào nh ó m này

Các aUylamin là các base yếu, dễ tạo muối hydroclorid hơi tan trong nước

Hoá tín h củ a n a ftifin là tín h b ase c ủ a n h ó m m e th y la m in , h ấ p th ụ bức xạ

tử n goại c ủ a n h â n thơ m , hoá tín h d ây nối đôi v à h o á tín h củ a acid hydrocloric

k ết hợp Đê đ ịn h tín h , n goài các p h ư ơng p h á p n h ư đo p h ổ h ồ n g n g o ại, sắc ký lỏng h iệ u n ă n g cao n h ư tro n g U SP 25, có th ể đ ịn h tín h v à đ ịn h lượng bàn g

p h ư ơ n g p h áp đo q u a n g p hô h ấ p th ụ tử ngoại; đ ịn h lượng b ằ n g p h ư ơ n g p h á p đo acid tro n g môi trư ờ n g k h a n hoặc b ằn g p h ư ơ n g p h á p đo k iề m tro n g m ỏi trư ờ n g

e th an o l

C ô n g d ụ n g :

Đ iểu tr ị n ấ m d a ch â n , n ấ m d a đ ù i, n ấ m d a th â n , n ấ m râ u , n ấ m d a đầu,

n ấ m d a n h iề u m à u “tin e a v ersico lo r” h a y n ấ m m ặ t trờ i “s u n fu n g u s ”

D ạ n g d ù n g : K em 1%; gel 1%;

3 CÁC KHÁNG SINH CHỐNG NAM

M ột s ố k h á n g s in h ch ố n g n ấ m có c ấ u tạ o p h ứ c tạ p được p h â n lậ p từ vi

k h u â n tro n g đ ấ t đ êu ch ứ a m ột vòng la c to n lớ n với h ệ d â y nối đôi lu â n ph iên

C ác c h ấ t n à y k h á c các k h á n g s in h m acro lid lo ại e ry th ro m y c in v ề k ích thưóc vòng la cto n v à sự có m ặ t c ủ a h ệ d ây nối đôi liê n hợp n ê n c h ú n g được gọi là các polyen

D ự a vào k íc h th ư ố c vòng la cto n , các k h á n g s in h ch ô n g n ấ m được c h ia làm

h a i nhóm : C ác p o lyen có vò n g 26 c a n h n h ư n a ta m y c in (p im a ric in ) v à các polyen có vòng 38 c ạnh nh ư n y statin và am photericin B T ất cả các k h án g sinh

n à y đ ều c h ú a đư ờng d eo x y a m in o h ex o se liê n k ế t glycosid; k h á c n h a u v ề sô lượng dây nối đôi trong vòng lacton: natam ycin là pentaen, n y statin là hexaen

và am photericin B là heptaen

trê n các n ấm m en sin h bệnh, mốc và n ấm da T uy n h iê n , do độc, k hó ta n tro n g nước và k h ô n g vữ n g bển về m ặ t hoá học n ê n việc sử d ụ n g tro n g đ iều tr ị n h iê m

n ấm to à n th â n bị h ạ n chế C hỉ có am p h o tericin B là được d ù n g đê điểu tr ị

n h iễm n ấm to à n th â n n ặn g dưối d ạn g d u n g dịch tiêm tru y ề n tĩn h m ạch Các

k h á n g sin h polyen k h ác chỉ d ù n g đ iều tr ị n h iễ m n ấm bề m ặt

Về cơ c h ế tá c d ụ ng, các k h á n g sin h n à y liên k ế t vói các s te ro l tr ê n m àn g

tê bào n ấm , làm th a y đôi độ th ấ m c ủ a m à n g n ê n các th à n h p h ầ n q u a n trọ n g tro n g tê bào bị th o á t r a ngoài, đặc b iệ t là ion k a li và n ấm bị tiê u d iệt T uỳ theo nồng độ m à các k h á n g sin h polyen có tá c d ụ n g kìm n ấm hoặc d iệ t n ấm

AM PH O T ER IC IN B

B iệt dược: F u n g izo n e; A m phocin.

C ô n g th ứ c :

A m p h o te ricin được p h â n lậ p từ loài x ạ k h u ẩ n S trep to m y ces n o d u s u s có

tro n g m ẫ u đ ấ t lấy từ V en ezu e la vào n ăm 1956 bởi Gold và cộng sự v ề s au , người ta xác đ ịn h rằ n g , đ ây là h a i c h ấ t có cấ u tạ o r ấ t giông n h a u v à đ ặ t tê n là

am p h o tericin A v à B A m p h o tericin B có h o ạ t tín h m ạ n h hơn v à được d ù n g tro n g đ iều trị

T ín h c h ấ t:

L ý tính :

Bột k ế t ti n h m à u v à n g hoặc v àn g d a cam , th ự c t ế k h ô n g t a n tro n g nưóc

và eth a n o l, t a n tr o n g d im eth y lsu lp h o x id v à p ro p y le n glycol; k h ó t a n tro n g

d im eth y lfo rm am id , r ấ t k h ó ta n tro n g m eth an o l

H oá tín h :

H o á tí n h c h ín h c ủ a a m p h o te ric in B là củ a h ệ d â y n ố i đôi lu â n p h iê n , củ a

n h ó m a m in v à n h ó m carboxylic tự do

- T ạo m uôi hơi ta n tro n g nước k h i tá c d ụ n g với acid hy d ro clo ric hoặc các

d u n g dịch hyd ro x y d kim loại kiểm

- Dễ m ất hoạt tín h khi tiếp xúc với án h sáng, trong môi trường kiểm hoặc acid

- D ung dịch chê p hẩm 0,0005% trong m ethanol, ở v ù n g sóng từ 300 - 450 nm

có 3 cực đại h ấp th ụ ở 362, 381 và 405 nm Tỷ số độ h ấp th ụ ở 362 nm so với

381 nm là 0,57-0,61; tỷ sô” độ h ấp th ụ ở 381 so vối 405 nm là 0,87-0.93.Các dược đ iển d ù n g p h ư ơng p h á p vi s in h đê đ ịn h lượng am p h o te ric in B

C ô n g d ụ n g :

A m p h o te ricin B có tá c d ụ n g ch ô n g n ấ m v à n g u y ê n s in h độ n g v ật

- Điều tr ị các b ệnh n ấm gây r a do A sp erg illu s fu m ig a tu s, Blastomyces

d erm a titid is, C andida, Coccidioides im m itis, Cryptococcus neoformans,

viêm m àng tro n g tim do n ấm (fungal endocarditis), viêm nội n h ã n do nấm

C andida, bệnh n ấm do H isto p la sm a ca p su la tu m , viêm phúc m ạc do thâm

tách hoặc không p h ải do th ẩ m tách, điêu tr ị v à n g ă n ch ặ n viêm m àn g não

do Cryptococcus neoform ans, Coccidiodes im m itis, C a n d id a , Sporothrix

schenckii và các loại Aspergillus.

- Đ iếu tr ị các bện h n ấm M ucor, b ện h n ấm h u y ế t (fu n g al ce p tice m ia ), nấm

đư ờng tiế t n iệ u , viêm n ão -m àn g n ão do các loại N a eg leria

D ạ n g bào chế:

B ột đông k hô p h a tiêm gồm a m p h o te ric in B 50 m g, n a t r i d eo x y ch o lat 41

mg, n a t r i p h o s p h a t 20,1 mg Kem bôi n goài 3%, d u n g d ịch d ù n g n goài 3%;

th u ố c m õ 3%

NYSTATIN

chỉ "

p tl: 926,08

từ s n oursei bởi H azen và Brown.

T ín h c h ấ t:

L ý tín h :

B ột k ế t tin h m àu v àn g hoặc hơi vàng, dễ h ú t ẩm ; r ấ t khó ta n tro n g nước,

dễ ta n tro n g d im eth y lfo rm am id , khó ta n tro n g m e th an o l; th ự c tê k h ô n g ta n tro n g e th a n o l và e th e r N y sta tin k h ô n g bền với n h iệ t độ, độ ẩm v à á n h sáng

H oá tín h :

- Hoá tín h của n y s ta tin tương tự hoá tín h của am photericin B; n g hĩa là tín h

base của nhóm am in, hoá tín h củ a nhóm chức acid tự do và hoá tín h củ a hệ dầy nối đôi lu â n p h iên (song hệ này không d ài b ằn g hệ dây nốì đôi trong

am photericin) Vì vậy, phổ h ấp th ụ tử ngoại của n y statin khác với phô h ấp

th ụ tử ngoại củ a am photericin B

- D ung dịch c h ế p h ẩm 0,001% tro n g m ethanol, ở vù n g sóng từ 220-350 nm có

4 cực đ ại h ấp th ụ ở 230; 291; 305 và 319 nm và m ột vai ở 280 nm Tỷ số độ

h ấp th ụ ở 291 v à 319 nm so với độ h ấp th ụ ỏ 305 nm lần lượt là 0,61 đến0,73 và 0,83 đến 0,96 Tỷ sô' độ hấp th ụ ở 230 nm so với độ h ấ p th ụ ỏ 280

nm là 0,83 đ ến 1,25

C ô n g d ụ n g :

D ù n g để p h ò n g v à đ iều tr ị n ấm m iện g -h ầu , n ấm ngoài da, n ấm âm hộ-

âm đạo do các loại C a n d id a gây ra N goài ra , còn d ù n g đ ể điều t r ị b ện h n ấm

râu , n ấm d a đ ầu

D ạng bào chế:

Do u ố n g h ầ u n h ư k h ô n g h ấ p th u n ên d ạn g bào c h ế là d ạn g kem , b ộ t p h a

để súc, viên đ ặ t âm đạo

G R ISEO FU LV IN

B iệt dược: F ulvicin ; G rifu lv in V; G risactin

C ô n g th ứ c :

H oá tín h củ a griseo fu lv in là hoá tín h củ a n h â n thơ m , c ủ a nhóm m ethoxy

g ắn vào n h â n thơm , củ a vòng 2-cyclohexen-3,4-dion; n g h ĩa là h ấ p th ụ m ạnh bức xạ tử ngoại, cho p h ả n ứ n g tạo m à u với th u ố c th ử M ark i (form aldehyd và acid su lfu ric đặc); cho p h ản ứ ng củ a ion clor s a u k h i vô cơ hoá chê p h ẩm

Để đ ịn h tín h , các dược đ iển hay d ù n g p h ản ứ n g tạ o m àu với kali

b ic ro m at v à acid su lfu ric (tạo m à u đỏ vang):

Griseofulvin —

H2SO4

Đế’ đ ịn h lượng, các dược đ iển d ù n g phư ơng p h áp đo q u an g p hổ h ấ p th ụ tử

n goại (đo ở bước sóng 291 n m , lấy g iá t r ị A (1%, 1 cm) là 686 để tín h k ế t quả)

C ó n g d ụ n g :

D ùng để điều t r ị n ấm da (d erm a to p h yto ses) 1^1 ư n ấ m d a tr ê n th â n , n ấm ở

h án g , n ấm b à n ch â n , n ấm d a đ ầ u v à tóc, n ấ m râ u , n ấ m m óng G riseofulvin

kh ô n g có tá c d ụ n g đối với b ện h n ấ m do C a n d id a gây ra.

D ạng bào chế: V iên n an g , v iên n én , h ỗ n dịch uống.

THUỐC ĐIỂU TRỊ BỆNH DO KÝ SINH TRÙNG

MỤC TIẺU

1 T rinh bày được các thuốc điều trị g iu n sá n thường d ù n g bao gồm tên thuốc, công thức cấu tạo, các tín h chất lý hoá và ứng d ụ n g các tín h chất đó trong kiểm nghiệm; ch ỉ đ ịn h dừn g của m ỗi thuốc.

2 T rìn h bày được các thuốc điều trị bệnh sốt rét thường d ù n g bao gồm tên thuốc, công thức cấu tạo, p h â n tích công thức cấu tạo đ ể trìn h bày các hoá tín h chính

và ứng d ụ n g các hoá tín h đó trong p h a chế, kiểm nghiệm ; chỉ đ ịn h d ù n g của

m ỗi thuốc.

3 T rình bày được các thuốc điều trị lỵ a m ip và Trichom onas thường dừn g bao gồm tên thuốc, công thức cấu tạo, các tín h chất lý hoá, m ối liên qu a n giữ a các tín h chất lý hoá với các ph ép th ử đ ịn h tín h và đ ịn h lượng; ch i đ ịn h d ù n g của

b iến tr ê n th ê giới T r ê n 2 tỷ người là v ậ t c h ủ c ủ a các loại g iu n s á n k h á c n h a u

và s ố lượng n à y n g à y c à n g tă n g do di d â n , d u lịch, tă n g d iệ n tíc h đ ấ t c a n h tá c ,

p h á t tr i ể n ốc s ê n dưới nước V ì v ậy , th u ố c d ù n g đ ể đ iề u t r ị g iu n s á n là vô c ù n g

q u a n trọ n g

S a u đ â y là m ộ t s ố th u ố c ch ín h

DIETHYLCARBAM AZIN CITRAT

B iệt dược: H e tra z a n

T ên kh o a h ọ c: N ,N -d ie th y l-4 -m e th y lp ip e ra z in -l-c a rb o x a m id dih y d ro g en 2-

h y d ro x y p ro p a n -l,2 ,3 -tric a rb o x y la t

Đ iề u chế:

P ip e ra z in tá c d ụ n g vói d ie th y lc arb am o y l clo rid , s a u đó đem m e th y l hoá ở

vị tr í 4 b ằn g h ỗn hợp acid form ic và fo rm a ld eh y d S ả n p h ẩ m tạ o th à n h cho tác

d ụ n g với acid citric với tỷ lệ mol b ằ n g n h a u th u được d ie th y lc a rb a m a z in c itrat

T í n h c h ấ t:

L ý tính:

B ột k ế t tin h tr ắ n g , k h ô n g m ù i h o ặc hơi có m ùi, h ú t ẩm N ó n g ch ảy ỏ

k h o ản g 138°c với sự p h â n h u ỷ D ie th y lc a rb a m a z in c i tr a t r ấ t d ễ ta n tro n g nước, ít ta n trong ethanol, thực t ế không ta n trong aceton, cloroform và ether

H oá tính:

S ự có m ặ t c ủ a n h â n p ip e ra z in , ca rb o x a m id v à n h ó m d ie th y ỉa m in là m cho

d ie th y lc a rb a m a z in có tí n h b a s e , d ễ b ị th u ỷ p h â n ; các tí n h c h ấ t đó được ứng dụng trong định tín h , định lượng và p ha chế

- D ạ n g c h ế p h ẩ m dược d ụ n g là d ạ n g m uối d ie th y lc a rb a m a z in c i tr a t vì nó vững bền, dễ ta n trong nưốc hơn diethylcarbam azin base

- Đ ịn h lượng b ằ n g p h ư ơ n g p h á p đo acid tro n g m ôi trư ờ n g k h a n , d u n g m ôi

là hỗn hợp acid acetic và anhydrid acetic, chỉ th ị tím tin h thể Trong phương p háp định lượng này, chỉ m ột nitơ th am gia p h ản ứng

ch u n g c ủ a alcaloid.

- Để đ ịn h tín h m uối c itra t, d ù n g th u ố c th ử calci clorid

- Đ u n sôi c h ế p h ẩm tro n g d u n g dịch n a t r i h y d ro x y d 10%, hơi bốc lên làm

x a n h giấy q uỳ đỏ Acid h o á môi trư ờ n g , g iả i p h ó n g k h í carb o n ic làm đục nước vôi trong

Lắc T a n h o àn to àn D u n g dịch n ày tạ o m uôi k ế t tủ a với m ột sô ac id n h ư acid silicovolfram ic.

- Đ ịn h lư ợ ng alb en d azo l b ằ n g p h ư ơ n g p h á p đo acid tro n g môi trư ờ n g k h a n ,

d u n g môi là h ỗn hợp acid ac etic v à acid form ic k h a n , ch ỉ th ị đo đ iệ n thế

T ro n g p h é p đ ịn h lượng n ày , m ột p h â n tử alb en d azo l p h à n ứ n g với một

p h â n tử acid percloric

- Đ u n sôi c h ế p h ẩ m vói d u n g dịch n a t r i h y d ro x y d lo ãn g A cid h o á du n g dịch giải p h ó n g k h í carb o n ic là m đ ụ c nước vôi tro n g

o

| t J H - C - 0 - C H 3 2N a° H » |-N H 2 + N a2C O j + C H 3OH

N a2C O , + 2HCI - * CCV + H20 + 2N aCl

- Đ ịn h tín h v à đ ịn h lượng alb en d azo l b ằ n g p h ư ơ n g p h á p đo q u a n g p hô hấp

th ụ v ù n g tử ngoại

- Đ u n sôi ch ê p h ẩ m với d u n g dịch k iế m g iả i p h ó n g n h ó m a m in th ơ m Có

th ể đ ịn h tín h v à đ ịn h lượng alb en d azo l d ự a vào n h ó m a m in th ơ m này

e th e r và tro n g diclo ro m eth an

H oá tín h :

H oá tín h củ a m ebendazol tương tự alb en d azo l, song m eb en d azo l còn có

th ê m h o á tín h c ủ a nhóm benzoyl

- M ebendazol k h ô n g ta n tro n g nước, n h ư n g ta n được tro n g các d u n g dịch

h ydroxyd kim loại kiềm và acid h ydrocloric loãng

- Đ ịn h lượng m ebendazol b ằn g phương p h áp đo acid tro n g môi trư ờ n g

k h a n , d u n g môi là h ỗn hợp acid form ic và acid acetic, ch ỉ th ị đo đ iện thế

T ro n g p h ư ơng p h áp đ ịn h lượng n ày , m ộ t p h â n tử m eb en d azo l tá c d ụ n g với m ột p h â n tử acid percloric

- Đ u n sôi c h ế p h ẩm với d u n g dịch n a t r i hyd ro x y d loãng, tr u n g hoà du n g dịch T h êm d u n g dịch s ắ t (III) clorid T ạo tủ a m àu h ồ n g th ị t (khác vói albendazol)

- Đ ịnh tín h và đ ịn h lượng m ebendazol b ằn g phương p h áp đo q u an g p hổ h ấp

th ụ vù n g tử ngoại D ung dịch c h ế p h ẩm 0,0008% tro n g 2-propanol, ở vùng sóng từ 230 đ ến 350 nm có h ai cực đ ại h ấp th ụ ở 247 và 312 nm Độ h ấp

th ụ riê n g tạ i các bưóc sóng trê n lầ n lượt là 940-1040 và 485-535

C ô n g d ụ n g : Đ iều t r ị g iu n đ ũ a, g iu n móc, g iu n tóc, g iu n kim ; b ện h n a n g sán

D ạng bào chế: V iên n h a i 100 mg.

N aO H ^ to

th ien y l) eth en y l] p y rim id in vói m e th y le n bis[acid 3 -h y d ro x v n ap h talen -2 - carboxylic].

Cho từ từ PC13 vào dung dịch xylen đang sôi chúa acid 5-cloro-salicylic

và 2-cloro-4-nitroanilin vối tỷ lệ mol như nhau Đ un nóng tiếp 3 giò Để nguội, niclosamid kết tinh Kết tin h lại từ ethanol

N ICLO SAM ID

B i ệ t d ư ợ c : Y om esan; Niclocide

C ô n g th ứ c :

Ci3H8C12N204 ptl: 327,12

L ý tín h :

Bột tin h thế’ m ịn, m àu hơi vàng; ch ảy ở 225°C-230°C N iclo sam id h ầ u

n h ư k h ô n g ta n tro n g nước, ít ta n tro n g e th an o l, cloroform , e th e r; ta n được tro n g aceton

p h áp đo kiểm , d u n g môi là h ỗn hợp ac eto n v à m e th an o l, c h ấ t c h u ẩ n

te tra b u ty la m o n i hydroxyd, ch ỉ th ị đo đ iện th ế

- Đ u n sôi ch ê p h ẩ m với d u n g dịch n a tr i hyd ro x y d 10% giải p h ó n g acid 5- clorosalicylic v à 2 -clo ro -4 -n itro an ilin H ai c h ấ t n à y cũ n g là h a i n g u y ên liệu b a n đ ầ u tro n g việc tổ n g hợp niclosam id Vì vậy, các dược đ iển quy

đ ịn h , n iclo sam id ch ỉ được ch ứ a các tạ p c h ấ t tr ê n ở m ột giới h ạ n n h ấ t

đ ịn h D ựa vào các s ả n p h ẩm th u ỷ p h â n n ày , có th ê đ ịn h tín h v à đ ịn h lượng n iclo sam id Acid 5-clorosalicylic được xác đ ịn h b ằn g p h ả n ứ ng tạo

m àu với ion s ắ t (III); 2 -clo ro -4 -n itro an ilin được xác đ ịn h b ằn g p h ả n ứng

tạ o p h ẩ m m à u azo

p h ả n ứ n g tạ o p h ẩm m à u azo; đ ịn h lượng b ằn g p h ép đo n itr it.

- Đ ịn h tín h v à đ ịn h lương n iclo sam id b ằ n g p h ư ơ n g p h á p đo q u a n g p hô h ấp

th ụ v ù n g tử ngoại

C ô n g d ụ n g :

Đ iều t r ị các loại s á n d ây ở ru ộ t n h ư s á n cá (D ip h y llo b o th r iu m la tu m ),

s á n bò (T a en ia sa g in a ta ), sá n lợn (T so liu m ) N g o ài ra , còn được d ù n g để điều

đ ể đ ịn h tín h v à đ ịn h lượng p ra z iq u a n te l N h â n iso q u in o lin h ấ p th ụ m ạ n h bức

x ạ tử ngoại D ự a vào tín h c h ấ t n ày , có th ể đ ịn h tí n h v à đ ịn h ỉượng

B ệnh số t r é t do ký sin h tr ù n g đơn bào P lasm o d iu m gây ra Có bôn loại

P lasm o d iu m gây b ện h sốt r é t ở người: p fa lc ip a r u m ; p uivax; p o va le:

P m a la r iae.

S ơ lư ơ c vê c h u k ỳ p h á t tr i ê n c ủ a k ý s i n h t r ù n g s ố t rét:

K hi m uỗi A n o p h en ch ứ a th o a tr ù n g ở tu y ế n nước b ọ t đ ố t người, th o a

tr ù n g vào m áu , s a u 30 p h ú t tới g an T ạ i g an , th o a tr ù n g c h u i v ào các tẻ bào

g an và p h á t tr i ê n vô tín h , p h â n ch ia th à n h n h iê u m ả n h , từ m ộ t th o a tr ù n g có

th ê tạ o r a 10.000 đ ế n 30.0 0 0 m ả n h (tiể u th ể ) gây s ư n g g an , p h á võ tê bào gan Đ ây là g ia i đ o ạn tiề n h ồ n g cầ u v à k ý s in h tr ù n g tr o n g g ia i đ o ạ n n à y gọi

là th ể tiề n h ồ n g cầ u S a u k h i p h á vỡ t ế b ào g an , t ấ t cả ký s in h tr ù n g n à y vào

m áu Đối với p v iv a x v à p o va le, m ộ t p h ầ n k h ô n g p h â n ch ia n g ay m à ở d ạn g

n g ủ (d ạn g k h ô n g h o ạ t động) h à n g th á n g đ ế n h à n g n ăm , s a u đó mới h o ạ t động p h â n ch ia vô tí n h (th ê n g o ài h ồ n g cầu)

T ro n g m áu , k ý s in h tr ù n g ch u i vào các h ồ n g cầ u v à sin h s ả n vô tín h ,

p h ân ch ia r a n h iề u m ả n h , p h á vỡ h ồ n g cầ u gây cơn số t ré t Đ ây là th ê p h ân liệt tro n g m á u C ác m ả n h n ày lạ i ch u i vào các h ồ n g cầ u k h ác v à lặ p lại ch u kỳ

Đối với P fa lcip a ru m ', p v iv a x ; p ovale th ì ch u kỳ n à y là 48 giờ (gây số t cách

nh ật); vói p m a la ria e là 72 giò (gây số t cách 2 ngày) M ột sô' m ả n h k h ô n g ch u i

vào hồng cầ u m à c h u y ế n th à n h các th ê h ữ u tín h là giao bào đực v à giao bào cái T h ể n à y gọi là th ể giao tử N h ữ n g giao bào n ày , n ế u m uỗi A n o p h en h ú t vào d ạ d ày c ủ a c h ú n g th ì ở m uỗi cái, ký sin h tr ù n g p h á t tr iể n v à s in h s ả n h ữ u tín h tạo r a th o a tr ù n g v à tậ p tr u n g ở tu y ế n nước bọt c ủ a m uỗi N ếu k h ô n g bị muỗi h ú t, các giao bào n à y d ầ n d ầ n bị tiê u huỷ

T ro n g các lo ại ký s in h tr ù n g gây s ố t r é t k ể tr ê n th ì ở nước ta , tỷ lệ người

bị số t r é t do p fa lc ip a r u m là cao n h ấ t (k h o ản g 80%) v à là loại dễ gây số t r é t

ác tín h n h ấ t, tỷ lệ tử vong cao n h ấ t; s a u đó là do p v iva x (k h o ản g 20%).

N ếu n h iễ m p fa lc ip a r u m m à k h ô n g được đ iề u t r ị sớm sẽ gây các b iến

ch ứ ng k h ô n g hồi p h ụ c hoặc tử vong

Thuốc đ iề u t r ị s ố t r é t có th ể p h â n loại th e o tá c d ụ n g c ủ a c h ú n g t r ê n các

th ể ký sin h trù n g

- T h u ố c d iệ t t h ể p h â n liệ t tro n g m á u - B lo o d sch izo n to c id es: T h u ố c n à y d iệ t

th ể vô tí n h tr o n g h ồ n g cầ u n ê n n g ă n c h ặ n được cơn số t ré t T h u ố c tá c

d ụ n g n h a n h tro n g n h ó m n à y là clo ro q u in , m eflo q u in , q u in in , a r te m is in in

v à d ẫ n c h ấ t; các th u ố c có tá c d ụ n g ch ậ m là p y rim e th a m in , các sulfonamid, các sulfon

- T h u ố c d iệ t t h ể g ia o tử tro n g m á u - G a m eto cyto cid es và th o a tr ù n g ■

S p o r o n t o c i d e s : Nhóm thuốic này có tác dụng n găn ngừa sự lan tru y ề n của

ký sinh trù n g sốt ré t sang muỗi P rim aquin (đối vói p f a l c i p a r u m); cloroquin, q uinin (đốỉ vối p v i v a x ; p m a l a r i a e ) Thuốc diệt th o a trù n g có

prim aquin và cloroguanid.

- T huốc d iệ t th ể p h ả n liệt ở g a n (th ê ngoài h ồ n g cầu): Các th u ố c n à y có tác

dụng ngăn ngừa sự p h át triển của bệnh do p v i v a x và p m a l a n a e Khi

k ế t hợp với các th u ố c d iệ t th ể p h â n liệ t tro n g m á u , có th ê đ iể u tr ị khỏi hoàn toàn bệnh sốt rét do hai loại ký sinh trù n g này gây ra Đó là prim aquin và pyrim etham in

- T h u ố c d iệ t th ể tiền hồ n g cầu: Các th u ố c n à y n g ă n cả n sự x âm n h ậ p vào

hồng cầu nên ngăn chặn được sự lan truyền tiếp theo của ký sinh trùng sốt rét vào muỗi và ngăn chặn được cơn sốt Đó là pyrim etham in Prim aquin cũng có tác dụng này, song độc nên không dùng với mục đíchnày

Để phòng bệnh, thường uống thuốíc trước khi vào vùng có dịch sốt rét từ 1 đến 2 tuần, khi ở trong vùng có dịch, phải uống thuốc h àng tu ầ n và khi ra khỏi vùng đó phải tiếp tục uống thuốc thêm 4 tu ầ n nữa

CLO RO QUIN

B i ệ t d ư ợ c : Nivaquin; Aralen; Resochin

C ô n g th ứ c :

H3C-CJH-CH2-CH2-CH2-N < £ 2” 5 NH

T ên kh o a học: 7 -clo ro -4 -[(4 -d ieth y lam in o -l-m eth y lb u ty l) am ino] q u in o ỉin

Đ iề u ch ế:

Đ u n h ỗn hợp 4,7-d iclo ro q u in o lin v à N ,N -d ie th y la m in o p e n ty la m in tạo cloroquin Đe đ iều c h ế các m uối k h á c n h a u , h o à clo ro q u in b a s e tr o n g eth an o l rồi cho tá c d ụ n g vỏi các acid tư ơ n g ứ n g (H 3P 0 4; H 2S 0 4; HC1)

C H 3

+ H 2 N - C H - ( C H 2 ) j - N < £ 2 “ 5 - C l o r o q u i n

L ý tín h :

Bột k ế t tin h tr ắ n g hoặc hơi vàng, k h ô n g m ùi, v ị đ ắn g ; r ấ t kh ó ta n tro n g nưóc, ta n tro n g các acid loãng, cloroform , eth e r

Hoá tín h :

Hoá tín h củ a clo ro q u in là h o á tín h c ủ a n h â n q u in o lin và c ủ a nhóm

d ie th y lam in o ; n g h ĩa là có tín h b ase và h ấ p th ụ m ạ n h bức x ạ tử ngoại, ứ n g

d ụ n g các hoá tín h đó đê đ ịn h tín h , đ ịn h lượng v à d ù n g tro n g p h a chế

- C h ế p h ẩm dược d ụ n g c ủ a cloroquin là d ạn g m uối n h ư clo ro q u in p h o s p h a t (cloroquin.2H 3P 0 4); clo ro q u in s u lp h a t (clo ro q u in H 2S 0 4) v à cloroquin hydro clo rid (cloroquin 2HC1) Các m uối n à y v ữ n g b ền hơn và dễ ta n tro n g nưóc hơn cloroquin base

- D u n g dịch clo ro q u in tro n g nước tạ o tủ a vói m ột sô' th u ố c th ử ch u n g của alcalo id n h ư tạ o tủ a m à u v àn g với acid picric; tủ a m àu tr ắ n g với acid silicovolfram ic

- Đ ịn h lượng clo ro q u in b ằn g p h ư ơng p h áp đo acid tro n g môi trư ờ n g k h a n ,

d u n g môi acid acetic, ch ỉ th ị đo th ê hoặc tím k ế t tin h T ro n g p h ư ơng

p h áp đ ịn h lượng n ày , 1 p h â n tử clo ro q u in p h ả n ứ n g với 2 p h â n tử acid percloric D ưới d ạn g m uôi hydroclorid, p h ả i loại ion clorid b ằ n g cách cho

th ê m th u ỷ n g â n (II) a c e ta t; tro n g trư ờ n g hợp m uối s u lp h a t, p h ả i p h â n lập riê n g clo ro q u in b ase b ằn g cloroform rồi mới tiế n h à n h đ ịn h lượng vì các ion n à y cả n tr ỏ q u á tr ìn h đ ịn h lượng; hoặc xác đ ịn h điểm k ế t th ú c

b ằn g p h ư ơ n g p h á p đo đ iện th ế , so n g 1 p h â n tử clo ro q u in s u lp h a t chỉ

p h ả n ứ n g với 1 p h â n tử acid percloric

- D u n g dịch ch ê p h ẩ m 0,001% củ a các d ạ n g m uối clo ro q u in tro n g nước, ỏ

x ám , tủ a ta n tro n g am oniac

C ô n g d ụ n g :

Cloroquin có tá c dụng diệt th ể p h ân liệt trong m áu của p fa lcip a ru m ;

p vivax và th ể giao tử của p vivax Vì vậy, cloroquin được dùng để cắ t chu kỳ cơn sốt.

C h ỉ đ ịn h d ù n g đ ể p h ò n g v à đ iề u t r ị s ố t r é t do p v iv a x ; p ovale;

p m a la ria e v à n h ũ n g ch ủ n g p fa lc ip a r u m n h ạ y cả m vối clo ro q uin D ù n g d ạ n g

uống hoặc tiêm (tiêm bắp hoặc tru y ền tĩn h mạch) Ngoài ra, cloroquin còn

viêm th ấ p khớp, lu p u s b an đỏ.

D ạng bào chế: V iên n én 1Õ0; 300 mg Thuốc tiêm 40 mg/ml.

C hú ý: K hối lượng m g ở đây là tín h th eo d ạ n g base.

D ù n g lâ u có th ê gây điếc v à tổ n th ư ơ n g th ị giác

Là alcaloid c h ín h p h â n lậ p từ vỏ cây c a n h ki n a v ề cấ u tạ o hoá học,

p h â n tử q u in in gồm n h â n q u in o lin g ắn với n h â n q u in u c lid in q u a nh ó m alcol bậc hai Vì vậy, q u in in có tín h base, hâ'p th ụ m ạ n h bức x ạ tử ngoại Ư ng dụng các tín h c h ấ t n ày để:

- Đ iều c h ế các d ạn g m uôi q u in in dược d ụ n g n h ư q u in in hydroclorid (Q.HC1) q u in in d ih y d ro clo rid (Q.2HC1); q u in in s u lp h a t (Q 2.H 2S 04)

q u in in b is u lp h a t (Q H 2 S 0 4 ) Các m uối n à y b ề n v ữ n g h ơn v à dễ ta n tro n g nước hơn q u in in base

- Đ ịn h lượng q u in in b ằn g p h ư ơng p h á p đo acid tro n g môi trư ờ n g k h an ,

d u n g môi acid acetic, chỉ th ị tím k ế t tin h T ro n g p h ư ơ n g p h á p đ ịn h lượng này, m ột p h â n tử q u in in p h ả n ứ n g với h a i p h â n tử acid p erclo ric Tuy

n h iê n , trư ớ c k h i đ ịn h lượng, p h ả i loại tr ừ ả n h h ư ở n g c ủ a acid k ế t hợp

N hóm m eth o x y g ắ n vào n h â n q u in o lin n ê n q u in in cho p h ả n ứ n g m à u đặc

tr ư n g p h ả n ứ n g T h a leo q u in in Q u in in tá c d ụ n g vối nư ốc brom , s a u đó th ê m

am o n iac ta o m à u x an h

H qẾd nrèiĩ* ,\

210

acid n itric, acid acetic, acid su lfu ric tạo h u ỳ n h q u a n g m àu x an h T ín h c h ấ t này được d ù n g để đ ịn h tín h và đ ịn h lượng các m uôi q u in in b ằn g p h ư ơng p h áp

ch ứ ng do P fa lc ip a r u m , p v iva x k h á n g cloroquin gây ra D ù n g d ạn g u ổ n g

hoặc tiêm (tiêm tĩn h m ạch hoặc tiêm bắp sâu)

m e th a n o l h ydroclorid.

T í n h c h ấ t:

L ý tín h :

B ột k ế t tin h tr ắ n g hoặc hơi v àng; r ấ t k hó ta n tro n g nước, dễ ta n tro n g

m e th an o l, ta n tro n g eth a n o l C h ảy ở k h o ả n g 2 6 0 °c với sự p h â n h u ỷ

H oá tín h :

H oá tín h củ a m eflo q u in là tín h b a s e v à h ấ p th ụ bứ c x ạ tử ngoại; h o á tín h

c ủ a acid hy d ro clo ric k ế t hợp N goài ra , do c ấ u tr ú c tư ơ n g tự q u in in nên

m eflo q u in c ũ n g p h á t h u ỳ n h q u a n g tro n g d u n g môi có ac id ch ứ a oxy D ự a vào các tín h c h ấ t n à y đ ể đ ịn h tín h , đ ịn h lượng v à d ù n g tr o n g đ iể u c h ế c h ế p hẩm dược d ụ ng

- C h ế p h ẩ m dược d ụ n g là m eflo q u in h y d ro clo rid , nó v ữ n g b ể n h ơn v à dễ

ta n tro n g nước hơn m eflo q u in base

- Cho acid s u lfu ric vào chê p h ẩm , h u ỳ n h q u a n g m à u x a n h x u ấ t h iệ n dưới

đ èn tử n g o ại 360 nm

- Đ ịn h lượng m eflo q u in h y d ro clo rid b ằn g p h ư ơ n g p h á p đo ac id tro n g môi trư ờ n g k h a n , d u n g môi acid form ic v à a n h y d r id ac etic, c h ỉ th ị đo điện

th ế T ro n g p h ư ơng p h á p đ ịn h lượng n ày , 1 p h â n tử m e flo q u in hydroclorid

p h ả n ứ n g vói 1 p h â n tử acid percloric

- Có th ể đ ịn h tín h v à đ ịn h lượng m e flo q u in b ằ n g p h ư ơ n g p h á p đo q u an g

- T ác d ụ n g với d u n g d ịch k a li iodid tro n g m ôi trư ờ n g acid g iả i p h ó n g iod.

- T ác d ụ n g với d u n g d ịch k ali b ic ro m a t tro n g môi trư ờ n g acid s u lfu ric tạ o acid p ercro m ic; acid n à y ta n tro n g e t h e r là m cho lớp e th e r có m à u x a n h

- T h u ỷ p h â n b ằ n g kiềm , ac id h o á d u n g dịch , th ê m d u n g d ịch s ắ t (III) clorid D u n g d ịch có m à u tím

- T h u ỷ p h â n ch ê p h ẩ m b ằ n g k iểm , d u n g d ịch cho p h ả n ứ n g tr á n g gương bạc h o ặc tạ o tủ a oxyd đồ n g (I) m à u n â u đỏ

- S ản p h ẩm th u được sau k h i đ u n nóng với kiềm có cực đ ại h ấ p th ụ ở 292 nm

- Tác d ụ n g vói h y d ro x y la m in tro n g m ôi trư ờ n g k iểm , acid h o á d u n g dịch,

th ê m d u n g d ịc h s ắ t (III) clo rid T ạo m à u tím

Do tỷ lệ tá i p h á t cao k h i chỉ dùng artem isin in hoặc các dẫn c h ấ t của nó;

h iện nay, để điều tr ị sốt rét, thường phối hợp arte m isin in hoặc các d ẫ n c h ất của nó vối các thuốc chống sốt ré t khác

213

ung th ư tro n g h ầ u h ết các loại u n g th ư : tu y n h iê n , tá c d ụ n g n à y ch ư a được ứng d ụ n g tro n g điểu trị.

D ạng bào chế: Viên n an g 250 mg; viên nén 250 mg; thuốc đạn; hỗn dịch uông.

N gưng tụ 2-clo ro p en ty lam in với 8-am in o -6 -m e th o x y q u in o lin Mỗi phân

tử gam củ a p rim a q u in b ase tạ o th à n h cho tá c d ụ n g với h a i p h â n tử gam acid

p hosphoric được p rim a q u in p h o sp h at

Hoá tín h của prim aquin là hoá tín h của n h ân quinoỉin, nhóm am in bậc

n h ấ t và hoá tín h của acid phosphoric k ết hợp úng dụng các hoá tín h đó trong định tín h và định lượng prim aquin

214

vững bển và dễ ta n trong nước hơn p rim aq u in base.

- D ung dịch chê phẩm tro n g nưóc tạo tủ a với m ột sô’ acid n h ư acid picric; acid silicovolframic

- Đ ịnh lượng p rim aq u in p h o sp h at bằn g phương p h áp đo acid tro n g môi trư ờ n g k h an , dung môi acid acetic k h an , chỉ th ị đo điện thế Trong phương p h á p đ ịn h lượng này, 1 p h ân tử p rim aq u in p h ản ứ ng với 2 p h ân

tử acid percloric

- T huỷ p h ân ch ế p h ẩm bằn g du n g dịch n a tr i hydroxyd 10% giải phóng nhóm am in thơm D ựa vào nhóm chức n ày , có th ể đ ịnh tín h p rim aq u in bằng p h ả n ứ ng tạo p h ẩm m àu azo và đ ịn h lượng p rim aq u in b ằn g p hép đo

ứ ng là 495-515; 335-350 v à 330-345

C ô n g d ụ n g :

P rim a q u in p h o s p h a t được d ù n g để p hòng tá i p h á t b ện h số t r é t do

p viưax v à P ovale (d iệ t th ể n goài hồng cầu); có tá c d ụ n g d iệ t th ể giao tử

củ a P fa lc ip a r u m N goài ra , còn d ù n g p hôi hợp với clin d am y cin để đ iề u tr ị viêm p hổi do P n e u m o cy stis c a rin ii gây ra.

D ạ ng bào chế:

V iên n é n bao film p rim a q u in p h o sp h a t 26,3 mg, tư ơ ng ứ n g 15 m g

p rim a q u in base

215

N gưng tụ e th y lp ro p io n a t với 4-clorophenyl a c e to n itril với sự có m ặ t của

n a tr i m e th y la t a-p ro p io n y l-4 -clo ro p h en y laceto n itril tạ o th à n h tá c d ụ n g với alcol isoam ylic tạo ra b án acetal D eh y d rat hoá c h ấ t n à y tạ o a-(4-clorophenyl)

p -ethyl-p-isoam yloxyacrylonitril (I) C h ấ t (I) p h ả n ứ n g vói g u an id in đóng vòng

do (a)- sự giải p hóng alcol isoam ylic bởi sự n g ư n g tụ c ủ a h y d ro im ino trong

g u an id in với nhóm isoam yloxy tro n g (I) v à (b) là p h ả n ứ n g cộng củ a nhóm

am ino tro n g g u a n id in và nhóm n itril củ a (I)